CN102210710A

CN102210710A - 蟾皮提取物凝胶骨架缓释片及制备方法

Info

Publication number: CN102210710A
Application number: CN2011101427439A
Authority: CN
Inventors: 张莉; 胡霞; 张磊; 刘蒙; 袁园; 仲博; 甘学超; 陈莉; 张岭
Original assignee: MEDICAL COLLEGE CHINESE PEOPLE'S ARMED POLICE FORCES
Current assignee: Logistics College of Chinese Armed Police Force
Priority date: 2011-05-31
Filing date: 2011-05-31
Publication date: 2011-10-12
Anticipated expiration: 2031-05-31
Also published as: CN102210710B

Abstract

本发明涉及一种蟾皮提取物凝胶骨架缓释片及制备方法，制备方法包括如下步骤：称取蟾皮提取物浸膏粉末、骨架材料、填充剂和兼矫味的致孔剂，分别过60目筛，将所述蟾皮提取物浸膏粉末分为A份和B份，A份与所述骨架材料混匀后喷入适量乙醇或乙醇水溶液湿法制粒，干燥；B份与填充剂和兼矫味的致孔剂混匀后喷入适量乙醇或乙醇水溶液湿法制粒，干燥；再将两份颗粒混合后加入适量润滑剂，压片，即获得蟾皮提取物凝胶骨架缓释片。本发明的方法制备的蟾皮提取物凝胶骨架缓释片体外释放曲线拟合结果表明，药物通过扩散和(或)骨架溶蚀释放，骨架材料最终能完全溶解，药物释放完全，生物利用度高。

Description

蟾皮提取物凝胶骨架缓释片及制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药蟾皮的凝胶骨架型缓释片剂，具体是蟾皮提取物凝胶骨架型缓释片的制备及其在临床方面的应用。

背景技术

蟾蜍(toad)，也叫蛤蟆。两栖动物，体表有许多疙瘩，内有毒腺，俗称癞蛤蟆、癞刺。在我国分为中华大蟾蜍和黑眶蟾蜍两种，是一种中医临床常用的药用原动物。早在《神农本草经》、《中华本草》、《名医别录》等古代书籍中就有记载。蟾蜍“味辛、性凉，有毒。归心、肝、脾、肺经”，能“解毒散结，消积利水，杀虫消疳。主治痈疽，疔疮，发背，瘰疬，恶疮，癥瘕癖积，臌胀，水肿，小儿疳积，破伤风，慢性咳喘”。中药材干蟾皮是去掉内脏后晒干或烘干的蟾蜍，有骨头、肌肉等结构。而蟾皮是将蟾蜍科动物中华大蟾蜍Bufo bufo gargarizans Cantor或黑眶蟾蜍Bufo melanostictus Schneider采取蟾酥后，砍头处死，抓住颈肩处皮肤向后扯剥得到的带有四肢的袋状皮肤。经晒干或烘干后皮厚仅0.2～0.3mm，呈皱缩佝挛状，四肢伸展或扭曲，外表面平滑，内表面有众多大小不一的痱瘰。质地硬而极坚韧，皮节状，不易弯折，较难折断。切断面平坦，折断面有纤维相连。孙思邈称：“蟾蜕(衣)除恶肿，神也。”李时珍《本草纲目》称：“蟾衣乃其蓄足五脏六腑之精气，吸纳天地阴阳之华宝，如若获之一，一切恶疾，未有不愈。”

目前提取蟾皮中有效成分的方法大致有两种：一种是采用水提醇沉的方法，所得产物中水溶性成分较多，含有微量的蟾毒内酯类成分。相关报道有：“华蟾素(蟾皮)提取物生产工艺”(专利申请号200510005277.4)，为安徽金蟾生化股份有限公司研制的华蟾素注射液、口服液、片剂中提取物的制备方法。另一种是采用有机溶剂提取，提取物经色谱柱分离，以不同比例的有机溶剂梯度洗脱。相关报道有：“蟾蜍或蟾酥中三种抗癌化合物的制剂及其制备方法”(专利申请号200610045893.7)，提取产物中酯蟾毒配基、华蟾毒精和蟾毒灵三种成分的总含量≥80％；“一种蟾酥提取物及其制备方法”(专利申请号200710041880.7)，所得上述三种产物的重量百分比≥90％；“蟾皮总碱及其制备和分析方法以及其制剂”(专利申请号200710020339.8)，其中吲哚类总生物碱含量为50％～95％，华蟾酥毒基和酯蟾毒配基的总量为0.02～0.08％，蟾蜍噻宁含量为20％～50％。此种方法提取物中脂溶性有效成分含量较高，但工艺复杂，操作繁琐，且成本较高；相比之下，第一种方法简单可行，成本低，且提取产物中有效成分的含量足以满足临床需要，容易推广采用。

