CN102180825B - 一种3-吲哚芳基甲磺酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-吲哚芳基甲磺酰胺的制备方法，以吲哚衍生物和对甲苯磺酰亚胺类化合物为反应物，在布朗斯特酸催化剂的催化下，发生傅克反应制备3-吲哚芳基甲磺酰胺化合物，所述布朗斯特酸催化剂为亚膦酸酯或膦酸酯；反应温度为20～30℃，反应时间小于等于2小时；本发明所用的亚膦酸酯以及膦酸酯催化剂、吲哚及其衍生物均为工业化、廉价易得的产品，因此更加经济；本发明反应条件相当温和，并且可以一步合成所需产物，而且反应过程中的操作简单，后处理方便。另外，本发明适用的底物范围广，产率高，官能团兼容性高，为高效合成3-吲哚芳基甲磺酰胺类化合物提供了简便的方法。
Description
技术领域
本发明属有机合成领域，具体涉及一种以廉价易得的亚膦酸酯、膦酸酯为布朗斯特（BrØnsted）酸催化剂，以吲哚及其衍生物和对甲苯磺酰亚胺类化合物为反应物，制备3-吲哚芳基甲磺酰胺化合物的方法。
背景技术
3-吲哚芳基甲磺酰胺化合物不仅表现出优秀的药理和生理活性而且是一类非常重要的有机合成中间体，因此，合成该类化合物成了近年来有机化学家研究的热点（参见：(a) M. Sakagami等人, Chem.Pharm. Bull., 1994,
42, 1393–1398; (b) V. Vaillancouirt, K. F. Albizati, J. Am. Chem. Soc., 1993,
115, 3499–3502）。
现有技术中，合成3-吲哚芳基甲磺酰胺类化合物的方法很多，在路易斯（Lewis）酸或布朗斯特（BrØnsted）酸催化下， Friedel-Crafts反应在现代有机合成中是一种强有力的C-C键形成的合成方法，经典的Friedel-Crafts反应是在Lewis酸，如：三氯化铝或BrØnsted酸，如：硫酸催化下，卤代烃、醇、酰氯、酸酐等与芳香烃类化合物发生亲电取代反应，从而通过在芳环上引入烷基或芳基形成各类芳烃衍生物。该方法是合成3-吲哚芳基甲磺酰胺类化合物最有效、最便利和原子经济性的方法。Lewis酸催化的吲哚与亚胺的Friedel-Crafts反应，所用的Lewis酸催化剂有：CuPF6/ BINAP、Cu(OTf)2/(S)-Bn-Bisoxazoline、Ln(OTf)3、Dy(OTf)3等等（参见： (a) M. Johannsen, Chem.Commun., 1999,
2233–2234; (b) Y., Jia, J. Xie,
H. Duan, L. Wang, Q. Zhou, Org. Lett., 2006, 8, 1621–1624; (c) W. Xie, K.M.
Bloomfield, P. G. Wang, Synlett, 1999, 4, 498–500; (d) X. L. Mi, S.
Z. Luo, J. Q. He, J. P. Cheng, Tetrahedron. Lett., 2004, 45,
4567–4570）。其中，以稀土金属作为催化剂时常伴随有一定量的对甲苯磺酰
胺基被另一分子吲哚取代掉的双吲哚产物，例如以Dy(OTf)3为催化剂在离子液体介质中反应时双吲哚产率可高达55%，而单吲哚只有30-57%的收率，反应方程式如下所示：
BrØnsted酸催化吲哚与亚胺的Friedel-Crafts反应所用BrØnsted酸催化剂包括：金鸡纳碱奎宁衍生的硫脲催化剂以及联萘酚衍生的膦酸催化剂，例如：邓力课题组将奎宁衍生的硫脲应用于吲哚和亚胺的F-C胺化反应中，以高手率高对应选择性的催化了该反应(参见：Y. Q. Wang, J. Song, L.
