CN102198288A - 一种水溶型止血材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种水溶型止血材料及其制备方法,它涉及一种止血材料及其制备方法。它解决了现有壳聚糖止血材料止血性能差,仍无法应对出血量较大的缺陷。水溶型止血材料由氧化再生纤维素、壳聚糖溶液与强碱的醇溶液制成。制备方法:一、将氧化再生纤维素浸渍于壳聚糖溶液中,然后用去离子水抽滤洗涤,再去除负载了壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分;二、将负载了壳聚糖的氧化再生纤维放入强碱的醇溶液中封闭中和反应;三、用乙醇溶液冲洗,然后用无水乙醇冲洗;再干燥,即得到水溶型止血材料。本发明水溶型止血材料可作为止血材料使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种止血材料及其制备方法。
背景技术
壳聚糖作为一种止血材料,具有促进血液凝固、促进伤口愈合、吸收伤口渗出物、不易脱水收缩等优点。由于壳聚糖的多聚阳离子易于真菌细胞表面带负电荷的基团作用,能够改变病原菌细胞膜的流动性和通透,而且,还具有干扰DNA的复制与转录,并能阻断病原菌代谢的作用,所以壳聚糖作为止血材料还有抑制细菌和真菌生长的优点。
小分子量的壳聚糖因其具有水溶性,所以无法作为止血材料使用,而大分子量的壳聚糖由于不能体内降解吸收,所以目前还主要是作为医用止血敷料单独使用(比如壳聚糖海绵、壳聚糖凝胶、壳聚糖干粉、壳聚糖止血绷带等)。壳聚糖通过其所含有的氨基阳离子吸引带负电荷的血小板和红细胞,再利用氨基的亲水性增加纤维蛋白原的吸附数量,从而增加血小板粘附和血栓形成,达到止血的目的。由于壳聚糖止血需要经历一定的过程,而且要吸附足够量的血小板才能止血,所以止血效果差,还容易被血液冲刷掉。
发明内容
本发明是为了解决小分子量壳聚糖无法作为止血材料使用,而大分子量的壳聚糖由于不能体内降解吸收,且壳聚糖止血效果差的缺陷而提供的一种水溶型止血材料及其制备方法。
水溶型止血材料由氧化再生纤维素、壳聚糖溶液与强碱的醇溶液制成;其中,氧化再生纤维素的羧基含量为16%~24%(质量)、聚合度为100.00~40.00;壳聚糖脱乙酰度为80%~95%;氧化再生纤维素中羧基的中和度为1%~98%。
上述水溶型止血材料按下述步骤制备:
一、将羧基含量为16%~24%(质量)、聚合度为100.00~40.00的氧化再生纤维素浸渍于持续循环的壳聚糖溶液中1~48h,然后用去离子水抽滤洗涤5~10次,再去除负载了壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分;
二、将负载了壳聚糖的氧化再生纤维放入强碱的醇溶液中封闭中和反应0.5~48h,反应温度控制为10~30℃,氧化再生纤维素中羧基与强碱的醇溶液中碱的摩尔比为10∶1~1∶20;
三、将经过步骤二中和反应的负载了壳聚糖的氧化再生纤维用体积浓度为80%的乙醇溶液冲洗2~3次,然后用无水乙醇冲洗3~5次;再置于-10~-80℃环境中干燥12~48h,即得到水溶型止血材料;其中步骤一壳聚糖溶液中壳聚糖的脱乙酰度为80%~95%。
本发明的水溶型止血材料遇到水或氯化钠溶液能迅速形成粘性很强的凝胶,从而可填补创面空隙、压迫和堵塞血管创口,并可将壳聚糖送入创口深处,保证壳聚糖不会因出血较大而流失,使壳聚糖的凝血作用得以发挥和起效,因此本发明水溶型止血材料的止血性能更好,止血效果更强;而且水溶型止血材料遇水或氯化钠溶液后有明显的膜形成,能更好的保护创口。
本发明的水溶型止血材料遇水或氯化钠溶液所形成的凝胶粘性大,能够更好的贴敷于创口表面,与创口表面结合的更为紧密。本发明水溶型止血材料遇水或氯化钠溶液膨胀形成凝胶,壳聚糖不仅只存在于凝胶表面,在凝胶内部也均匀的含有大量的壳聚糖,实际使用过程中随着外层凝胶的降解,凝胶内部的壳聚糖不断的被释放出来,可持续不断的发挥其止血作用和抑菌作用。