现代药理学研究表明蟾皮提取物具有强心、抗肿瘤、局麻、镇痛、抗炎等作用。临床上常用于治疗中、晚期肿瘤和慢性乙型肝炎等症。目前常用剂型有普通片剂、口服液、胶囊剂及注射液等。但这些剂型都存在一定程度的弊端，如普通片剂每日服药3～4次，每次3～4片，服药次数多，服药量大，而肿瘤和慢性乙型肝炎患者都需长期服用此药物，存在很大的不便，致使患者用药顺应性差。因此，有必要研究一种新剂型，从一定程度上改善现有剂型存在的不足。

口服缓控释制剂因其能减少服药次数，降低血药浓度波动，增强药物疗效，减少不良反应的发生而成为人们关注的热点。骨架片因其生产成本低廉，工艺简单，成为最常用的口服缓控释制剂之一。亲水凝胶骨架片是骨架缓释片中的一种，生产开发周期短，易投入工业化生产，具有很强的实用性，占据上市骨架片的60～70％。亲水凝胶骨架片(Hydrophilic Matrix Tablet)是以亲水性聚合物或天然胶类为骨架材料制成的片剂。可以通过骨架材料遇水或消化液形成的凝胶屏障控制药物释放。

由于目前常用的制粒方法为将缓释片处方中所有的物料混合，添加适量的润湿剂或粘合剂制粒，这样制备的中药缓释片前期释药速度较慢，后期释药量不足。在使用中显效慢，要想获得有效的治疗浓度需时较长，不能达到理想缓释制剂的要求。

现有研究表明，通过添加致孔剂可以提高缓释制剂中药物的释放速率，增加累计释放百分率。原理在于致孔剂遇水或消化液溶解，在凝胶层屏障中形成错综复杂的孔道，破坏了凝胶的连续性，使水或消化液能渗透进入骨架片中，加快药物的溶解和扩散，提高骨架材料的水化和溶蚀速度。通常情况下，致孔剂对药物前期的释放度影响较小，对后期释放度影响较大。原因在于，在药物释放的初始阶段，释放主要以浓度差为推动力；而当药物释放到一定程度，药物内外的浓度差较小时，影响释放度的主要因素则由浓度差转变为药物本身的骨架结构，即释药孔道的多少。此时，致孔剂的作用显现，缓释制剂后期释放量增加。所获得缓释制剂释药理想。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种释药稳定持久的蟾皮提取物凝胶骨架缓释片。

本发明的第二个目的在于提供蟾皮提取物凝胶骨架缓释片的制备方法。

本发明的技术方案概述如下：

蟾皮提取物凝胶骨架缓释片的制备方法，包括如下步骤：称取蟾皮提取物浸膏粉末、骨架材料、填充剂和兼矫味的致孔剂，分别过60目筛，将所述蟾皮提取物浸膏粉末分为A份和B份，A份与所述骨架材料混匀后喷入适量乙醇或乙醇水溶液湿法制粒，干燥；B份与填充剂和兼矫味的致孔剂混匀后喷入适量乙醇或乙醇水溶液湿法制粒，干燥；再将两份颗粒混合后加入适量润滑剂，压片，即获得蟾皮提取物凝胶骨架缓释片。

所述蟾皮提取物浸膏粉末、骨架材料、填充剂和兼矫味的致孔剂的质量百分比分别为：30％～60％、10％～35％：0％～48％：0％～30％，所述A份蟾皮提取物浸膏粉末与B份蟾皮提取物浸膏粉末的质量比为1∶0.5-3。