Deng, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 8156–8157)；上海有机所的游书立课题组以联萘骨架衍生的手性膦酸为催化剂催化同样的反应取得了不错效果（参见： Q. Kang, Z. A. Zhao, S.
L. You, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 1484–1485），同一年Antilla也报道了该类型的反应（参见： G. Li, G. B. Rowland, J.
C. Antilla, Org. Lett., 2007, 9, 4065–4068）。但是总体而言这些催化剂不易获得，而且合成比较繁琐，从而工业上很难实际应用。
另外，有机化学家也积极探索一些更方便的方法合成3-吲哚芳基甲磺酰胺类化合物，例如在稀土盐的催化下，采用离子液体、水相、超声、微波等方法。或者尝试一些温和的催化剂，如高岭石粘土K-10/KSF14和离子交换树脂，尽管这些制备方法具有绿色、环保和条件温和等特点，但是产物除了3-吲哚芳基甲磺酰胺衍生物外，总是伴随着一定量的双吲哚产物生成。（参见：(a) H. Zhang, M.-G. Chen,
C.-X. Lian, W.-C. Yuan, X.-M. Zhang, Synlett, 2010, 9,
1415–1417; (c) M. Xia, S. H.
Wang, W. B. Yuan, Synth. Commun., 2004, 34, 3175–3182; (d) X. L. Feng, Y.
Zhang, Z. H. Lin, C. X. Zhao, T. Chow, Heterocycl.Commun., 2005, 11,
427–432; (e) X.-L. Feng, C.-J.
Guan, C.-X. Zhao, J. Chem. Res. (S), 2003, 744–745; (f) Z.-H. Lin, C.-J.
Guan, X.-L. Feng, C.-X. Zhao, J. Mol. Catal. A: Chem., 2006, 247,
19–26.）。
综上所述，尽管通过吲哚及其衍生物和对甲苯磺酰亚胺类化合物的Friedel-Crafts反应合成3-吲哚芳基甲磺酰胺化合物的文献报道很多，但是Lewis酸催化该反应体系收率低、副产物多；手性BrØnsted酸催化剂催化该反应虽可以高收率高对映选择性地得到3-吲哚芳基甲磺酰胺化合物手性化合物但是催化剂不易获得，而且合成比较繁琐，从而极大限制了该反应在合成及工业化生产中的应用。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种3-吲哚芳基甲磺酰胺的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种3-吲哚芳基甲磺酰胺的制备方法，以吲哚衍生物和对甲苯磺酰亚胺类化合物为反应物，在布朗斯特酸催化剂的催化下，发生傅克（Friedel-Crafts）反应制备3-吲哚芳基甲磺酰胺化合物，其中，所述吲哚衍生物选自：5-甲基吲哚，5-溴吲哚或7-甲基吲哚中的一种；
所述对甲苯磺酰亚胺类化合物的化学结构式为：，其中，Ts为对甲基苯磺基；Ar为芳基，选自：对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、间甲基苯基、间氯苯基、1-萘基、2-萘基或噻吩基中的一种；
所述3-吲哚芳基甲磺酰胺化合物的化学结构式为：
；
所述布朗斯特酸催化剂为亚膦酸酯或膦酸酯，选自：
、
、、
、
、、中的一种。
上述技术方案中，反应溶剂为甲苯。反应温度为20～30℃，优选为室温；所述反应时间小于等于2小时。
上述技术方案中，上述的催化剂亚膦酸酯或膦酸酯都是廉价易得的商品，其用量为对甲苯磺酰亚胺物质的量的5%～20%。
上述技术方案中，所述吲哚衍生物与对甲苯磺酰亚胺类化合物的物质的量之比为3～5∶1。
进一步的技术方案中，反应结束后，对反应体系进行萃取，合并有机相后，水洗有机相，然后干燥，将干燥产物进行柱层析分离得到目标产物；所述萃取的萃取剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷、或乙醚，优选为乙酸乙酯。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1．本发明所用的亚膦酸酯以及膦酸酯催化剂、吲哚及其衍生物均为工业化、廉价易得的产品，相对于现有技术中的催化剂来说，更加经济。
2．本发明所涉及到的吲哚及其衍生物和对甲苯磺酰亚胺类化合物的傅克（Friedel-Crafts）反应条件相当温和，并且可以一步合成所需产物，而且反应过程中的操作简单，后处理方便。
3．本发明适用的底物范围广，产率高，官能团兼容性高，为高效合成3-吲哚芳基甲磺酰胺类化合物提供了简便的方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
通过下述各实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。本发明的合成方法可以进一步用代表性的化学反应体现如下：
实施例 1：
将化合物3a (0.5mmol, 130mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4a为白色固体169 mg，收率90%。对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
10.87 (s, 1H), δ8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), δ7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), δ7.33 – 7.24 (m, 4H), δ7.20 – 7.09 (m, 5H), δ7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), δ6.88 (t, J = 7.5 Hz, 1H), δ6.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H),δ5.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), δ2.28 (s, 3H); 13C
NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ141.83，141.73, 138.86, 136.35, 128.93， 127.87, 127.06, 126.38,
123.67, 121.21, 120.86, 118.88, 118.75, 118.53, 115.70, 111.43, 54.46, 20.90;
ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd
for C22H20N2O2SNa: 399.1143; found:
399.1132。以上数据证明所得化合物确为化合物4a 。
实施例 2：
将化合物3a (0.5mmol, 130mg) 和二苯基膦酸1e (0.05mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4a为白色固体160 mg，收率85%;对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4a 。
实施例 3：
将化合物3a (0.5mmol, 130mg) 和亚膦酸二乙酯1b (0.1mmol, 12.8μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4a为白色固体77 mg，收率42%；对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4a 。
实施例 4：
