CN102177133A - 四氢萘化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如说明书中定义，还涉及所述化合物的药学上可接受的盐。这些化合物是有用的钙通道阻滞剂。

Description

四氢萘化合物
技术领域
本发明涉及新型的四氢萘化合物及它们的作为强效的钙通道阻滞剂在治疗或预防慢性稳定型心绞痛、高血压、局部缺血(肾缺血和心肌缺血)、包括心房颤动的心律失常、心肌肥厚或者充血性心力衰竭中的用途，涉及包含这些衍生物的药物组合物以及涉及制备它们的方法。本发明的六元桥环化合物衍生物也可以单独或以药物组合物的形式用于治疗肾脏疾病、糖尿病及其并发症、醛固酮增多症、癫痫、神经性疼痛或人类和其它哺乳动物的癌症。
背景技术
多数心血管疾病与由通过心肌平滑肌细胞和血管平滑肌细胞的质膜的异常升高的钙内流造成的‘钙超负荷’有关。细胞外的钙可通过3种主要的途径进入这些细胞：1)受体激活的钙通道，2)配体门控的钙通道和3)电压操纵性钙通道(VOC)。
目前VOC被划分为6种主要的类型：L(长时程的)、T(瞬时的)、N(神经元的)、P(浦肯野细胞)、Q(P后)和R(维持的或抵抗的(Remaining or Resistant))。
L型钙通道负责引起在心肌细胞和平滑肌细胞中的收缩的钙的向内运动，这意味着这些通道的阻滞剂在心血管领域中的假定的应用。在该观点中，自60年代初以来L型钙通道阻滞剂已应用于临床，且目前被推荐为治疗收缩期-舒张期高血压和心绞痛的第一线药物。
已在多种组织(例如冠状动脉血管和周围动脉血管、窦房结和浦肯野纤维、脑部、肾上腺和肾脏)中发现T型钙通道。这种广泛的分布意味着T型通道阻滞剂具有假定的心血管保护作用，意味着T型通道阻滞剂对睡眠障碍、情绪障碍、抑郁症、偏头痛、高醛固酮血症、早产、尿失禁、脑部老化或神经退行性疾病例如阿尔茨海默病产生作用。
咪拉地尔第一种L型和T型钙通道阻滞剂，显示出优于钙通道阻滞剂的效果，其主要以L通道为靶点。
咪拉地尔被用于治疗高血压和咽峡炎，且没有表现出通常在L通道阻滞剂观察到的例如收缩力、反射性心动过速、血管收缩激素释放或外周性水肿的消极的副作用。因此，咪拉地尔显示出潜在的心脏保护作用(Villame，Cardiovascular Drugs and Therapy 15，41-28，2001；Ramires，J Mol Cell Cardiol 1998，30，475-83)、肾保护作用(Honda，Hypertension 19，2031-37，2001)，以及显示出在治疗心力衰竭中的积极的作用(Clozel，Proceedings Association American Physicians 1999，111，429-37)。
尽管对具有这种性能的化合物具有巨大的需求，但是由于咪拉地尔的不可接受的CYP 3A4药物相互作用，已在1998年(在其上市一年后)将咪拉地尔从市场上撤回。此外，还报导了ECG异常(即QT间期延长)以及与MDR-1介导的地高辛的外流的相互作用(du Souich，Clin Pharmacol Ther 67，249-57，2000；Wandel，Drug Metab Dispos 2000，28，895-8)。
发明内容
本发明的化合物是强效的T/L通道阻滞剂，且因此可用于同时涉及T和L通道的疾病。
在下文描述本发明的各种实施方案：
1)本发明的第一实施方案涉及式(I)化合物
式(I)
其中
R1表示氢或氟；
R2表示氢或-CO-R21；
R21表示(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基、(C1-5)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷基或R22R23N-；
R22表示(C1-5)烷基；
R23表示氢或(C1-5)烷基；
n表示整数1、2、3或4；
m表示整数2、3、4或5；
R3表示氢、(C1-5)烷基或(C1-3)氟烷基；
R4表示任选被苯基单取代的(C1-3)氟烷基；
R5表示未取代的、单取代的或双取代的(C1-5)烷基，其中各取代基独立地选自羟基、(C1-2)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷氧基、羟基-(C2-4)烷氧基、芳基-(C1-3)烷氧基和芳基-(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷氧基；
或R5表示双取代的(C1-5)烷基，其中一个取代基为(C1-2)烷氧基且另一个取代基为苯基；
或R5表示任选包含有2个氧环原子(oxygen ring atoms)的饱和的4至8元碳环，在此所述两个氧环原子彼此不相邻。
以下各段提供根据本发明的各化合物的各种化学部分的定义并将统一用于整个说明书和权利要求书中，除非另有明文列出的定义提供更宽的或更窄的定义。
