CN102209552A - 含有白介素-1和肽的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药学、皮肤病学上、药用化妆品或化妆品组合物，它们包含(a)由白介素-1α、白介素-1家族成员5(δ)、白介素-1家族成员6(ε)、白介素-1家族成员7(ζ)、白介素-1家族成员8(η)、白介素-1家族成员9、白介素-1家族成员10(θ)和白介素-18所组成的白介素-1家族成员；(b)通式(I)的肽：Tyr-X1-X2-PhIe-X3-X4-Y，其中X1是GIy、L-AIa或D-AIa；X2是GIy、L-AIa或D-AIa；X3是不存在的或独立地是Leu、Met、lie或VaI；X4是不存在的或独立地是Ala、Asp、Asn、GIu、GIn、Pro、Arg、GIy、Lys、Thr或Ser；Y是不存在的或是1至5个氨基酸残基的序列；和可接受的载体或稀释剂。

Description

含有白介素-1和肽的组合物
技术领域
本发明涉及药学、皮肤病学上、药用化妆品和化妆品的组合物，它们包含白介素-1家族成员和通式Tyr-X1-X2-Phe-X3-X4-Y的肽。
背景技术
白介素-1家族由白介素-1α、β、δ、ε、ζ、η、θ组成，它们也叫做IL-1F1、IL1F2、IL1F3、IL1F4、IL1F5、IL1F6、IL1F7、IL1F8、IL1F9和白介素-18。这些白介素是具有本领域公知序列的天然存在多肽。该家族的第一成员白介素-1α由细胞合成为31-kDa前体并以约18-kDa的活性形式分泌。白介素-1α是由哺乳动物表皮(包括人表皮)的细胞以活性形式组成型产生的唯一白介素-1家族成员。健康的人皮肤以约10至20ng/cm2的水平含有白介素-1α，所述水平例如在牛皮癣皮肤或老化皮肤的情况下经常降低。Mizutani H.等人，临床 研究杂志(J Clin Invest.)1991.87(3)：1066-71；Wood L C.等人，J Clin Invest  1992：90：482-487；Se Kvoo Jeonq.等人，实验皮肤病学(Exp.Dermatology) 2005：14：571-579；Chantel P.等人，实验皮肤病学杂志(J Invest Dermatol) 122：330-336.2004；Nowinski D.等人.J Invest Dermatol.2002：119(2)：449-55； Bonifati C，等人，生物调节基因与体内平衡物杂志(J Biol Requl Homeost  Agents).1997.11(4)：133-6：Takematsu H.等人.Tohoku J实验医学杂志(Exp  Med).1990.161(3)：159-69。
白介素-1家族成员在医学应用中的用途是本领域已知的。例如，美国专利号4,816,436公开了利用关节内注射、肌内注射、静脉内注射或腹膜内注射白介素-1α治疗关节炎或炎症的方法；美国专利号5,120,534公开了通过给药白介素-1α或白介素-1α的Asp36，Ser141-衍生物治疗血小板减少症的方法；美国专利号5,534,251公开了包含白介素-1α的Asp36，Ser141-衍生物的稳定化药物组合物：EP0391444公开了药物组合物，其包含白介素-1α，并且适用于形成可肠胃外给药的含水制剂；W09116916、JP4018033、EP0482213和ES2121782T公开了含有白介素-1和γ-干扰素的组合的抗肿瘤组合物。
然而，有关领域中没有公布或公开这样的化妆品组合物、药用化妆品组合物或皮肤病学上的组合物，它们包含白介素-1家族成员和通式Tyr-X1-X2-Phe-X3-X4-Y的肽，其中X1、X2、X3、X4独立地是氨基酸，并且Y是不存在的或是1至5个氨基酸残基的序列。
白介素-1家族成员在医学或化妆品应用中的用途可能受到与这些多肽促炎作用有关的副作用限制。因而，迫切需要可以减弱白介素-1家族成员副作用的药剂。
我们发现当通式Tyr-X1-X2-Phe-X3-X4-Y(其中X1、X2、X3、X4独立地是氨基酸，并且Y是不存在的或是1至5个氨基酸残基的序列)的肽与白介素-1家族成员的多肽组合使用时，所述肽的使用明显消除所述多肽的不良作用。
本发明的目的是提供药学上、皮肤病学上、药用化妆品或化妆品的组合物，它们包含白介素-1家族成员和通式Tyr-X1-X2-Phe-X3-X4-Y的肽。
发明内容
本发明提供一种组合物，其包含：(a)多肽，其选自由白介素-1α、白介素-1家族成员5(δ)、白介素-1家族成员6(ε)、白介素-1家族成员7(ζ)、白介素-1家族成员8(η)、白介素-1家族成员9、白介素-1家族成员10(θ)和白介素-18所组成的白介素-1家族成员的组中；以及(b)通式(I)：Tyr-X1-X2-Phe-X3-X4-Y的肽；
