CN102204893A - 一种布南色林滴丸剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布南色林的滴丸剂，它包括布南色林与水溶性基质混合的重量份数比为1：2~1：50，每粒滴丸含布南色林为0.1mg~20mg，丸重5mg~150mg；其中水溶性基质为聚乙二醇类、波洛沙姆，聚氧乙烯单硬脂酸酯（S-40）、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯或其两者或两者以上的混合物。本发明所涉及的滴丸剂，解决了难溶性药物溶出度问题，体外溶出速率与日本市售制剂拟合良好；易于吞咽，剂量分割方便，临床应用合理，提高了病人的依从性；同时制备工艺简便，无粉尘，利于劳动保护，生产成本低，具有很好的产业实用性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及抗精神病药物布南色林滴丸剂及其制备方法。
背景技术
布南色林是由大日本住友制药株式会社开发的口服D2/5-HT2受体阻断剂，属5-羟色胺和多巴胺拮抗剂（SDA），临床用于治疗精神分裂症等精神障碍类疾病。本品是第二代抗精神病药物，具有与氟哌啶醇相当的多巴胺D2受体阻断作用，也对5-HT2A有较强的阻断作用，对两种受体的选择性比其他抗精神病药物更强。作为非典型抗精神分裂药，布南色林治疗谱更广，除对阳性症状有效外，对阴性症状、认知缺陷也有很好的疗效。同时，与其他非典型抗精神分裂药物相比，布南色林在锥体外系症状（EPS），静坐不能和迟发行运动障碍（TD）等方面副作用小，无需配合抗胆碱药物使用，具有耐受性较好、安全性高等特点。
布南色林（Blonanserin），其化学名称为：2-（4-乙基-1-哌嗪环）-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛环并[b]吡啶。
其化学结构式如下：
布南色林为亲脂性化合物，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统发挥治疗作用，但水溶性差是其一重要的理化特性，为解决难溶药物的溶出问题，目前已上市的片剂在制备工艺中大多通过微粉化、固体分散等技术手段来实现，但对生产设备要求较高，工艺较复杂。
对于难溶性药物，通过固体分散技术，将其制备成滴丸剂是很好的选择之一，滴丸剂的制备是药物与基质受热熔化成溶液。液滴的定量滴出、收缩、凝固成型，都是固体与液体间的自然变化，无需借助机械外力，故设备、操作简便，质量稳定，占地少，成本低、无粉尘、卫生条件和劳动保护好。
另外考虑到目前临床精神病治疗主要为口服片剂，而精神病患者大多自知力缺失，不承认患病，或对服药持恐惧心理，导致出现拒药、留药、藏药等行为，服药依从性差。本发明的布南色林滴丸剂由于其具有外观小巧、颜色丰富、口感好、服用方便、起效迅速等特点，可以较好的解决病人服药的抵触情绪。
发明内容
本发明旨在提供一种布南色林新的药用制剂—滴丸剂，以提高难溶性药物的体外溶出速率，同时便于分剂量服用，提高了病人服药的依从性。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种布南色林滴丸剂，它含有布南色林与水溶性基质,其混合的重量份数比为1：2~1：50，每粒滴丸含布南色林为0.1mg~20mg，丸重5mg~150mg；其中水溶性基质为聚乙二醇类、波洛沙姆，聚氧乙烯单硬脂酸酯（S-40）、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯或其两者或两者以上的混合物。
本发明一个优选实施例布南色林与水溶性基质混合的重量份数比为1：2~1：50。