所述蟾皮提取物浸膏粉末是用下述方法制成：将干蟾皮洗净后烘干为原料，加水浸泡20-40min，煎煮2-4次，每次煎煮30-60min，每次加水的质量为所述原料质量的8-12倍，过滤，合并滤液，浓缩至原体积的1/5-1/6，加入体积浓度为90％的乙醇水溶液使含乙醇量为60％，4℃静置20-28h，过滤，滤液旋蒸至无醇味，加入体积浓度为90％的乙醇水溶液使含乙醇量为85％，4℃静置44-52h，过滤，滤液旋蒸至粘稠膏状物；60℃干燥至恒重，粉碎。

所述骨架材料为羟丙甲纤维素、乙基纤维素或卡波姆。

所述填充剂为微晶纤维素、乳糖或淀粉。

所述兼矫味的致孔剂为甘露醇、山梨醇或葡萄糖。

所述润滑剂为滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁。

所述乙醇水溶液的浓度为60％～100％。

上述方法制备的蟾皮提取物凝胶骨架缓释片。

所述片剂硬度为4～7kg/cm^-2。

本发明的蟾皮提取物凝胶骨架缓释片与蟾皮提取物普通片剂临床用途相同，都是用来治疗中、晚期肿瘤及慢性乙型肝炎等症。本发明的缓释片每日仅需服药2次，每次1片。本发明的蟾皮提取物的的凝胶骨架型缓释片最大优点在于治疗作用持久，服药次数少，毒副作用低。药物进入胃肠道后可缓慢释放，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围(治疗窗)之内以维持疗效。因此，本发明的缓释片不仅可以提高疗效，降低毒副作用，而且可以减少服药次数，大大提高病人服药的顺应性，使用方便，特别适用于需要长期服药的慢性病患者。

本发明中采用水提醇沉法提取蟾皮中有效成分，工艺简单，成本低廉，其提取收率为3.20～4.10％，提取物中有效成分(华蟾素毒基)的含量为1.50～2.00mg/g，已能完全满足临床治疗的需求。

羟丙甲纤维素(HPMC)作为亲水凝胶缓释片骨架材料，因其价廉易得、无臭无味、有极好的稳定性和非离子性(其性能不受pH影响)、便于生产，既可直接压片也可以制粒压片，为世界各国药品管理部门所接受。因此，本发明首选择羟丙甲纤维素作为缓释片骨架材料。采用生物粘附性材料卡波姆和非水溶性骨架材料乙基纤维素制备的缓释片也有较好的缓释作用，药物释放模式与羟丙甲纤维素作为骨架材料的缓释片相同。

本发明中采用甘露醇、山梨醇、葡萄糖作为致孔剂，首先在于它们具有良好的水溶性，能满足缓释片释放度的要求；其次此类辅料吸湿性很小，制粒干燥快，化学稳定性好，能在一定程度上降低本发明中中药提取物的强吸湿性；再次，它是一种低热量、低糖的甜味剂，且因溶解时吸热，使口腔具有清凉爽口的舒适感，能在一定程度上掩盖蟾皮提取物的苦涩腥臭味，兼有矫味作用。

本发明采用乙醇或乙醇水溶液作润湿剂制粒，目的在于避免含水粘合剂制粒导致的过筛困难、干燥困难、易涩冲等问题。

本发明采用微晶纤维素、乳糖和淀粉为填充剂，目的在于改善蟾皮提取物的吸湿性，以利于压片顺利进行，保证制剂在储存期间不吸潮变软。

本发明采用分别制粒的方法可以调节主药与辅料的分布情况，改变了骨架材料遇水或消化液后形成的凝胶屏障的连续性，从而达到不需添加另外的辅料就能从一定程度上控制缓释片的释放。

本发明的缓释片前期药物释放快速，能迅速达到有效浓度，随后伴随骨架材料的溶解，药物逐渐释放，维持一个平稳的释药速度，从而达到缓释制剂的释放要求。此种方法简单、易行、经济，适合推广使用，具有很强的实用性。

本发明对缓释片的评价方法为根据中国药典2005版二部附录XC溶出度测定法第三法规定，采用高效液相色谱法，以提取物中有效成分(华蟾素毒基)体外释放情况为指标筛选最优处方和制备工艺。从体外释药曲线图中选出3个取样时间点：第一点为开始0.5～2小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点，用于确定释药特性；最后的取样时间点，用于考察释药是否基本完全。本发明的缓释片为12h释放缓释片，故考察了缓释片在2，6，10小时的累计释放量。