将化合物3a (0.5mmol, 130mg) 和亚膦酸二异丙酯1b (0.1mmol, 16.6μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4a为白色固体77 mg，收率34%；对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4a 。
实施例 5：
将化合物3a (0.5mmol, 130mg) 和亚膦酸二苯酯1b (0.1mmol, 23.4mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4a为白色固体77 mg，收率65%；对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4a ；对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4a 。
实施例
6
：
将化合物3a (0.5mmol, 130mg) 和1g (0.1mmol, 14mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10 mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离到化合物4a为白色固体68 mg，收率36%；对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4a。
实施例 7：
将化合物3a (0.5mmol, 130mg) 和亚膦酸二苯酯1b (0.1mmol, 14mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4a为白色固体52 mg，收率27%；对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4a 。
实施例 8：
将化合物3a (0.5mmol, 130mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.1mmol, 9μL) 溶解于3mL二甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4a为白色固体132 mg，收率70%；对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4a 。
实施例 9：
将化合物3a (0.5mmol, 130mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.1mmol, 9μL) 溶解于3mL二氯甲烷，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4a为白色固体143 mg，收率76%；对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4a 。
实施例 10：
将化合物3b (0.5mmol, 138mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μl) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4b为白色固体175 mg，收率89%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ2.28 (s, 3H), δ5.75 (d, J = 8.9
Hz, 1H), δ6.76 (d, J = 1.7
Hz, 1H), δ6.90 (t, J = 7.5
Hz, 1H), δ6.97 (t, J = 8.8
Hz, 2H), δ7.05 (t, J = 7.5
Hz, 1H), δ7.13 (d, J = 8.1
Hz, 2H), δ7.29 (m, 4H), δ7.49 (d, J = 8.2
Hz, 2H), δ8.49 (d, J = 8.9
Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 147.32, 144.08, 143.21,
143.18, 141.80, 134.45, 134.35, 131.81, 130.77, 129.08, 126.70, 124.29, 123.99,
120.95, 120.03, 119.82, 116.87, 59.22, 26.27. ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd
for C22H19FN2O2SNa:417.1047; found:
417.1061。以上数据证明所得化合物确为化合物4b 。
实施例 11：
将化合物3b (0.5mmol, 138mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4b为白色固体158 mg，收率80%。对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4b 。
实施例
12
：
将化合物3c (0.5mmol, 138mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4c为白色固体187 mg，收率91%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 10.92 (d, J = 25.7
Hz, 1H), 8.52 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H),
7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J
= 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz,
1H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.81 (s, J = 13.7 Hz, 1H), 5.77
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6):
δ26.30, 59.28, 116.91,
120.57, 124.05, 124.25, 126.75, 129.17, 130.75, 131.85, 133.20, 134.37, 136.67,
141.80, 143.97, 145.94, 147.43; ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd
for C22H19ClN2O2SNa:433.0793;
found: 433.0760。以上数据证明所得化合物确为化合物4c 。
实施例
13
：
将化合物3c (0.5mmol, 138mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4c为白色固体160 mg，收率78%.对所得化合物进行分析，数据上证明所得化合物确为化合物4c 。
实施例
4
：
将化合物3d (0.5mmol, 169mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4d为白色固体186 mg，收率82%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 10.93 (s, 1H), 8.51 (d, J
= 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 11.5, 5.7 Hz,
4H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 (t,
J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.73 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)
δ 142.05, 140.95, 138.56,
136.40, 130.73, 129.36, 129.01, 126.46, 125.35, 123.79, 121.35, 119.80, 118.86,