采用小分子量的壳聚糖制备本发明的水溶型止血材料,将小分子量壳聚糖负载于氧化再生纤维之上,当水溶型止血材料遇水或氯化钠溶液膨胀形成凝胶,小分子量的壳聚糖均匀的分散于凝胶之中,不会直接被水或氯化钠溶液溶解而流失,仍具有吸引带负电荷的血小板和红细胞、增加血小板粘附和血栓形成的效果。采用大分子量的壳聚糖制备本发明的水溶型止血材料,随着水溶型止血材料所形成凝胶的降解,大分子量的壳聚糖也逐渐从凝胶中脱离,由于大分子量的壳聚糖通过负载的方式负载于氧化再生纤维之上,其粒径微小,易于被人体吸收、分解,也增加了本发明的水溶型止血材料(大分子量的壳聚糖)的生物安全性。
本发明的水溶型止血材料遇水或氯化钠溶液后所形成的膜不影响壳聚糖中带正电的-NH3 +对血液中带负电荷的血小板和红细胞的吸引,也不影响氧化再生纤维中未被中和的酸性羧基与血红蛋白中Fe3 +的结合,所以本发明水溶型止血材料能够利用物理止血(凝胶膨胀止血)、化学止血和生理止血三重止血机制进行止血,具有起效快,止血迅速,止血效果好的优点。
本发明制备过程中水溶型止血材料在氧化再生纤维表面负载壳聚糖,用壳聚糖保护氧化再生纤维部分的羧基不被中和,可以在赋予本发明水溶型止血材料水溶性的同时提高本发明水溶型止血材料的强度,并保留氧化再生纤维羧基可与血红蛋白中Fe3+结合止血的作用。由于氧化再生纤维的部分羧基已经被壳聚糖所保护,因此对制备过程中中和反应的操作条件要求较为宽松,更易于控制和实现。本发明水溶型止血材料遇水或氯化钠溶液后形成凝胶,被保护的羧基从壳聚糖中露出来可与血红蛋白中的Fe3+结合,起到止血的作用。
由于本发明水溶型止血材料的强度高,而且体内降解时间适中(体内完全降解需8~16天),所以适合作为出血量较大、出血持续时间较长的止血敷料使用。
本发明水溶型止血材料具有水溶型、生物相容性、可体内降解和生物安全性高的特点,适合各类临床止血的需要,可制成止血、创面保护和防止手术粘连的纤维、织物及无纺布,或者与其他材料组合制成的创可贴、急救包等制品。
附图说明
图1是具体实施方式二十中负载壳聚糖的氧化再生纤维放入温度为20℃的蒸馏水中5s的观察图。图2是具体实施方式二十制备的水溶型止血材料放入温度为20℃的蒸馏水中5s的观察图。图3是具体实施方式二十中负载壳聚糖的氧化再生纤维放入温度为20℃的蒸馏水中20s后取出的观察图。图4是具体实施方式二十制备的水溶型止血材料放入温度为20℃的蒸馏水中20s后取出的观察图。图5是具体实施方式二十二中将负载壳聚糖的氧化再生纤维置于十字刀口上方的观察图。图6是具体实施方式二十二中将负载壳聚糖的氧化再生纤维置于十字刀口上方60s后的观察图。图7是具体实施方式二十二制备的水溶型止血材料置于十字刀口上方的观察图。图8是具体实施方式二十二中将制备的水溶型止血材料置于十字刀口上方60s后的观察图。图9是具体实施方式二十二中将负载壳聚糖的氧化再生纤维置于耳部动脉创口上方120s后的观察图。图10是具体实施方式二十二中将制备的水溶型止血材料置于耳部动脉创口上方120s后的观察图。图11是具体实施方式二十二中未中和止血材料术后7天止血材料剩余物观察图。图12是具体实施方式二十二中中和止血材料术后7天止血材料剩余物观察图。图13是具体实施方式二十二中未中和止血材料术后14天止血材料剩余物观察图。图14是具体实施方式二十二中中和止血材料术后14天止血材料剩余物观察图。
具体实施方式
本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式,还包括各具体实施方式间的任意组合。
具体实施方式一:本实施方式水溶型止血材料由氧化再生纤维素、壳聚糖溶液与强碱的醇溶液制成;其中,氧化再生纤维素的羧基含量为16%~24%(质量)、聚合度为100.00~40.00;壳聚糖脱乙酰度为80%~95%;氧化再生纤维素中羧基的中和度为1%~98%。