本发明另一个优选实施例布南色林与水溶性基质混合的重量份数比为1：5~1：26。
本发明所述的布南色林滴丸剂，其中水溶性基质为聚乙二醇-6000、聚乙二醇8000或波洛沙姆407。
本发明所述的布南色林滴丸剂，根据需要还含有崩解剂，优选为交联聚维酮、微晶纤维素，用量为1%~20%，更优选为交联聚维酮，用量1%~10%；表面活性剂优选为吐温-80、十二烷基硫酸钠，用量0.1%~2.0%，更优选为吐温-80，用量0.1%~1.0%；其他辅料可酌情添加。
本发明进一步公开了布南色林滴丸剂的制备方法，包括：
（1）物料混合：将布南色林原料粉碎过80目筛，与滴丸基质按比例称取并均匀混合；
（2）搅拌共熔：将步骤（1）制得的混合物在60~80℃下搅拌，使其充分熔融混合，药物完全溶解后加入处方中其他成分（崩解剂、表面活性剂、矫味剂、色素等），混匀；
（3）滴丸：将步骤（2）制得的熔融混合物保持60~80℃滴入冷却剂中，经过冷凝固化成滴丸，再经过洗涤、干燥、包装即得。
相对于目前已上市的布南色林片剂，本发明制备的滴丸剂其所具有的积极效果在于：
（1）处方简单，溶出效果好。布南色林为一种水难溶性药物，1mg药物需要10000倍量以上的水才能完全溶解，因此常规口服制剂如片剂、胶囊剂等，需要在处方中加入功能性辅料或采用特殊工艺，才能使药物的体外溶出度达到迅速、平稳的要求，因此其处方组成复杂，技术难度较大。本发明的滴丸剂，由于选用水溶性基质制备滴丸，处方组成相对简单，并能较好的与市售片剂溶出度曲线拟合。为证明这一积极效果，将国外市售片剂与本发明的滴丸分别进行了溶出度试验对比（见实施例1），试验结果表明，本发明的滴丸溶出度曲线与市售片剂溶出度曲线拟合度良好。
（2）制备工艺简单。以片剂为例，其常规工艺流程主要包括：原辅料预处理（尤其对于难溶性药物需要进行较小粒度的粉碎）、原辅料混合、制粒、整粒、压片、包装等步骤，工艺流程较长，操作复杂，粉尘较大，不利于劳动保护。本发明滴丸剂的工艺过程主要包括：物料混合、熔融、滴丸、包装，工艺过程较短，设备简单，物料为熔融混合，粉尘污染小。
（3）质量稳定。布南色林是一种热稳定性较好的化合物，因此在制备滴丸的熔融过程中质量基本无变化。本发明对制备的滴丸进行了有关物质检查和影响因素试验（见实施例1），结果表明，本发明制备的滴丸质量稳定，制备过程对物料质量无影响。
（4）便于分剂量服用。目前国外上市品种为片剂，规格为4mg和8mg两种，由于精神病患者病情发展程度各有不同，本发明制备的滴丸剂规格为0.1mg~20mg，可根据不同病人症状情况酌情给药，便于剂量调整；同时考虑到精神病患者服药时可能出现的对抗性和抵触性，本发明制备的滴丸剂外观美观，体积小，口感好，便于服用，可改善病人用药的依从性。
（5）本发明为布南色林在临床应用方面提供了一种新的制剂类型。
为了更好地理解本发明，下面阐述本发明在制备工艺中的关键环节和处方中的关键辅料。
（1）制备工艺中的关键环节：
①取布南色林原料药，加入药用辅料和基质，加热搅拌至熔融态，控制搅拌速度，使物料混合均匀并不产生气泡为准；
②将上述混合物倒入滴丸机滴瓶中，可调整滴丸机的滴头孔径和温度滴制不同粒径的滴丸。实验结果表明在60℃~80℃温度范围内，更利于滴丸的成型，冷凝剂可选择二甲基硅油或液体石蜡，保证其上部温度为60℃~40℃，使滴丸收缩成圆整的球型，底部温度为10℃~-5℃，使滴丸冷凝固化。
有益效果：通过控制滴丸滴制过程的关键环节，使药物布南色林以固体分散体的形式溶解于基质中，增大了药物的总表面积，基质为水溶性基质，药物以微晶或无定型的微粒释放，可改善难溶药物的溶出；通过对冷凝温度的控制，使滴丸外观圆整。
（2）关键辅料的筛选：