其中
X1是Gly、L-Ala或D-Ala；
X2是Gly、L-Ala或D-Ala；
X3是不存在的或独立地是Leu、Met、Ile或Val；
X4是不存在的或独立地是Ala、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr或Ser；
Y是不存在的或是1至5个氨基酸残基的序列。
另外，本发明提供一种药物组合物，其包含：(a)多肽，其选自由白介素-1α、白介素-1家族成员5(δ)、白介素-1家族成员6(ε)、白介素-1家族成员7(ζ)、白介素-1家族成员8(η)、白介素-1家族成员9、白介素-1家族成员10(θ)和白介素-18所组成的白介素-1家族成员的组中；和(b)通式(I)：Tyr-X1-X2-Phe-X3-X4-Y的肽；
其中
X1是Gly、L-Ala或D-Ala；
X2是Gly、L-Ala或D-Ala；
X3是不存在的或独立地是Leu、Met、Ile或Val；
X4是不存在的或独立地是Ala、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr或Ser；
Y是不存在的或是1至5个氨基酸残基的序列；以及
(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
另外，本发明提供一种皮肤病学上的组合物，其包含：
(a)多肽，其选自由白介素-1α、白介素-1家族成员5(δ)、白介素-1家族成员6(ε)、白介素-1家族成员7(ζ)、白介素-1家族成员8(η)、白介素-1家族成员9、白介素-1家族成员10(θ)和白介素-18所组成的白介素-1家族成员的组中；
(b)通式(I)：Tyr-X1-X2-Phe-X3-X4-Y的肽
其中
X1是Gly、L-Ala或D-Ala；
X2是Gly、L-Ala或D-Ala；
X3是不存在的或独立地是Leu、Met、Ile或Val；
X4是不存在的或独立地是Ala、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr或Ser；
Y是不存在的或是1至5个氨基酸残基的序列；以及
(c)皮肤病学上可接受的稀释剂或载体。
另外，本发明提供化妆品或药用化妆品的组合物，其包含：
(a)多肽，其选自由白介素-1α、白介素-1家族成员5(δ)、白介素-1家族成员6(ε)、白介素-1家族成员7(ζ)、白介素-1家族成员8(η)、白介素-1家族成员9、白介素-1家族成员10(θ)和白介素-18所组成的白介素-1家族成员的组中；
(b)通式(I)：Tyr-X1-X2-Phe-X3-X4-Y的肽；
其中
X1是Gly、L-Ala或D-Ala；
X2是Gly、L-Ala或D-Ala；
X3是不存在的或独立地是Leu、Met、Ile或Val；
X4是不存在的或独立地是Ala、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr或Ser；
Y是不存在的或是1至5个氨基酸残基的序列；以及
(c)皮肤病学上可接受的稀释剂或载体。
优选地，本发明的多肽是白介素-1α。在本发明的优选实施方式中，白介素-1α在所述组合物中的含量是在10-7至10-4重量％的范围内。
在本发明的优选实施方式中，所述组合物还包含缓冲液，所述缓冲液的浓度有效维持该组合物的pH在约4.0至约7.5之间。此类缓冲液的实例包括，但不限于，磷酸盐缓冲液，乙酸盐、柠檬酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液和甘氨酸缓冲液。
如本文中所用，术语“白介素-1α”指具有以下氨基酸序列和结构的蛋白质(天然存在的人白介素-1α)及其生物学活性类似物与衍生物：
Ser-Ala-Pro-Phe-Ser-Phe-Leu-Ser-Asn-Val-Lys-Tyr-Asn-Phe-Met-Arg-Ile-lle-Lys-Tyr-Glu-Phe-Ile-Leu-Asn-Asp-Ala-Leu-Asn-Gln-Ser-Ile-lle-Arg-Ala-Asn-Asp-Gln-Tyr-Leu-Thr-Ala-Ala-Ala-Leu-His-Asn-Leu-Asp-Glu-Ala-Val-Lys-Phe-Asp-Met-Gly-Ala-Tyr-Lys-Ser-Ser-Lys-Asp-Asp-Ala-Lys-Ile-Thr-Val-Ile-Leu-Arg-Ile-Ser-Lys-Thr-Gln-Leu-Tyr-Val-Thr-Ala-Gln-Asp-Glu-Asp-Gln-Pro-Val-Leu-Leu-Lys-Glu-Met-Pro-Glu-Ile-Pro-Lys-Thr-Ile-Thr-Gly-Ser-Glu-Thr-Asn-Leu-Leu-Phe-Phe-Trp-Glu-Thr-His-Gly-Thr-Lys-Asn-Tyr-Phe-Thr-Ser-Val-Ala-His-Pro-Asn-Leu-Phe-Ile-Ala-Thr-Lys-Gln-Asp-Tyr-Trp-Val-Cys-Leu-Ala-Gly-Gly-Pro-Pro-Ser-Ile-Thr-Asp-Phe-Gln-Ile-Leu-Glu-Asn-Gln-Ala。