118.66, 115.08, 111.51, 53.95, , 20.94. ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd
for C22H19BrN2O2SNa:477.0248;
found: 477.0245。以上数据证明所得化合物确为化合物4d 。
实施例
15
：
将化合物3d (0.5mmol, 169mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4d为白色固体160 mg，收率78%.对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4d 。
实施例
16
：
将化合物3e (0.5mmol, 144mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4e为白色固体162 mg，收率80%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 10.80 (d, J = 52.5
Hz, 1H), 8.38 (t, J = 22.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H),
7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J
= 7.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.07 – 7.00 (m, 1H), 6.89 (t, J
= 7.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.69 (d, J
= 8.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6):
δ 163.42, 147.14, 144.27,
141.80, 139.10, 138.20, 134.71, 134.31, 133.65, 131.78, 131.03, 128.94, 126.58,
124.37, 123.88, 121.38, 118.62, 116.81, 60.40, 59.45, 26.30; ESI–MS: m/z [M + Na]+
calcd for C23H22N2O3SNa:429.1249;
found: 429.1243。以上数据证明所得化合物确为化合物4e 。
实施例
17
：
将化合物3e (0.5mmol, 144mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4e为白色固体152 mg，收率75%.对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4e 。
实施例
18
：
将化合物3f (0.5mmol, 163mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4f为白色固体195 mg，收率88%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.95 (s, 1H), 8.58 (t, J
= 13.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 3H), 7.42 – 7.26 (m, 4H), 7.09 (d, J
= 6.3 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.83 (d, J
= 8.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 142.14, 138.49, 136.52,
129.45, 129.08, 128.02, 126.61, 125.76, 125.49, 124.90, 124.00, 121.58, 118.92,
118.89, 114.88, 111.70, 109.48, 54.30, 20.88; ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd
for C23H19F3N2O2SNa:467.1107;
found: 467.1024。以上数据证明所得化合物确为化合物4f 。
实施例
19
：
将化合物3f (0.5mmol, 163mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4f为白色固体180 mg，收率81%.对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4f 。
实施例 20：
将化合物3g（0.5mmol, 136mg）和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4a为白色固体161 mg，收率83%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.86 (s, 1H), 8.42 (d, J
= 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 – 7.26 (m, 2H), 7.13 (d, J
= 4.6 Hz, 4H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz,
2H), 6.87 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.70 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)
δ 142.46, 139.49, 139.38,
137.03, 136.35, 129.56, 129.05, 127.67, 127.03, 126.10, 124.26, 121.83, 119.56,
119.14, 116.44, 112.06, 54.94, 21.53, 21.26; ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd
for C23H22N2O2SNa:413.1300; found:
413.1299。以上数据证明所得化合物确为化合物4g 。
实施例 21：
将化合物3b（0.5mmol, 136mg）和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4a为白色固体156 mg，收率80%.对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4g 。
实施例 22：
将化合物3g（0.5mmol, 138mg）和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4a为白色固体177 mg，收率91%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.95 (d, J = 31.9
Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.20 (s,
3H), 7.15 – 6.93 (m, 4H), 6.79 (s,
1H), 6.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (101
MHz, DMSO-d6) δ 142.18, 138.34, 136.39, 129.10, 128.88, 128.84, 128.79, 128.67, 126.37,
125.43, 124.16, 123.75, 121.49, 118.82, 118.40, 114.97, 114.77, 114.44, 114.40,