通过对滴丸常用基质进行筛选，实验结果为基质材料可选择聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000，波洛沙姆407，其中以聚乙二醇6000为基质所制滴丸上述各项指标最优。
通过对崩解剂、表面活性剂进行筛选，崩解剂可选为交联聚维酮、微晶纤维素，用量1%~20%，低取代羟丙基纤维素，用量10%~20%；表面活性剂可选为吐温-80、十二烷基硫酸钠，用量0.1%~2.0%。
有益效果：通过对基质材料、崩解剂、表面活性剂的筛选，确定了这三种关键辅料的种类和用量，能保证布南色林滴丸在制备过程中的质量稳定可控。
附图说明
图1为片剂与滴丸剂（实施例1）溶出度对比曲线；
图2为片剂与滴丸剂（实施例10）溶出度对比曲线。
具体实施方式
下面结合实施例说明本发明，这里所述实施例的方案，不限制本发明，本领域的专业人员按照本发明的精神可以对其进行改进和变化，所述的这些改进和变化都应视为在本发明的范围内，本发明的范围和实质由权利要求来限定。
实施例1：
处方 1000粒
布南色林 4.0g
聚乙二醇6000 40.0g
交联聚维酮 4.0g
吐温-80 0.5g
胭脂红 0.5g
制备工艺：称取布南色林、聚乙二醇6000混合均匀，加热至70℃，搅拌熔融，使药物溶解完全；加入处方中其他辅料，混匀。在70℃保温条件下，用内径2.5mm滴头将混合液滴入0℃液体石蜡中，固化后过滤、洗涤、干燥、包装即得。
每粒丸重49mg，含布南色林4.0mg。
（1）溶出度试验：将制备的滴丸与国外上市片剂进行溶出度试验。
试验方法：中国药典2010版二部附录XC第二法，50rpm；
溶出介质：pH6.0磷酸盐缓冲液；
对照制剂：布南色林片（大日本住友制药株式会社）规格：4mg
试验结果：
片剂与滴丸剂溶出度曲线见图1。
（2）有关物质检查
将进口片剂、自制滴丸剂、原料药分别进行有关物质检查，结果如下：
| 剂型 | 片剂 | 滴丸 | 原料药 |
| 有关物质 | 0.14% | 0.11% | 0.08% |
（3）影响因素试验。
将所制滴丸照中国药典2010版附录ⅪⅩC原料药与药物制剂稳定性研究指导原则进行试验，检测方法同上述有关物质。
结果如下：
实施例2：
处方 1000粒
布南色林 1.0g
聚乙二醇6000 25.0g
微晶纤维素 6.0g
十二烷基硫酸钠 0.3g
胭脂红 0.3g
三氯蔗糖 0.3g
制备工艺：同实施例1。
实施例3：
处方 1000粒
布南色林 10.0g
聚乙二醇4000 50.0g
交联聚维酮 4.0g
吐温-80 1.2g
胭脂红 0.5g
木糖醇 0.5g
制备工艺：同实施例1。
实施例4：
处方 1000粒
布南色林 5.0g
聚乙二醇8000 50.0g
微晶纤维素 6.0g
十二烷基硫酸钠 0.5g
苋菜红 0.4g
柠檬酸 0.4g
制备工艺：同实施例1。
实施例5：
处方 1000粒
布南色林 20.0g
波洛沙姆407 100.0g
微晶纤维素 2.0g
十二烷基硫酸钠 0.2g
苋菜红 0.4g
柠檬酸 0.4g
制备工艺：同实施例1。
实施例6：
处方 1000粒
布南色林 10.0g
波洛沙姆407 60.0g
交联聚维酮 10.0g
吐温-80 1.0g
落日黄 0.7g
柠檬酸 0.7g
制备工艺：同实施例1。
实施例7：
处方 1000粒
布南色林 10.0g
波洛沙姆407 70.0g
微晶纤维素 18.0g
吐温-80 1.0g
落日黄 0.7g
柠檬酸 0.7g
制备工艺：同实施例1。
实施例8：
处方 1000粒
布南色林 10.0g
聚乙二醇6000 70.0g
低取代羟丙基纤维素 18.0g
吐温-80 1.0g