本发明的蟾皮提取物凝胶骨架缓释片体外释放曲线拟合结果表明，药物通过扩散和(或)骨架溶蚀释放，骨架材料最终能完全溶解，药物释放完全，生物利用度高。

附图说明

图1为采用不同型号HPMC制备常规缓释片体外累计释放率。

图2为采用不同种类填充剂制备常规缓释片体外累计释放率。

图3为采用不同用量的填充剂制备常规缓释片体外累计释放率。

图4为不同制粒方法的体外累计释放率。

图5为不同致孔剂的体外累计释放率。

图6为同用量的致孔剂的体外累计释放率。

图7为不同骨架材料的体外累计释放率。

具体实施方式

下面的具体实施例对是为使本领域的技术人员更好地理解本发明，但并不用于对本发明作任何限定。

实施例1

不同型号羟丙甲纤维素处方1、2、3缓释片(常规的缓释片)：

按选定处方比例称取蟾皮提取物浸膏和骨架材料(羟丙甲纤维素K4M、K15M、K100M三种型号)、填充剂，混合均匀后粉碎过60目筛。喷入95％乙醇水溶液湿法制粒，颗粒干燥后，干颗粒中加入适量润滑剂滑石粉，混匀，压片，即得。R1、R2、R3的具体处方及体外释放情况见表1、图1。图1结果说明不同型号羟丙甲纤维素制备的蟾皮提取物缓释片体外累计释放量有差异。其中R1缓释片6h后提取物中有效成分(华蟾素毒基)累计释放量明显增加，10h华蟾素毒基累计释放量达到80％，但是R2、R3缓释片10h华蟾素毒基累计释放量低于30％。说明骨架材料HPMC K15M、HPMC K100M做蟾皮提取物浸膏缓释片的骨架材料时，10h内有效成分的释放量过低。即R1处方中羟丙甲纤维素K4M作为本提取物的凝胶骨架材料较好。

1不同型号羟丙甲纤维素(HPMC)的处方

实施例2

不同种类填充剂(微晶纤维素、乳糖、淀粉)的处方R4、R5、R6与填充剂种类相同(微晶纤维素)用量不同(50％、45％、40％、30％)的处方R7、R8、R9、R10缓释片的制法同实施例1。R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10的具体处方见表2。

不同种类填充剂处方R4、R5、R6体外释放情况见图2。其中以微晶纤维素、乳糖做填充剂的处方R4、R5缓释片10h提取物中有效成分(华蟾素毒基)累计释放量接近50％，淀粉做填充剂的处方R6缓释片10h内有效成分的释放量过低。图2结果说明填充剂种类不同，对缓释片体外累计释放量有影响，以微晶纤维素、乳糖做填充剂药物释放较快，释放量较大。

不同用量填充剂处方R7、R8、R9、R10体外释放情况见图3。从图中可以看出，微晶纤维素用量不同(50％、45％、40％、30％)的处方R7、R8、R9、R10缓释片10h华蟾素毒基累计释放量均大于50％，且随微晶纤维素用量增加有效成分累计释放量增加。图3结果说明填充剂用量影响药物的释放速度和释放量。填充剂用量大能加速药物的释放速度，但是用量过大，导致骨架材料用量减少，缓释效果不好。

表2不同种类不同用量填充剂的处方

实施例3

处方11、12缓释片(不同制粒方法)制备过程：

总混制粒法：将蟾皮提取物浸膏和所有辅料分别粉碎过筛，混合均匀后喷入适量体积百分浓度为95％的乙醇水溶液湿法制粒压片，所得缓释片为R11。

本发明的方法：按选定处方比例称取蟾皮提取物浸膏粉末和辅料，分别粉碎过60目筛。将所述蟾皮提取物浸膏粉末分为A份和B份，A份与所述骨架材料混匀后喷入适量体积浓度为85％的乙醇水溶液湿法制粒，干燥；B份与填充剂混匀后喷入适量乙醇湿法制粒，干燥；再将两份颗粒混匀后加入适量润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即获得蟾皮提取物凝胶骨架缓释片为R12。