114.37, 111.67, 111.65, 47.18, 47.16, 20.93; ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd
for C22H19FN2O2SNa:417.1047; found:
417.1057。以上数据证明所得化合物确为化合物4h 。
实施例 23：
将化合物3b（0.5mmol, 136mg）和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4a为白色固体157 mg，收率80%.对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4h 。
实施例 24：
将化合物3b (0.5mmol, 147mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4a为白色固体180 mg，收率88%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 7.64 – 7.59 (m, 1H), 7.56 (d, J
= 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 – 7.30 (m, 2H), 7.23 – 7.18 (m, 4H), 7.12 (t, J
= 7.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.21 (d, J
= 8.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 142.20, 138.79, 138.31,
136.40, 131.44, 131.44, 129.11, 128.84, 128.80, 128.34, 126.98, 126.37, 125.65,
124.18, 121.49, 118.81, 118.50, 114.08, 111.64, 50.63, 20.93; ESI–MS: m/z [M + Na]+
calcd for C22H19ClN2O2SNa:
433.0748; found: 433.0751。以上数据证明所得化合物确为化合物4i 。
实施例 25：
将化合物3i (0.5mmol, 147mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4i为白色固体166 mg，收率81%.对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4i 。
实施例 26：
将化合物3j (0.5mmol, 170mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4j为白色固体200 mg，收率88%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.98 (s, 1H), 8.63 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H),
7.18-7.28 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.4 Hz,
1H), 6.54 (s, 1H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).13C
NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 142.30, 140.39, 138.34, 136.48,
132.16, 129.19, 129.03, 128.67, 127.58, 126.47, 125.78, 124.40, 122.40, 121.59,
118.89, 118.67, 114.17, 111.72, 53.35, 21.00; ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd
for C22H19BrN2O2SNa:477.0248,
479.0228; found: 477.0243, 479.0225。以上数据证明所得化合物确为化合物4j 。
实施例 27：
将化合物3j (0.5mmol, 170mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4j为白色固体202 mg，收率89%.对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4j 。
实施例 28：
将化合物3k (0.5mmol, 144mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入(10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4k为白色固体164 mg，收率81%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 10.80 (s, 1H), 8.29 (d, J
= 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 – 7.28 (m, 3H), 7.10 (d, J
= 8.0 Hz, 3H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz,
1H), 6.75 (dd, J = 12.5, 7.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
6.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR
(101 MHz, DMSO-d6): δ 156.00, 142.44, 139.20, 137.01, 130.06, 129.43, 128.55, 128.47, 126.97,
124.18, 121.87, 120.66, 119.45, 119.17, 116.42, 112.09, 111.07, 109.99, 55.91,
48.01, 21.53; ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd for C23H22N2O3SNa:
429.1249; found: 429.1253。以上数据证明所得化合物确为化合物4k 。
实施例 29：
将化合物3k (0.5mmol, 144mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4k为白色固体164 mg，收率81%.对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4k 。
实施例 30：
将化合物3l (0.5mmol, 164mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入(10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4l为白色固体187 mg，收率84%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.98 (s, 1H), 8.59 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 4H), 7.33 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 17.3, 8.1 Hz,
3H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 (s,
1H), 6.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (101
MHz, DMSO-d6) δ 141.91, 137.72, 132.37, 132.11, 130.24, 129.34, 129.19, 128.20, 127.23,