落日黄 0.7g
柠檬酸 0.7g
制备工艺：同实施例1。
实施例9：
处方 1000粒
布南色林 5.0g
聚乙二醇4000 50.0g
低取代羟丙基纤维素 8.0g
十二烷基硫酸钠 1.0g
落日黄 0.5g
柠檬酸 0.5g
制备工艺：同实施例1。
实施例10：
处方 1000粒
布南色林 5.0g
聚乙二醇6000 125.0g
制备工艺：同实施例1。溶出度曲线见图2。
实施例11：
处方 1000粒
布南色林 5.0g
聚乙二醇6000 80.0g
波洛沙姆407 25.0g
制备工艺：同实施例1。
实施例12：
处方 1000粒
布南色林 5.0g
聚乙二醇6000 60.0g
聚乙二醇8000 40.0g
制备工艺：同实施例1。
实施例13：
处方 1000粒
布南色林 5.0g
聚乙二醇6000 40.0g
波洛沙姆407 15.0g
低取代羟丙基纤维素 8.0g
十二烷基硫酸钠 1.0g
落日黄 0.5g
柠檬酸 0.5g
制备工艺：同实施例1。
实施例14：
处方 1000粒
布南色林 3.0g
聚乙二醇6000 20.0g
聚乙二醇8000 20.0g
低取代羟丙基纤维素 8.0g
十二烷基硫酸钠 1.0g
柠檬酸 0.5g
制备工艺：同实施例1。
实施例15：
处方 1000粒
布南色林 1.0g
聚乙二醇8000 47.0g
交联聚维酮 5.0g
十二烷基硫酸钠 0.5g
柠檬酸 0.5g
落日黄 0.5g
制备工艺：同实施例1。
实施例16：
处方 1000粒
布南色林 10.0g
聚乙二醇6000 22.0g
微晶纤维素 4.0g
吐温-80 0.5g
柠檬酸 0.5g
落日黄 0.5g
制备工艺：同实施例1。
实施例17：
处方 1000粒
布南色林 4.0g
聚乙二醇6000 40.0g
微晶纤维素 4.0g
制备工艺：同实施例1。
实施例18：
处方 1000粒
布南色林 5.0g
聚乙二醇6000 45.0g
微晶纤维素 4.0g
吐温-80 0.5g
制备工艺：同实施例1。
Claims (7)
1.一种布南色林滴丸剂，其特征在于：它含有布南色林与水溶性基质,其混合的重量份数比为1：2~1：50，每粒滴丸含布南色林为0.1mg~20mg；其中水溶性基质为聚乙二醇类、波洛沙姆，聚氧乙烯单硬脂酸酯（S-40）、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯或其两者或两者以上的混合物。
2.权利要求1所述的布南色林滴丸剂，其中布南色林与水溶性基质混合的重量份数比为1：5~1：26。
3.权利要求1所述的布南色林滴丸剂，其中水溶性基质为聚乙二醇-6000、聚乙二醇8000或波洛沙姆407。
4.权利要求1所述的布南色林滴丸剂，其中还含有交联聚维酮或微晶纤维素，用量为1%~20%。
5.权利要求1所述的布南色林滴丸剂，其中还含有吐温-80或十二烷基硫酸钠，用量0.1%~2.0%。
6.权利要求1所述的布南色林滴丸剂的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：
（1）物料混合：将布南色林与滴丸水溶性基质按比例称取并均匀混合；
（2）搅拌共熔：将步骤（1）制得的混合物在60℃~80℃的温度下搅拌，使其充分熔融混合，药物完全溶解后加入处方中其他辅料，混匀；
（3）制备滴丸：将步骤（2）制得的熔融混合物保持在60℃~80℃的温度下滴入冷却剂中，经过冷凝固化成滴丸，再经过洗涤、干燥、包装即得。
7.权利要求6所述的制备方法，其中所述冷却剂为：液体石蜡或二甲基硅油。
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