R11和R12的具体处方及体外释放情况见表3、图4。图4缓释片2h和6h时的体外累计释放研究结果显示，本发明的方法制备的R12的累计释放量显著高于总混制粒法R11缓释片，前期释放速度快于R11缓释片，6h时的体外累计释放达到50％，即采用本发明的方法制备的缓释片药物前期释放较好。图4结果说明采用本发明的方法将蟾皮提取物分成两份，分别与骨架材料、填充剂等混合制粒，获得的缓释片体外累计释放优于总混制粒法制备的缓释片。

表3制粒方法考察处方

实施例4

按选定处方比例称取蟾皮提取物浸膏粉末和辅料，分别粉碎过60目筛。将所述蟾皮提取物浸膏粉末分为A份和B份，A份与所述骨架材料混匀后喷入适量体积浓度为乙醇水溶液湿法制粒，干燥；B份与填充剂和兼矫味的致孔剂(不同种类不同用量致孔剂如：山梨醇、甘露醇、葡萄糖)混匀后喷入适量乙醇水溶液湿法制粒，干燥；再将两份颗粒混匀后加入适量润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即获得蟾皮提取物凝胶骨架缓释片R13、R14、R15、R16及不同种类不同用量填充剂R17、R18、R19缓释片，具体处方见表4。R13、R14、R15、R16体外释放情况见图5。图5结果说明在处方中添加兼矫味作用的致孔剂，缓释片中药物6h时的体外累计释放基本在50％左右，表明兼矫味作用的致孔剂不影响缓释片的药物释放，其效果与填充剂的作用类似。但是其矫味和吸水产生的清凉作用能明显改善蟾皮提取物的腥臭味。

R17、R18、R19体外释放情况见图6。图6结果说明致孔剂的用量增加，缓释片中药物2h时的体外累计释放显著增加，当用量5％与10％时，2h时的体外累计释放量达到30％，表明致孔剂的用量大小影响缓释片释放前期的药物释放速度和释放量。

表4不同种类不同用量致孔剂的处方

实施例5

按选定处方比例称取蟾皮提取物浸膏粉末和辅料，分别粉碎过60目筛。将所述蟾皮提取物浸膏粉末分为A份和B份，A份与所述骨架材料混匀后喷入适量体积浓度为乙醇水溶液湿法制粒，干燥；B份与填充剂和兼矫味的致孔剂(不同种类不同用量致孔剂如：山梨醇、甘露醇、葡萄糖)混匀后喷入适量乙醇水溶液湿法制粒，干燥；再将两份颗粒混匀后加入适量润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即获得蟾皮提取物凝胶骨架缓释片R20、R21、R22缓释片。R20、R21、R22的具体处方及体外释放情况见表5、图7。图7结果说明用骨架材料HPMC K4M、卡波姆、乙基纤维素制备的蟾皮提取物缓释片均有缓释作用。HPMC K4M、卡波姆本身为水凝胶和生物粘附性材料，具有遇水溶胀、溶解特性，溶解后形成的凝胶层阻滞药物的扩散，从而达到延缓药物释放的目的。在本发明中采用非水溶性骨架材料乙基纤维素制备的蟾皮提取物缓释片也呈现缓释作用。分析原因可能是在本发明中中药提取物的处方量较大，这种提取物遇水呈现的粘稠性能类似于凝胶骨架材料溶解后形成的凝胶层，阻挡了药物的释放，而乙基纤维素的疏水性能减缓了水分的渗入，故片剂呈现缓释效果。

表5不同骨架材料的处方

实施例6

蟾皮提取物浸膏粉末是用下述方法制成：将干蟾皮洗净后烘干为原料，加水浸泡30min，煎煮3次，每次煎煮40min，每次加水的质量为所述原料质量的10倍，过滤，合并滤液，浓缩至原体积的1/5，加入体积浓度为90％的乙醇水溶液使含乙醇量为60％，4℃静置24h，过滤，滤液旋蒸至无醇味，加入体积浓度为90％的乙醇水溶液使含乙醇量为85％，4℃静置48h，过滤，滤液旋蒸至粘稠膏状物；60℃干燥至恒重，粉碎。