该术语因而包括化学合成或使用重组蛋白表达系统表达的白介素-1α，其中所述的重组蛋白表达系统使用例如大肠杆菌或酵母作为宿主。优选的白介素-1α是使用蛋白质表达系统表达的人白介素-1α。
如本文中所用，术语“白介素-1α的类似物”指白介素-1α，其与人白介素-1相比，在多个位点处含有一个或多个氨基酸取代、缺失、添加或重排，从而该白介素-1α类似物仍保持白介素-1α的体内生物学活性。白介素-1α类似物的实例包括Asp36-白介素-1α和Ser141-白介素-1α。
白介素-1α衍生物包括天然存在的白介素-1α和白介素-1α类似物，其中所述的白介素-1α类似物以化学或酶促方式在一个或多个构成性氨基酸处衍化，包括借助例如乙酰化、酰化、羟化、甲基化、酰胺化、磷酸化、聚乙二醇化或糖基化的侧链修饰、主链修饰以及N端与C端修饰，并且仍保持白介素-1α的体内生物学活性。白介素-1α衍生物的实例是N6-肉豆蔻酰-Lys11-白介素-1α和组氨酸标签-白介素-1α(HisTag-interleukin-1α)。
如本文中所用，术语“氨基酸”指天然氨基酸，例如Asp、Asn、Arg、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Tyr和Val。此类氨基酸可以是L-型或D-型。
在本发明的优选实施方式中，通式(I)的肽含有L-型的氨基酸残基。
在本发明的一些优选实施方式中，通式(I)的肽含有D-型的丙氨酸残基。
在本发明的优选实施方式中，通式(I)的肽选自由以下肽所组成的组中：
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本发明的组合物包含安全且有效量的通式(I)的肽，优选地按全部组合物的重量计处于约0.00001至10％、优选0.0001至0.1％的水平。
如本文中所用，术语“化妆品或药用化妆品组合物”指局部施加至人皮肤以改善皮肤外观和健康的组合物。在这个方面，术语“皮肤”包括整个皮肤或皮肤的任意部分，包括毛发、甲(nail)等。
如本文中所用，术语“皮肤病学上的组合物”指为皮肤给药所配制(如为应用于被皮肤病症或皮肤疾病影响的皮肤部分所配制)的药物组合物。此类疾病和病症的非排他性实例包括皮肤弹性降低、皮肤坚实性减少、皮肤水分丢失、干燥皮肤、瘙痒症、斑点(blotch)、皱纹、痣、老年斑、黑斑病、皮肤过度着色、皮肤过度角化、皮肤萎缩、老年性紫癜、银屑病、湿疹、炎性皮肤病(inflammatory dermatoses)、蜘蛛状血管病(spider vein)、角化病和易碎毛发或甲。可以用本发明组合物治疗的另外的皮肤病学上的病症包括在Freedberg等人，Fitzpatrick普通医学皮肤病学(Fitzpatrick′s Dermatology in General Medicine)(第6版，2003)，Kerdel，等人，普通医学皮肤病学(Dermatology in General Medicine)(2005)，和Hardman等人，古德曼吉尔曼治疗学的药理学基础(Goodman & Gilman′s：The Pharmacological Basis of Therapeutics)(第10版，2001)中描述的那些皮肤病学上的病症。
如本文中所用，术语“化妆品可接受的载体”指一种或多种液态、半固态或固态稀释剂，其与白介素-1α相容并且适合给药至人皮肤、毛发和甲的任意部分，而无不必要/不可接受的美学效果，例如，油腻、颜色、气味等。此类载体的实例包括，但不限于蒸馏水或去离子水、丙二醇、甘油和油。
如本文中所用，术语“皮肤病学上可接受的载体”指一种或多种液态、半固态或固态稀释剂，其适合给药至人皮肤的任意部分，并且与本发明的白介素-1α及其他有效或任选成分相容。此类载体的实例包括，但不限于蒸馏水或去离子水、丙二醇、甘油和油。