由于本实施方式水溶型止血材料遇到水或氯化钠溶液能迅速形成粘性很强的凝胶,可填补创面空隙、压迫和堵塞血管创口,并伴有明显的膜形成,因此壳聚糖能被送入创口深处,并保证壳聚糖不会因大量出血而流失,使壳聚糖的凝血作用得以发挥和起效,因此本发明水溶型止血材料的止血性能更好,止血效果更强。
本实施方式水溶型止血材料适应动脉等部位大出血的情况的使用。
具体实施方式二:本实施方式与具体实施方式一的不同点是:壳聚糖溶液是质量分数为1%~20%的壳聚糖水溶液,其中壳聚糖的分子量为500~5000;或者壳聚糖溶液是质量分数为0.5%~10%的壳聚糖稀酸溶液,其中壳聚糖的分子量为10000~1000000,壳聚糖稀酸溶液所用稀酸溶剂体积分数为1%~5%,稀酸溶剂为醋酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸或抗坏血酸。其它与实施方式一相同。
具体实施方式三:本实施方式与具体实施方式一或二的不同点是:强碱的醇溶液中强碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾,醇溶剂为甲醇、乙醇或丙醇;强碱的醇溶液中强碱的浓度为0.005~3.00mol/L。其它与实施方式一或二相同。
具体实施方式四:本实施方式与具体实施方式一、二或三的不同点是:氧化再生纤维素的羧基含量为16.5%~19.5%(质量)、聚合度为78.50~60.50。其它与实施方式一、二或三相同。
具体实施方式五:本实施方式与具体实施方式一至四之一的不同点是:壳聚糖溶液是质量分数为2%~3%的壳聚糖稀酸溶液,壳聚糖稀酸溶液所用稀酸溶剂体积分数为2%~3%。其它与实施方式一至四之一相同。
具体实施方式六:本实施方式与具体实施方式一至五之一的不同点是:氧化再生纤维素中羧基与强碱的醇溶液中碱的摩尔比为10∶1~1∶20。其它与实施方式一至五之一相同。
本实施方式氧化再生纤维素中羧基的中和度为1%~98%。
具体实施方式七:本实施方式与具体实施方式一至六之一的不同点是:氧化再生纤维素中羧基与强碱的醇溶液中碱的摩尔比为1.5∶1~1∶10。其它与实施方式一至六之一相同。
本实施方式氧化再生纤维素中羧基的中和度为70%~95%。
具体实施方式八:本实施方式与具体实施方式一至七之一的不同点是:强碱的醇溶液中强碱的浓度为0.10~2.00mol/L。其它与实施方式一至七之一相同。
具体实施方式九:本实施方式水溶型止血材料按下述步骤制备:
一、将羧基含量为16%~24%(质量)、聚合度为100.00~40.00的氧化再生纤维素浸渍于持续循环的壳聚糖溶液中1~48h,然后用去离子水抽滤洗涤5~10次,再去除负载了壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分;
二、将负载了壳聚糖的氧化再生纤维放入强碱的醇溶液中封闭中和反应0.5~48h,反应温度控制为10~30℃,氧化再生纤维素中羧基与强碱的醇溶液中碱的摩尔比为10∶1~1∶20;
三、将经过步骤二中和反应的负载了壳聚糖的氧化再生纤维用体积浓度为80%的乙醇溶液冲洗2~3次,然后用无水乙醇冲洗3~5次;再置于-10~-80℃环境中干燥12~48h,即得到水溶型止血材料;其中步骤一壳聚糖溶液中壳聚糖的脱乙酰度为80%~95%。
本实施方式中氧化再生纤维素中羧基的中和度为1%~98%。
本实施方式水溶型止血材料由于经强碱可控中和,官能团数量沿纤维径向呈梯度分布,酸碱性的深度可调,因此本实施方式水溶型止血材料酸性较弱,避免了消除了对人体神经系统的损伤,扩大了止血材料的使用范围(可用于脑部等敏感部位),并且本实施方式水溶型止血材料的弱酸性使得本实施方式水溶型止血材料可与一些酸敏感止血材料或药物复合使用,有望进一步生产出更为快速的止血产品。
氧化再生纤维素的止血作用依赖于血液的正常凝血功能,所以氧化再生纤维素对有凝血障碍患者的止血效果不理想。本实施方式水溶型止血材料还可以利用凝胶膨胀止血和壳聚糖中带正电的-NH3 +对血液中带负电荷的血小板和红细胞的吸引止血,所以本实施方式水溶型止血材料不依赖患者自身的凝血功能,对凝血障碍患者有效。