126.41, 125.67, , 124.28, 121.61, 118.93, 118.46, 113.42, 111.72, 109.39,
54.92, 20.96, 20.93; ESI-MS: m/z [M + Na]+ calcd for C22H18Cl2N2O2SNa:
467.0364; found: 467.0367。以上数据证明所得化合物确为化合物4l 。
实施例 31：
将化合物3l (0.5mmol, 164mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4l为白色固体176 mg，收率79%.对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4l 。
实施例 32：
将化合物3m (0.5mmol, 137mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4m为白色固体165 mg，收率89%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.43 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 – 7.28 (m, 2H), 7.12 (d, J =
7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (dd, J
= 14.4, 6.2 Hz, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.28 (s,
3H), 2.14 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 147.18, 146.78, 144.18,
142.20, 141.74, 134.24, 133.16, 133.10, 132.61, 131.78, 130.87, 129.62, 129.07,
126.59, 124.26, 123.92, 121.08, 114.74, 59.89, 26.33, 26.27; ESI–MS: m/z [M + Na]+
calcd for C23H22N2O2SNa: 413.1300;
found: 413.1299。以上数据证明所得化合物确为化合物4m 。
实施例 33：
将化合物3m (0.5mmol, 137mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4m为白色固体152 mg，收率78%.对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4m 。
实施例 34：
将化合物3n (0.5mmol, 147mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4n为白色固体182 mg，收率89%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.93 (s, 1H), 8.52 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 – 7.29 (m, 2H), 7.23 (s,
2H), 7.16 (dd, J = 16.6, 7.2 Hz, 4H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H),
6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
2.29 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6):δ 143.94, 142.12, 138.48,
136.40, 132.70, 129.77, 129.02, 126.92, 126.60, 126.42, 125.90, 125.35, 123.80,
121.42, 118.87, 118.72, 115.10, 111.57, 53.99, 20.95; ESI–MS: m/z [M + Na]+
calcd for C22H19ClN2O2SNa:
433.0753; found: 433.0751。以上数据证明所得化合物确为化合物4n 。
实施例 35：
将化合物3n (0.5mmol, 147mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4n为白色固体166 mg，收率81%.对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4n 。
实施例 36：
将化合物3o (0.5mmol, 132mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4o为白色固体114 mg，收率60%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 10.91 (s, 1H), 8.62 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26-7.35 (m, 4H), 7.14 (d, J
= 7.7 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.96 – 6.75 (m, 4H), 5.99 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 151.16, 146.33, 146.14,
136.27, 129.03, 128.97, 126.45, 126.37, 125.11, 125.10, 125.05, 123.74, 121.22,
118.59, 111.45, 109.36, 50.15, 20.95; ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd
for C20H18N2O2S2Na:
405.0702; found: 405.0714。以上数据证明所得化合物确为化合物4o 。
实施例 37：
将化合物3o (0.5mmol, 132mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4o为白色固体143 mg，收率75%.对所得化合物进行分析，数据同上数据证明所得化合物确为化合物4o 。
实施例 38：
将化合物3p (0.5mmol, 154mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4p为白色固体179mg，收率84%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 10.85 (s, 1H), 8.59 (d, J
= 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.48 (d,
J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 14.3, 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J
= 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz,
2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.60 (s,
1H), 6.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR (101
MHz, DMSO-d6): δ 141.97, 138.70, 137.05, 136.35, 133.24, 130.19, 128.94, 128.56, 127.39,
126.36, 126.09, 125.62, 125.44, 125.14, 124.80, 124.63, 123.12, 121.32, 118.73,