本发明的组合物用于调节皮肤中的皮肤病症、可见和/或触觉不连续性(尤其皮肤表面；此类不连续性通常地是不希望的)。此类不连续性可以由内部和/或外部因素诱导或引起，并且包括本文中所述的皮肤老化体征。术语“调节皮肤病症”包括预防地调节和/或治疗地调节皮肤病症，包括皮肤中的可见和/或触觉不连续性。如本文中所用，预防地调节皮肤病症包括延迟、最小化和/或预防皮肤中的可见和/或触觉不连续性。如本文中所用，治疗地调节皮肤病症包括改善(例如减弱)、最小化和/或消除皮肤中的不连续性。调节皮肤病症涉及改善皮肤外观和/或感觉。另外，本发明的组合物特别地有利于痤疮和其他皮肤疾病的治疗。
本发明的组合物特别地有利于调节皮肤老化体征、更具体地是与老化相关的皮肤构造方面的可见和/或触觉不连续性。“调节皮肤老化体征”包括预防地调节和/或治疗地调节此类体征的一种或多种(类似地，调节皮肤老化的给定体征(例如纹理、皱纹或毛孔)包括预防地调节和/或治疗地调节该体征)。如本文中所用，预防地调节此类体征包括延迟、最小化和/或预防皮肤老化体征。如本文中所用，治疗地调节此类体征包括改善(例如减弱)、最小化和/或消除皮肤老化体征。
“皮肤老化体征”包括，但不限于，归咎于皮肤老化的全部外在视觉上和触觉上可感知的表现以及任何其他宏观或微观影响。此类体征可以由内在因素或外在因素(例如，年代老化(chronological aging)和/或环境损伤)诱导或引起。这些体征可以因下述过程产生，所述的过程包括，但不限于，构造不连续性(textural discontinuity)的发展，所述的构造不连续性是如皱纹(包括表面细微皱纹和粗糙深皱纹)、皮肤纹理(skin line)、裂缝、肿块、大孔(例如，与附属结构如汗腺导管、皮脂腺或毛囊相关)、多鳞屑(scalines)、成片性(flakiness)和/或其他形式的皮肤不均匀性或粗糙、皮肤弹性丧失(有功能的皮肤弹力蛋白丢失和/或失活)、下垂(包括眼区和下颚中浮肿)、皮肤坚实性丧失、皮肤致密性丧失、皮肤由变形回弹的丧失、变色(包括黑眼圈)、起斑点(blotching)、肤色灰黄(sallowness)、过度着色的皮肤区如老年斑和雀斑、角化病、异常分化、过度角化、弹性组织变性、胶原分解和在角质层、真皮、表皮、皮肤脉管系统(例如，毛细血管扩张或蜘蛛网状血管)和下部组织、尤其那些靠近皮肤的组织内的其他组织学变化。
本发明的组合物可以包含任选的成分。此类任选的成分通常地分别以该组合物重量计约0.0005％至约10.0％，优选地约0.005％至约1.0％的水平使用。
合适的任选成分的实例包括，但不限于脱色剂；保湿剂；抗微生物药(例如抗细菌药)；抗痤疮药；抗老化药；抗皱药、防腐剂；局部麻醉药；伤口愈合促进物；除臭剂和止汗药；皮肤润滑药和皮肤增湿剂；鞣剂；亮肤剂(skin lightening agent)；抗真菌药；脱毛剂；外用镇痛药；抗刺激剂；抗尿布疹药；化妆品制品；维生素和营养素如硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、叶酸、钴胺素、生物素、胆碱、肌醇、抗坏血酸、硫辛酸、肉碱等；氨基酸及其衍生物如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、肉碱、瓜氨酸、半胱氨酸、二甲基甘氨酸、γ-氨基丁酸、谷氨酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸(praline)、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸；矿物质如硼、钙、铬、钴、铜、氟化物、锗、碘、铁、锂、镁、锰、钼、磷、钾、硒、硅、钠、硫、钒、锌；草药提取物；类视黄醇；生物类黄酮；抗氧化剂；皮肤调节剂；亮发剂(hair lightener)；螯合剂；细胞更新增强剂(cell turnover enhancer)；着色剂；以及它们的混合物。
合适保湿剂的实例包括，但不限于选自包含甘油、丙二醇、己二醇、丁二醇、戊二醇、一缩二丙二醇及其混合物的组中的水溶性液态多元醇。保湿剂优选地基于该组合物总重量以约0％至约％、更优选地约0.5％至约5％的量存在。
合适的氨基酸物质包括得自多种蛋白质水解的氨基酸以及其盐、酯和酰基衍生物。此类氨基酸物质的实例非排他地包括两性氨基酸，如烷基酰胺烷基胺类，即硬脂酰乙酰谷氨酸酯、辛酰基丝氨基酸、辛酰基胶原氨基酸；辛酰基角蛋白(kertain)氨基酸；辛酰基豌豆氨基酸；椰油基二甲基铵羟丙基丝氨基酸(cocodimonium hydroxypropyl silk amino acid)；玉米谷蛋白氨基酸；半胱氨酸(cysteine)；谷氨酸；甘氨酸；毛发角蛋白氨基酸；毛发氨基酸如天冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸(half-cystine)、缬氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、磺基丙氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、半胱氨酸、色氨酸、瓜氨酸；赖氨酸；丝(silk)氨基酸、小麦氨基酸；及其混合物。