具体实施方式十:本实施方式与具体实施方式九的不同点是:步骤一中壳聚糖溶液是质量分数为1%~20%的壳聚糖水溶液,其中壳聚糖的分子量为500~5000;或者步骤一中壳聚糖溶液是质量分数为0.5%~10%的壳聚糖稀酸溶液,其中壳聚糖的分子量为10000~1000000,壳聚糖稀酸溶液所用稀酸溶剂体积分数为1%~5%,稀酸溶剂为醋酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸或抗坏血酸。其它步骤及参数与实施方式九相同。
具体实施方式十一:本实施方式与具体实施方式九或十的不同点是:步骤一中去除负载了壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分:去离子水抽滤洗涤后将负载了壳聚糖的氧化再生纤维置于-10~-80℃的环境中冷冻干燥12~48h。其它步骤及参数与实施方式九或十相同。
具体实施方式十二:本实施方式与具体实施方式九至十一之一的不同点是:步骤一中去除负载了壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分:去离子水抽滤洗涤后的负载了壳聚糖的氧化再生纤维用无水乙醇抽滤洗涤5~10次。其它步骤及参数与实施方式九至十一之一相同。
具体实施方式十三:本实施方式与具体实施方式九至十二之一的不同点是:步骤二中强碱的醇溶液中强碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾,醇溶剂为甲醇、乙醇或丙醇;强碱的醇溶液中强碱的浓度为0.005~3.00mol/L。其它步骤及参数与实施方式九至十二之一相同。
步骤二中强碱的醇溶液中强碱为氢氧化钠和氢氧化钾,氢氧化钠和氢氧化钾可以为任意比例关系。
具体实施方式十四:本实施方式与具体实施方式九至十三之一的不同点是:步骤一中氧化再生纤维素的羧基含量为16.5%~19.5%(质量)、聚合度为78.50~60.50。其它步骤及参数与实施方式九至十三之一相同。
本实施方式所制备的水溶型止血材料中的中和度为60%~90%,从而具有较为优异的强度,且止血性更好。
具体实施方式十五:本实施方式与具体实施方式九至十四之一的不同点是:步骤一中将氧化再生纤维素浸渍于持续循环的壳聚糖溶液中6~24h。其它步骤及参数与实施方式九至十四之一相同。
本实施方式可以调节壳聚糖的负载量,调节氧化再生纤维的羧基的中和度。
具体实施方式十六:本实施方式与具体实施方式九至十五之一的不同点是:步骤一中壳聚糖溶液是质量分数为2%~3%的壳聚糖稀酸溶液,壳聚糖稀酸溶液所用稀酸溶剂体积分数为2%~3%。其它步骤及参数与实施方式九至十五之一相同。
壳聚糖溶液中壳聚糖质量分数过低,则负载量低,或者需要更长的浸渍时间;壳聚糖溶液中壳聚糖质量分数过高,则壳聚糖溶液粘度大粘度大,不易操作,负载效果差。
具体实施方式十七:本实施方式与具体实施方式九至十六之一的不同点是:步骤一中去除负载了壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分:去离子水抽滤洗涤后将负载了壳聚糖的氧化再生纤维置于-30~-60℃的环境中冷冻干燥12~48h。其它步骤及参数与实施方式九至十六之一相同。
具体实施方式十八:本实施方式与具体实施方式九至十七之一的不同点是:步骤二将负载了壳聚糖的氧化再生纤维放入强碱的醇溶液中封闭中和反应4~32h,反应温度控制为20~25℃,氧化再生纤维素中羧基与强碱的醇溶液中碱的摩尔比为1.5∶1~1∶10。其它步骤及参数与实施方式九至十七之一相同。
本实施方式可以调节氧化再生纤维的羧基的中和度(氧化再生纤维素中羧基的中和度为60%~90%),赋予本实施方式水溶型止血材料适合的强度和止血效果。