118.54, 114.94, 111.56, 50.66, 20.93; HRMS–FAB: m/z [M + Na]+ calcd
for C26H22N2O2SNa: 449.1402; found:
449.1307。以上数据证明所得化合物确为化合物4p 。
实施例 39：
将化合物3p (0.5mmol, 154mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4p为白色固体185 mg，收率87%.对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4p 。
实施例
40
：
将化合物3p (0.5mmol, 154mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (1.5mmol, 175.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4p为白色固体172mg，收率81%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 10.92 (s, 1H), 8.56 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 3H), 7.47 (dd, J
= 12.9, 5.8 Hz, 4H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.5
Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 – 6.96 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 5.89 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6):
δ 141.89, 138.87, 138.64,
136.40, 132.55, 131.99, 128.86, 127.69, 127.56, 127.37, 126.42, 125.98, 125.68,
125.61, 125.50, 125.46, 123.82, 121.29, 118.85, 118.61, 115.44, 111.50, 54.72,
20.74.; ESI–MS: m/z [M + Na]+
calcd for C26H22N2O2SNa: 449.1300;
found: 449.1307。以上数据证明所得化合物确为化合物4q 。
实施例 41：
将化合物3p (0.5mmol, 154mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2a (2.5mmol, 292.5mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4p为白色固体183 mg，收率86%.对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4q 。
实施例
42
：
将化合物3a (0.5mmol, 130mg) 和亚膦酸二甲酯1a (0.075mmol, 7μL) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2b (2.5mmol, 328mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4p为白色固体111 mg，收率57%. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5
Hz, 2H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.24 – 7.15 (m, 6H), 6.92 (s, 1H), 6.86 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.30 (s,
3H), 2.25 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6 ) δ 142.17, 141.99, 138.85,
134.71, 129.10, 127.94, 127.11, 127.07, 126.99, 126.64, 126.52, 125.78, 124.03,
122.88, 118.29, 115.16, 111.19, 104.65, 54.29, 21.29, 21.00. ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd
for C23H22N2O2SNa:413.1300; found:
413.1303。
实施例
43
：
将化合物3a (0.5mmol, 130mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2b (2.5mmol, 328mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4p为白色固体170 mg，收率87%.对所得化合物进行分析，数据同上证明所得化合物确为化合物4r 。
实施例
44
：
将化合物3a (0.5mmol, 130mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2c (2.5mmol, 490mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4s为白色固体202mg，收率89%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.10 (s, 1H), 8.52 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz,
3H), 7.24 – 7.11 (m, 5H), 6.81 (s,
1H), 5.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6 )
δ 142.08, 141.58, 139.83,
138.58, 135.10, 129.08, 128.03, 127.07, 126.42, 125.68, 123.77, 121.19, 115.43,
113.56, 113.53, 111.39, 104.65, 54.02, 21.06. ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd for C22H19BrN2O2SNa:477.0248,
479.0228; found: 477.0246, 479.0225。以上数据证明所得化合物确为化合物4s 。
实施例
45
：
将化合物3a (0.5mmol, 130mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2d (2.5mmol, 228mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4t为白色固体175mg，收率89%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.86 (s, 1H), 8.48 (d, J
= 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz,
2H), 7.20 – 7.14 (m, 2H), 7.12 (d, J
= 7.8 Hz, 3H), 6.85 – 6.75 (m, 3H), 5.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s,
3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6 ) δ 141.88, 138.83, 135.89,