合适蛋白质的实例包括，但不限于胶原、脱氧核糖核酸酶、碘化玉米蛋白；角蛋白；乳蛋白；蛋白酶；血清蛋白；丝；甜杏仁蛋白；小麦胚蛋白；小麦蛋白；具有角蛋白α和β螺旋的小麦蛋白；毛发蛋白如中间丝蛋白、高硫蛋白、超高硫蛋白、中间丝相关蛋白、高酪氨酸蛋白、高甘氨酸酪氨酸蛋白、毛透明蛋白(tricohyalin)、富精氨酸肽如寡精氨酸(Arg)8及其混合物。
合适止汗药和除臭剂的实例包括，但不限于水合氯化铝、水合氯化铝锆及其混合物。
合适抗刺激剂的实例包括，但不限于樟脑、薄荷醇、水杨酸甲酯、胡椒薄荷和丁香油、鱼石脂(ichtammol)及其混合物。
合适抗老化药的实例包括，但不限于无机遮光剂如氧化锌；有机遮光剂如肉桂酸辛基-甲基酯(octyl methyl cinnamate)及其衍生物；类视黄醇；维生素如维生素C、维生素B及其衍生物；抗氧化剂，包括酸如羟乙酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、α-羟基丁酸、α-羟基异丁酸、α-羟基异己酸、阿卓乳酸、α-羟基异戊酸、丙酮酸乙酯、半乳糖醛酸、葡庚糖酸(glucopehtonic acid)、葡庚糖酸1，4-内酯(glucopheptono 1，4-lactone)、葡糖酸、葡糖酸内酯、葡糖醛酸、葡糖醛酸内酯(glucurronolactone)、羟乙酸、丙酮酸异丙酯、丙酮酸甲酯、粘酸、丙酮酸(pyruvia acid)、葡糖二酸、葡糖二酸1，4内酯、酒石酸、和丙醇二酸；琥珀酸或其盐；酸如β-羟基丁酸、β-苯基乳酸、β-苯基丙酮酸；植物提取物如绿茶、大豆、乳蓟、藻、芦荟、白芷、苦橙、咖啡、黄连、葡萄柚、茯苓(hoellen)、忍冬、薏苡仁(Job′s tears)、紫草、桑葚(mulberry)、芍药(peony)、葛藤(puerarua)、稻、红花及其混合物。抗老化药的合适量基于该组合物的总重量包括约0.01％至约10％和优选地约0.04％至约5％。
合适脱色剂的实例包括，但不限于氢醌及其衍生物；维生素如烟酸、维生素C及其衍生物；提取物如甘菊和绿茶，及其混合物。
亮肤剂的实例包括，但不限于氢醌、儿茶酚及其衍生物、抗坏血酸及其衍生物，及其混合物。
本发明的组合物由公知方法制备。此类方法包括，但不限于，将白介素-1α与组合物的其他成分以常规方式混合。可以在“雷明顿：科学和药学实践(Remington：The science and practice of pharmacy)”第20版.Mack Publishing，Easton PA，2000 ISBN 0-912734-04-3以及Swarbrick，J.和J.C.Boylan编辑的“制剂技术百科全书(Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology)”，Marcel Dekker，Inc.，New York，1988ISBN 0-8247-2800-9或更新版本中找到用于制备本发明的化妆品或皮肤病学上的组合物的指南。如技术人员公知的，皮肤病学上的组合物的示例性添加剂包括，但不限于：软膏剂基质、溶剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂、保湿剂、螯合剂、抗氧化剂、稳定剂、乳化剂、悬浮剂、胶凝剂(gel-forming agent)、香料和皮肤保护剂。
本发明的组合物可以按多种形式配制，所述的形式包括，但不限于洗剂、凝胶剂、乳膏剂、喷雾剂和溶液剂。本发明的组合物通过本领域公知的方法根据已接受的流程以多种形式制备。此类形式包括，但不限于溶液剂、洗剂、凝胶剂、乳剂、喷雾剂和乳膏剂。
本发明的组合物用于有需要的受试者中受损毛发的再生并刺激毛发生长。另外，本发明的组合物特别地有利于改善甲(nail)的健康和外观，加速甲的生长和再生，使甲更坚固和柔韧，并且消除甲问题，如甲的形状和质地改变、增厚甲、脆性甲和易碎甲。
本发明的组合物特别地有利于调节局部脂肪沉积物，包括蜂窝组织(cellulite)。术语“局部脂肪沉积物”意指过多脂肪(其中蜂窝组织为实例)和过量的脂肪组织的区域。术语“蜂窝组织(cellulite)”意指脂肪沉积物，其通常不应答于节食和运动。蜂窝组织不是涉及女性的唯一美容病。妊娠纹(strench marks)是同时影响女性和男性的美容病的另一个实例。