具体实施方式十九:本实施方式与具体实施方式九至十八之一的不同点是:步骤二中强碱的醇溶液中强碱的浓度为0.10~2.00mol/L。其它步骤及参数与实施方式九至十八之一相同。
具体实施方式二十:本实施方式水溶型止血材料按下述步骤制备:
一、将4.1900g、羧基含量为18.02%(质量)、聚合度为64.87的氧化再生纤维素浸渍于23.0℃、持续循环的、体积为200mL的壳聚糖溶液中6h,然后用去离子水抽滤洗涤10次,再去除负载了壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分;
二、将负载了壳聚糖的氧化再生纤维放入100mL强碱的醇溶液中封闭中和反应5h,反应温度控制为23℃;
三、将经过步骤二中和反应的负载了壳聚糖的氧化再生纤维用体积浓度为80%的乙醇溶液冲洗3次,然后用无水乙醇减压抽滤冲洗5次;再置于-50℃环境中干燥24h,即得到水溶型止血材料;其中步骤一壳聚糖溶液中壳聚糖的脱乙酰度为85%;
步骤一中壳聚糖溶液是质量分数为2%的壳聚糖水溶液,其中壳聚糖的分子量为2000;
步骤一中去除负载了壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分:去离子水抽滤洗涤后的负载了壳聚糖的氧化再生纤维用无水乙醇抽滤洗涤5次;
步骤二中强碱的醇溶液中强碱为氢氧化钠,醇溶剂为乙醇;强碱的醇溶液中强碱的浓度为1.00mol/L;利用循环槽持续循环氢氧化钠乙醇溶液,使之与负载了壳聚糖的氧化再生纤维充分接触。
本实施方式制备的水溶型止血材料经滴定测定羧基含量为7.73%(质量)。本实施方式所制备出的水溶型氧化再生纤维素止血材料遇到水或盐溶液后可以在5s内迅速降解形成凝胶,体内完全降解需要8~14d。
将4.1900g、羧基含量为18.02%(质量)、聚合度为64.87的氧化再生纤维素浸渍于23.0℃、持续循环的、体积为200mL的壳聚糖溶液中6h,然后用去离子水抽滤洗涤10次,再用无水乙醇抽滤洗涤5次去除负载壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分,即得到负载壳聚糖的氧化再生纤维;其中壳聚糖溶液是质量分数为2%的壳聚糖水溶液,其中壳聚糖的分子量为2000。
对比试验:
将上述负载壳聚糖的氧化再生纤维放入温度为20℃的蒸馏水中5s(如图1所示),将本实施方式制备的水溶型止血材料放入温度为20℃的蒸馏水中5s(如图2所示)。可以观察到图1中负载壳聚糖的氧化再生纤维没有任何变化,而图1中本实施方式制备的水溶型止血材料迅速形成凝胶,并伴有溶解发生。20s后将负载壳聚糖的氧化再生纤维从20℃的蒸馏水中取出(如图3所示),没有凝胶形成,基本无变化;将本实施方式制备的水溶型止血材料从20℃的蒸馏水中取出(如图4所示),可以清楚的观察到有凝胶形成,凝胶粘性大、相互粘连,并能看到有明显的膜形成。
试验结果说明本实施方式制备的水溶型止血材料遇水迅速形成凝胶,具有水溶性和粘性,并有明显成膜现象。
具体实施方式二十一:本实施方式水溶型止血材料按下述步骤制备:
一、将4.1900g、羧基含量为18.02%(质量)、聚合度为64.87的氧化再生纤维素浸渍于23.0℃、持续循环的、体积为200mL的壳聚糖溶液中6h,然后用去离子水抽滤洗涤8次,再去除负载了壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分;
二、将负载了壳聚糖的氧化再生纤维放入100mL强碱的醇溶液中封闭中和反应24h,反应温度控制为23℃;
三、将经过步骤二中和反应的负载了壳聚糖的氧化再生纤维用体积浓度为80%的乙醇溶液冲洗3次,然后用无水乙醇减压抽滤冲洗5次;再置于-50℃环境中干燥24h,即得到水溶型止血材料;其中步骤一壳聚糖溶液中壳聚糖的脱乙酰度为90%;
步骤一中壳聚糖溶液是质量分数为2%的壳聚糖稀酸溶液,其中壳聚糖的分子量为5万,壳聚糖稀酸溶液所用稀酸溶剂体积分数为2%,稀酸溶剂为醋酸;