实施例7

蟾皮提取物浸膏粉末是用下述方法制成：将干蟾皮洗净后烘干为原料，加水浸泡20min，煎煮4次，每次煎煮30min，每次加水的质量为所述原料质量的8倍，过滤，合并滤液，浓缩至原体积的1/6，加入体积浓度为90％的乙醇水溶液使含乙醇量为60％，4℃静置28h，过滤，滤液旋蒸至无醇味，加入体积浓度为90％的乙醇水溶液使含乙醇量为85％，4℃静置44h，过滤，滤液旋蒸至粘稠膏状物；60℃干燥至恒重，粉碎。

实施例8

蟾皮提取物浸膏粉末是用下述方法制成：将干蟾皮洗净后烘干为原料，加水浸泡40min，煎煮2次，每次煎煮60min，每次加水的质量为所述原料质量的12倍，过滤，合并滤液，浓缩至原体积的1/6，加入体积浓度为90％的乙醇水溶液使含乙醇量为60％，4℃静置20h，过滤，滤液旋蒸至无醇味，加入体积浓度为90％的乙醇水溶液使含乙醇量为85％，4℃静置52h，过滤，滤液旋蒸至粘稠膏状物；60℃干燥至恒重，粉碎。

Claims

1.蟾皮提取物凝胶骨架缓释片的制备方法，其特征是包括如下步骤：称取蟾皮提取物浸膏粉末、骨架材料、填充剂和兼矫味的致孔剂，分别过60目筛，将所述蟾皮提取物浸膏粉末分为A份和B份，A份与所述骨架材料混匀后喷入适量乙醇或乙醇水溶液湿法制粒，干燥；B份与填充剂和兼矫味的致孔剂混匀后喷入适量乙醇或乙醇水溶液湿法制粒，干燥；再将两份颗粒混合后加入适量润滑剂，压片，即获得蟾皮提取物凝胶骨架缓释片。

2.根据权利要求1所述的蟾皮提取物凝胶骨架缓释片的制备方法，其特征是所述蟾皮提取物浸膏粉末、骨架材料、填充剂和兼矫味的致孔剂的质量百分比分别为：30％～60％、10％～35％：0％～48％：0％～30％，所述A份蟾皮提取物浸膏粉末与B份蟾皮提取物浸膏粉末的质量比为1∶0.5-3。

3.根据权利要求1所述的蟾皮提取物凝胶骨架缓释片的制备方法，其特征是所述蟾皮提取物浸膏粉末是用下述方法制成：将干蟾皮洗净后烘干为原料，加水浸泡20-40min，煎煮2-4次，每次煎煮30-60min，每次加水的质量为所述原料质量的8-12倍，过滤，合并滤液，浓缩至原体积的1/5-1/6，加入体积浓度为90％的乙醇水溶液使含乙醇量为60％，4℃静置20-28h，过滤，滤液旋蒸至无醇味，加入体积浓度为90％的乙醇水溶液使含乙醇量为85％，4℃静置44-52h，过滤，滤液旋蒸至粘稠膏状物；60℃干燥至恒重，粉碎。

4.根据权利要求1所述的蟾皮提取物凝胶骨架缓释片的制备方法，其特征是所述骨架材料为羟丙甲纤维素、乙基纤维素或卡波姆。

5.根据权利要求1所述的蟾皮提取物凝胶骨架缓释片的制备方法，其特征是所述填充剂为微晶纤维素、乳糖或淀粉。

6.根据权利要求1所述的蟾皮提取物凝胶骨架缓释片的制备方法，其特征是所述兼矫味的致孔剂为甘露醇、山梨醇或葡萄糖。

7.根据权利要求1所述的蟾皮提取物凝胶骨架缓释片的制备方法，其特征是所述润滑剂为滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁。

8.根据权利要求1所述的蟾皮提取物凝胶骨架缓释片的制备方法，其特征是所述乙醇水溶液的浓度为60％～100％。

9.权利要求1-8之一的方法制备的蟾皮提取物凝胶骨架缓释片。

10.根据权利要求9所述的蟾皮提取物凝胶骨架缓释片，其特征是所述片剂硬度为4～7kg/cm^-2。