另外，本发明提供了用于美容治疗的方法，包括步骤：施加有效量的本发明组合物至有需要的受试者的皮肤、毛发或甲。在本发明的方法中，有效量的本发明组合物被局部地施加至皮肤，并且优选地留在皮肤上至少约15分钟、更优选至少约30分钟、甚至更优选至少约1小时，最优选至少几小时，例如直至约12小时的时间。该方法可以每日重复应用1至约5次、优选地1至3次。一般地，该组合物的有效量为约1克至约100克，优选地为约1克至约20克。
另外，本发明提供了用于皮肤病治疗的方法，包括步骤：施加有效量的本发明组合物至有需要的受试者的皮肤。在本发明的方法中，有效量的本发明组合物被局部地施加至皮肤，并且优选地留在皮肤上至少约15分钟、更优选至少约30分钟、甚至更优选至少约1小时，最优选至少几小时，例如直至约12小时的时间。该方法可以每日重复应用1至约5次、优选地1至3次。一般地，该组合物的有效量为约1克至约100克，优选地为约1克至约20克。
提出以下实施例以说明本发明。所述实施例仅是说明性的并且不意图以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
该实施例说明用于注射的药物组合物。
Figure BPA00001365911700121
溶液剂制备：以常规方式混合诸成分制备该组合物。
实施例2
该实施例说明用于皮肤护理的化妆品或药用化妆品组合物。
Figure BPA00001365911700131
溶液剂制备：在1000ml去离子水中溶解冻干(liophylized)的固态组合物以制备溶液并添加乙基纤维素以形成凝胶剂。
使用该溶液剂治疗老化皮肤体征的方法：局部地施加1ml该凝胶剂至面部皮肤，并且优选地使之留在皮肤上至少约15分钟时间。
实施例3
该实施例说明用于治疗老化皮肤体征的皮肤病学上的组合物。
凝胶剂制备：以常规方式混合诸成分制备该皮肤病学上的凝胶组合物。
治疗皱纹的方法：局部地施加1ml该组合物至皱纹区域内的面部皮肤，并且优选地使之留在皮肤上至少约15分钟时间。
Figure IPA00001365911200011
Figure IPA00001365911200021
Figure IPA00001365911200031
Figure IPA00001365911200051
Figure IPA00001365911200061
Figure IPA00001365911200071
Figure IPA00001365911200081
Figure IPA00001365911200091
Figure IPA00001365911200111
Figure IPA00001365911200121
Figure IPA00001365911200131
Figure IPA00001365911200141
Figure IPA00001365911200151

Claims (24)

1.一种组合物，其包含：
(a)多肽，其选自由白介素-1α、白介素-1家族成员5(δ)、白介素-1家族成员6(ε)、白介素-1家族成员7(ζ)、白介素-1家族成员8(η)、白介素-1家族成员9、白介素-1家族成员10(θ)和白介素-18所组成的白介素-1家族成员的组中；
(b)通式(I)：Tyr-X1-X2-Phe-X3-X4-Y的肽
其中
X1是Gly、L-Ala或D-Ala；
X2是Gly、L-Ala或D-Ala；
X3是不存在的或独立地是Leu、Met、Ile或Val；
X4是不存在的或独立地是Ala、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr或Ser；
Y是不存在的或是1至5个氨基酸残基的序列。
2.权利要求1所述的组合物，其中，所述多肽是白介素-1α。
3.权利要求1所述的组合物，其中，白介素-1α在所述组合物中的含量是在10-7至10-4重量％的范围内。
4.权利要求1所述的组合物，其中，所述肽选自由以下肽所组成的组中：
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Asp  (SEQ ID NO：1)
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Tyr-Gly-Gly-Phe  (SEQ ID NO：59)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe  (SEQ ID NO：60)。
5.权利要求1所述的组合物，其中，所述肽在所述组合物中的含量是在10-4至10-1重量％的范围内。
6.权利要求1所述的组合物，进一步包含缓冲液，所述缓冲液的浓度有效维持该组合物的pH在约4.0至约7.5之间。
7.一种药物组合物，其包含：