步骤一中去除负载了壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分:去离子水抽滤洗涤后将负载了壳聚糖的氧化再生纤维置于-50℃的环境中冷冻干燥24h;
步骤二中强碱的醇溶液中强碱为氢氧化钠,醇溶剂为乙醇;强碱的醇溶液中强碱的浓度为2.00mol/L;利用循环槽持续循环氢氧化钠乙醇溶液,使之与负载了壳聚糖的氧化再生纤维充分接触。
本实施方式制备的水溶型止血材料经滴定测定羧基含量为10.58%(质量)。本实施方式所制备出的水溶型氧化再生纤维素止血材料遇到水或盐溶液后可以在5s内迅速降解形成凝胶,体内完全降解需要10~14d。
具体实施方式二十二:本实施方式水溶型止血材料按下述步骤制备:
一、将4.0087g、羧基含量为18.77%(质量)、聚合度为64.87的氧化再生纤维素浸渍于23.0℃、持续循环的、体积为200mL的壳聚糖溶液中6h,然后用去离子水抽滤洗涤5次,再去除负载了壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分;
二、将负载了壳聚糖的氧化再生纤维放入100mL强碱的醇溶液中封闭中和反应5h,反应温度控制为23℃;
三、将经过步骤二中和反应的负载了壳聚糖的氧化再生纤维用体积浓度为80%的乙醇溶液冲洗3次,然后用无水乙醇减压抽滤冲洗5次;再置于-50℃环境中干燥24h,即得到水溶型止血材料;其中步骤一壳聚糖溶液中壳聚糖的脱乙酰度为90%;
步骤一中壳聚糖溶液是质量分数为2%的壳聚糖稀酸溶液,其中壳聚糖的分子量为10万,壳聚糖稀酸溶液所用稀酸溶剂体积分数为2%,稀酸溶剂为醋酸;
步骤一中去除负载了壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分:去离子水抽滤洗涤后的负载了壳聚糖的氧化再生纤维用无水乙醇抽滤洗涤8次;
步骤二中强碱的醇溶液中强碱为氢氧化钠,醇溶剂为乙醇;强碱的醇溶液中强碱的浓度为1.00mol/L;利用循环槽持续循环氢氧化钠乙醇溶液,使之与负载了壳聚糖的氧化再生纤维充分接触。
本实施方式制备的水溶型止血材料经滴定测定羧基含量为10.86%(质量)。本实施方式所制备出的水溶型氧化再生纤维素止血材料遇到水或盐溶液后可以在5s内迅速降解形成凝胶,体内完全降解需要10~16d。
将4.0087g、羧基含量为18.77%(质量)、聚合度为64.87的氧化再生纤维素浸渍于23.0℃、持续循环的、体积为200mL的壳聚糖溶液中6h,然后用去离子水抽滤洗涤5次,再用无水乙醇抽滤洗涤8次去除负载壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分,即得到负载壳聚糖的氧化再生纤维;其中壳聚糖溶液是质量分数为2%的壳聚糖稀酸溶液,其中壳聚糖的分子量为10万,壳聚糖稀酸溶液所用稀酸溶剂体积分数为2%,稀酸溶剂为醋酸。
止血、生物可溶性试验:
试验一、将两只新西兰白兔麻醉后在肝部分别切十字刀口,然后将上述负载壳聚糖的氧化再生纤维和本实施方式制备的水溶型止血材料分别置于十字刀口上方。将负载壳聚糖的氧化再生纤维置于十字刀口上方观察到血液继续外流(如图5所示);60s后观察到负载壳聚糖的氧化再生纤维仍然位于创口上方,出血情况没有好转(如图6所示)。将本实施方式制备的水溶型止血材料置于十字刀口上方观察到血液外流趋势立即减弱(如图7所示);60s后观察到本实施方式制备的水溶型止血材料已经与新西兰白兔的肝相融合,变为透明凝胶状(如图8所示),并将创口封闭,达到止血效果。
试验一结果说明本实施方式制备的水溶型止血材料生物可溶性好,并具有良好的止血效果。