128.98, 127.93, 127.11, 126.68, 126.41, 125.15, 123.36, 121.73, 120.52, 118.82,
116.58, 116.15, 104.65, 54.59, 20.95, 16.76. ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd for C23H22N2O2SNa:413.1300;
found: 413.1302。以上数据证明所得化合物确为化合物4t 。
实施例
46
：
将化合物3o (0.5mmol, 147mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2b (2.5mmol, 328mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4u为白色固体201mg，收率95%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.84 (s, 1H), 8.55 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz,
2H), 7.34 – 7.18 (m, 6H), 6.92 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H),
2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ 142.38, 139.49, 138.35,
134.78, 131.49, 129.32, 128.92, 128.82, 128.30, 127.29, 127.01, 126.61, 126.03,
124.51, 123.13, 117.88, 113.40, 111.37, 50.48, 21.29, 21.05. ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd
for C23H21ClN2O2SNa:447.0910;
found: 447.0915。以上数据证明所得化合物确为化合物4u 。
实施例
47
：
将化合物3o (0.5mmol, 147mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2c (2.5mmol, 490mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4v为白色固体220mg，收率90%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.10 (s, 1H), 8.52 (d, J
= 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (t, J
= 8.5 Hz, 3H), 7.11-7.25 (m, 6H), 6.84 (s, 1H), 5.75 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 2.29 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ 141.96, 141.50, 138.59,
138.53, 135.05, 128.97, 127.92, 127.19, 126.99, 126.71, 126.34, 125.59, 123.68,
121.13, 115.37, 113.43, 111.33, 104.54, 53.97, 20.96. ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd
for C22H18BrClN2O2SNa:510.9859;
found: 510.9861。以上数据证明所得化合物确为化合物4v 。
实施例
48
：
将化合物3o (0.5mmol, 147mg) 和二苯基膦酸1e (0.1mmol, 13mg) 溶解于3mL甲苯，室温下搅拌10min。然后加入化合物2b (2.5mmol, 328mg )于上述溶液中，室温下搅拌2小时，TLC检测原料消失，加入10% NaHCO3 (10
mL) 再用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物4w为白色固体1951mg，收率92%.对所得化合物进行分析，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.19 (s, 1H), 8.64 (d, J
= 6.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.15-7.33 (m, 7H), 6.58
(s, 1H), 6.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 13C
NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 142.59, 138.82, 137.93, 135.10,
131.47, 129.40, 129.00, 128.71, 128.53, 127.47, 127.16, 126.44, 126.09, 124.07,
120.51, 113.80, 113.55, 111.68, 54.99, 50.31, 21.18; ESI–MS: m/z [M + Na]+ calcd
for C23H21ClN2O2SNa: 447.0910;
found: 447.0113。以上数据证明所得化合物确为化合物4w 。
Claims (6)
1.一种3-吲哚芳基对甲苯磺酰胺的制备方法，以吲哚衍生物和对甲苯磺酰亚胺类化合物为反应物，在布朗斯特酸催化剂的催化下，发生傅克反应制备3-吲哚芳基对甲苯磺酰胺化合物，其特征在于：
所述吲哚衍生物选自：5-甲基吲哚，5-溴吲哚或7-甲基吲哚中的一种；
所述对甲苯磺酰亚胺类化合物的化学结构式为：
，所述3-吲哚芳基对甲苯磺酰胺化合物的化学结构式为：
；其中Ts为对甲苯磺酰基；R为5-甲基、5-溴或7-甲基；所述布朗斯特酸催化剂选自：
、
、
或
中的一种；Ar选自：对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、间甲基苯基、间氯苯基、1-萘基、2-萘基或噻吩基中的一种。
2. 根据权利要求1所述3-吲哚芳基对甲苯磺酰胺的制备方法，其特征在于，反应溶剂为甲苯、二甲苯、苯、氯仿、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
3. 根据权利要求1所述3-吲哚芳基对甲苯磺酰胺的制备方法，其特征在于，反应温度为20～30℃，反应时间小于等于2小时。
4.根据权利要求1所述3-吲哚芳基对甲苯磺酰胺的制备方法，其特征在于，催化剂用量为对甲苯磺酰亚胺类化合物用量的5%～20%。
5. 根据权利要求1所述3-吲哚芳基对甲苯磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述吲哚衍生物与对甲苯磺酰亚胺类化合物的物质的量之比为3～5∶1。
6.根据权利要求1所述3-吲哚芳基对甲苯磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：反应结束后，对反应体系进行萃取，合并有机相后，水洗有机相，然后干燥，将干燥产物进行柱层析分离得到目标产物；所述萃取的萃取剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷、或乙醚。
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| CN2011100769284A CN102180825B (zh) | 2011-03-29 | 2011-03-29 | 一种3-吲哚芳基甲磺酰胺的制备方法 |
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