(a)多肽，其选自由白介素-1α、白介素-1家族成员5(δ)、白介素-1家族成员6(ε)、白介素-1家族成员7(ζ)、白介素-1家族成员8(η)、白介素-1家族成员9、白介素-1家族成员10(θ)和白介素-18所组成的白介素-1家族成员的组中；
(b)通式(I)：Tyr-X1-X2-Phe-X3-X4-Y的肽
其中
X1是Gly、L-Ala或D-Ala；
X2是Gly、L-Ala或D-Ala；
X3是不存在的或独立地是Leu、Met、Ile或Val；
X4是不存在的或独立地是Ala、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr或Ser；
Y是不存在的或是1至5个氨基酸残基的序列；以及
(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
8.权利要求7所述的组合物，其中，所述多肽是白介素-1α。
9.权利要求7所述的组合物，其中，白介素-1α在所述组合物中的含量是在10-7至10-4重量％的范围内。
10.权利要求7所述的组合物，其中，所述肽选自由以下肽所组成的组中：
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Asp  (SEQ ID NO：1)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Asp  (SEQ ID NO：2)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Asp  (SEQ ID NO：3)
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Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Asp  (SEQ ID NO：7)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Met-Asp  (SEQ ID NO：8)
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Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu  (SEQ ID NO：58)
Tyr-Gly-Gly-Phe  (SEQ ID NO：59)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe  (SEQ ID NO：60)。
11.权利要求7所述的组合物，其中，所述肽在所述组合物中的含量是在10-4至10-1重量％的范围内。
12.权利要求7所述的组合物，进一步包含缓冲液，所述缓冲液的浓度有效维持该组合物的pH在约4.0至约7.5之间。
13.一种皮肤病学上的组合物，其包含：
(a)多肽，其选自由白介素-1α、白介素-1家族成员5(δ)、白介素-1家族成员6(ε)、白介素-1家族成员7(ζ)、白介素-1家族成员8(η)、白介素-1家族成员9、白介素-1家族成员10(θ)和白介素-18所组成的白介素-1家族成员的组中；
(b)通式(I)：Tyr-X1-X2-Phe-X3-X4-Y的肽
其中
X1是Gly、L-Ala或D-Ala；
X2是Gly、L-Ala或D-Ala；
X3是不存在的或独立地是Leu、Met、Ile或Val；
X4是不存在的或独立地是Ala、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr或Ser；
Y是不存在的或是1至5个氨基酸残基的序列；以及
(c)皮肤病学上可接受的稀释剂或载体。
14.权利要求13所述的组合物，其中，所述多肽是白介素-1α。
15.权利要求13所述的组合物，其中，白介素-1α在所述组合物中的含量是在10-7至10-4重量％的范围内。
16.权利要求13所述的组合物，其中，所述肽选自由以下肽所组成的组中：
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Asp  (SEQ ID NO：1)
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Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys  (SEQ ID NO：51)