试验二、将两只新西兰白兔麻醉后在割破新西兰白兔耳部动脉,然后将上述负载壳聚糖的氧化再生纤维和本实施方式制备的水溶型止血材料分别置于耳部动脉创口上方。120s后观察到负载壳聚糖的氧化再生纤维粘性差,创口没有封闭,止血效果差(如图9所示);120s后观察到本实施方式制备的水溶型止血材料粘性好,与创口相容,将创口被封闭,止血效果好(如图10所示)。
试验二结果说明本实施方式制备的水溶型止血材料生物止血效果好,可适用于动脉末梢出血等出血量较大的情况。
试验三、选用体重约3.0Kg的新西兰白兔40只,随机分为8组每组5只,对应测试材料分别为:普通消毒纱布、氧化再生纤维素(ORC)、ORC-CTS1(ORC载分子量2千壳聚糖)、ORC-CTS2(ORC载分子量5万壳聚糖)、ORC-CTS3(ORC载分子量10万壳聚糖)、中和氧化再生纤维素(ORC-Na,最终羧基含量为2.58%(质量))、ORC-CTS1-Na (ORC载分子量2千壳聚糖——具体实施方式二十)、ORC-CTS2-Na(ORC载分子量5万壳聚糖——具体实施方式二十一)及本实施方式水溶型止血材料ORC-CTS3-Na(ORC载分子量10万壳聚糖)。将新西兰大白兔固定在解剖台上,耳缘静脉消毒后缓慢注射1ml左右3%戊巴比妥钠溶液(注射量根据兔子角膜反应确定),待兔子麻醉后,逐层开腹,用无菌纱布吸干腹腔、腹壁上的组织液和血液,暴露肝脏。在肝叶上用手术刀作1.0cm×1.0cm大小的十字形创面。在创面形成过程中渗血先用灭菌后的医用纱布吸收,然后将2cm×2cm的上述止血材料敷压于创面,敷压时以灭菌医用纱布为辅助,用秒表计时,观察止血效果,待完全止血后记录止血时间;并立即称重上述止血材料,对比止血前后增重。每种材料分别重复5次测试,分别记录完全止血时间,结果如表1。
表1
止血纱布 | 平均止血时间(min) | 平均出血量(g) |
普通消毒纱布 | >15 | 2.25 |
ORC | 3.6 | 0.87 |
ORC-CTS 1 | 3.3 | 0.65 |
ORC-CTS2 | 2.9 | 0.54 |
ORC-CTS3 | 3.1 | 0.58 |
ORC-Na | 2.9 | 0.47 |
ORC-CTS1-Na | 2.8 | 0.37 |
ORC-CTS2-Na | 2.5 | 0.33 |
ORC-CTS3-Na | 2.4 | 0.25 |
试验三的结果说明本实施方式制备的水溶型止血材料以及具体实施方式二十和具体实施方式二十一制备的水溶型止血材料止血速度更快。
试验四、
选用体重3.0Kg新西兰白兔18只,单笼喂养自由饮水进食,在实验室饲养1周后进入实验,随机分为3组每组6只。将止血材料统一裁剪成2cm×0.5cm规格大小,然后分别密封在聚丙烯塑料袋中,用Co60γ射线辐照灭菌,照射剂量为18kGy,灭菌后密封4℃冰箱储存,待用。在无菌条件下,首先将新西兰大白兔固定在解剖台上,耳缘静脉消毒后缓慢注射1ml2.5%戊巴比妥钠溶液使兔子麻醉。分别在脊柱两侧切口,在肌肉中埋植测试止血纱布,然后缝合。分别在术后7天、14天、21天取出埋植部位的肌肉组织及植入材料,观察肌肉组织内植入止血材料炎症反应情况和降解后剩余物的情况(如表2所示),未中和止血材料术后7天止血材料剩余物观察图如图11所示(1号为ORC止血材料,2号ORC-CTS止血材料中ORC载分子量2千壳聚糖,3号ORC-CTS止血材料中ORC载分子量5万壳聚糖,4号ORC-CTS止血材料中ORC载分子量10万壳聚糖),中和止血材料术后7天止血材料剩余物观察图如图12所示(1号为ORC-Na止血材料,2号ORC-CTS-Na止血材料中ORC载分子量2千壳聚糖,3号ORC-CTS-Na止血材料中ORC载分子量5万壳聚糖,4号ORC-CTS-Na止血材料中ORC载分子量10万壳聚糖),未中和止血材料术后14天止血材料剩余物观察图如图13所示(1号为ORC止血材料,2号ORC-CTS止血材料中ORC载分子量2千壳聚糖,3号ORC-CTS止血材料中ORC载分子量5万壳聚糖,4号ORC-CTS止血材料中ORC载分子量10万壳聚糖),中和止血材料术后14天止血材料剩余物观察图如图14所示(1号为ORC-Na止血材料,2号ORC-CTS-Na止血材料中ORC载分子量2千壳聚糖,3号ORC-CTS-Na止血材料中ORC载分子量5万壳聚糖,4号ORC-CTS-Na止血材料中ORC载分子量10万壳聚糖)。
表2
Claims (8)
1.一种水溶型止血材料,其特征在于水溶型止血材料由氧化再生纤维素、壳聚糖溶液与强碱的醇溶液制成;其中,氧化再生纤维素的羧基含量为16%~24%(质量)、聚合度为100.00~40.00;壳聚糖脱乙酰度为80%~95%;氧化再生纤维素中羧基的中和度为1%~98%。
2.根据权利要求1所述的一种水溶型止血材料,其特征在于壳聚糖溶液是质量分数为1%~20%的壳聚糖水溶液,其中壳聚糖的分子量为500~5000;或者壳聚糖溶液是质量分数为0.5%~10%的壳聚糖稀酸溶液,其中壳聚糖的分子量为10000~1000000,壳聚糖稀酸溶液所用稀酸溶剂体积分数为1%~5%,稀酸溶剂为醋酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸或抗坏血酸。
3.根据权利要求2所述的一种水溶型止血材料,其特征在于强碱的醇溶液中强碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾,醇溶剂为甲醇、乙醇或丙醇;强碱的醇溶液中强碱的浓度为0.005~3.00mol/L。
4.权利要求1所述水溶型止血材料的制备方法,其特征在于水溶型止血材料按下述步骤制备:
一、将羧基含量为16%~24%(质量)、聚合度为100.00~40.00的氧化再生纤维素浸渍于持续循环的壳聚糖溶液中1~48h,然后用去离子水抽滤洗涤5~10次,再去除负载了壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分;
二、将负载了壳聚糖的氧化再生纤维放入强碱的醇溶液中封闭中和反应0.5~48h,反应温度控制为10~30℃,氧化再生纤维素中羧基与强碱的醇溶液中碱的摩尔比为10∶1~1∶20;
三、将经过步骤二中和反应的负载了壳聚糖的氧化再生纤维用体积浓度为80%的乙醇溶液冲洗2~3次,然后用无水乙醇冲洗3~5次;再置于-10~-80℃环境中干燥12~48h,即得到水溶型止血材料;其中步骤一壳聚糖溶液中壳聚糖的脱乙酰度为80%~95%。
5.根据权利要求4所述的一种水溶型止血材料的制备方法,其特征在于步骤一中壳聚糖溶液是质量分数为1%~20%的壳聚糖水溶液,其中壳聚糖的分子量为500~5000;或者步骤一中壳聚糖溶液是质量分数为0.5%~10%的壳聚糖稀酸溶液,其中壳聚糖的分子量为10000~1000000,壳聚糖稀酸溶液所用稀酸溶剂体积分数为1%~5%,稀酸溶剂为醋酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸或抗坏血酸。
6.根据权利要求5所述的一种水溶型止血材料的制备方法,其特征在于步骤一中去除负载了壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分:去离子水抽滤洗涤后将负载了壳聚糖的氧化再生纤维置于-10~-80℃的环境中冷冻干燥12~48h。
7.根据权利要求5所述的一种水溶型止血材料的制备方法,其特征在于步骤一中去除负载了壳聚糖的氧化再生纤维表面的水分:去离子水抽滤洗涤后的负载了壳聚糖的氧化再生纤维用无水乙醇抽滤洗涤5~10次。
8.根据权利要求6或7所述的一种水溶型止血材料的制备方法,其特征在于步骤二中强碱的醇溶液中强碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾,醇溶剂为甲醇、乙醇或丙醇;强碱的醇溶液中强碱的浓度为0.005~3.00mol/L。
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