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Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Pro  (SEQ ID NO：54)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Glu-Gly-Ala-Gly-Pro-Gly  (SEQ ID NO：55)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met  (SEQ ID NO：56)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu  (SEQ ID NO：57)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu  (SEQ ID NO：58)
Tyr-Gly-Gly-Phe  (SEQ ID NO：59)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe  (SEQ ID NO：60)。
17.权利要求13所述的组合物，其中，所述肽在所述组合物中的含量是在10-4至10-1重量％的范围内。
18.权利要求13所述的组合物，进一步包含缓冲液，所述缓冲液的浓度有效维持该组合物的pH在约4.0至约7.5之间。
19.一种化妆品或药用化妆品组合物，其包含：
(a)多肽，其选自由白介素-1α、白介素-1家族成员5(δ)、白介素-1家族成员6(ε)、白介素-1家族成员7(ζ)、白介素-1家族成员8(η)、白介素-1家族成员9、白介素-1家族成员10(θ)和白介素-18所组成的白介素-1家族成员的组中；
(b)通式(I)：Tyr-X1-X2-Phe-X3-X4-Y的肽
其中
X1是Gly、L-Ala或D-Ala；
X2是Gly、L-Ala或D-Ala；
X3是不存在的或独立地是Leu、Met、Ile或Val；
X4是不存在的或独立地是Ala、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr或Ser；
Y是不存在的或是1至5个氨基酸残基的序列；以及
(c)皮肤病学上可接受的稀释剂或载体。
20.权利要求19所述的组合物，其中，所述多肽是白介素-1α。
21.权利要求19所述的组合物，其中，白介素-1α在所述组合物中的含量是在10-7至10-4重量％的范围内。
22.权利要求19所述的组合物，其中，所述肽选自由以下肽所组成的组中：
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Asp  (SEQ ID NO：1)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Asp  (SEQ ID NO：2)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Asp  (SEQ ID NO：3)
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Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Met-Asp  (SEQ ID NO：9)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Val-Asp  (SEQ ID NO：10)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Val-Asp  (SEQ ID NO：11)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Val-Asp  (SEQ ID NO：12)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Asn  (SEQ ID NO：13)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Asn  (SEQ ID NO：14)
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Tyr-Gly-Gly-Phe  (SEQ ID NO：59)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe  (SEQ ID NO：60)。
23.权利要求19所述的组合物，其中，所述肽在所述组合物中的含量是在10-4至10-1重量％的范围内。
24.权利要求19所述的组合物，进一步包含缓冲液，所述缓冲液的浓度有效维持该组合物的pH在约4.0至约7.5之间。
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