术语“(C1-5)烷基”表示具有1至5个碳原子的直链烷基或支链烷基。优选为具有1至4个碳原子的基团。术语“(Cx-y)烷基”(x和y为整数)是指包含有x至y个碳原子的直链烷基或支链烷基。(C1-5)烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、正戊基和异戊基。优选为甲基、乙基、正丙基和异丙基。更优选为甲基。对于取代基R21，(C1-5)烷基的优选实例为异丙基。
表示未取代的(C1-5)烷基的R5的优选实例为异丙基和叔丁基。在表示“单取代的或双取代的(C1-5)烷基，其中各取代基独立地选自羟基、(C1-2)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷氧基、羟基-(C2-4)烷氧基、芳基-(C1-3)烷氧基和芳基-(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷氧基”的R5的各优选实例中，所述取代基选自羟基、(C1-2)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷氧基和羟基-(C2-4)烷氧基(尤其选自(C1-2)烷氧基)。所述基团的具体实例为1，3-二甲氧基-2-甲基-丙烷-2-基、2-甲氧基-丙烷-2-基和1，1-二甲基-2-甲氧基-乙基-1-基，特别地为1，3-二甲氧基-2-甲基-丙烷-2-基。
表示“双取代的(C1-5)烷基，其中一个取代基为(C1-2)烷氧基且另一个取代基为苯基”的R5的优选实例为1-甲氧基-1-苯基-乙烷-1-基。
术语“(C1-5)烷氧基”表示式(C1-5)烷基-O-的基团，其中术语(C1-5)烷基具有前述给定的含义。术语“(Cx-y)烷氧基”(x和y为整数)是指包含有x至y个碳原子的直链烷氧基或支链烷氧基。(C1-5)烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选为甲氧基和乙氧基。
表示“任选包含有2个氧环原子的饱和的4至8元碳环，在此所述两个氧环原子彼此不相邻”的R5的优选实例为1，3-二氧戊环-2-基和1，3-二氧六环-2-基。
术语“(C1-3)氟烷基”表示被1至7个氟原子取代的直链或支链(C1-3)烷基。同样地，术语“(Cx-y)氟烷基”(x和y为整数)是指被1个直至最大数量的氟原子取代的直链(Cx-y)烷基或支链(Cx-y)烷基。(C1-3)氟烷基的实例为三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基。优选为三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基。更优选(特别)为三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。对于取代基R21，优选为2-氟乙基、(特别优选)2，2，2-三氟乙基。对于取代基R3，优选为2-氟乙基、2，2-二氟乙基和2，2，2-三氟乙基。对于取代基R4，优选为2-氟乙基、2，2-二氟乙基和2，2，2-三氟乙基。
术语“任选被苯基单取代的(C1-3)氟烷基”表示如上定义的(C1-3)氟烷基，其中一个氢原子或氟原子被一个苯基取代。表示所述基团的R4的实例为1-苯基-2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基和2，2，2-三氟乙基。优选为未取代的(C1-3)氟烷基例如2-氟乙基、2，2二氟乙基和2，2，2-三氟乙基。
术语“(C3-6)环烷基”表示具有3至6个碳原子的饱和的环烷基。(C3-6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选为环丙基。
术语“(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基”表示通过如上定义的(C1-3)烷基连接所述分子的剩余部分的如上定义的(C3-6)环烷基。实例为环丙基-甲基、环戊基-甲基和环己基-甲基。优选为环丙基-甲基。
术语“(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷基”表示通过如上定义的(C1-3)烷基连接所述分子的剩余部分的如上定义的(C1-2)烷氧基。实例为甲氧基甲基、2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-2-甲基-乙基和3-甲氧基-丙基。对于取代基R21，优选为2-甲氧基-2-甲基-乙基和(特别优选)甲氧基甲基。
“(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷氧基”的实例为2-甲氧基-乙氧基。
“羟基-(C2-4)烷氧基”的实例为2-羟基-乙氧基。
“芳基-(C1-3)烷氧基”的实例为苄氧基。
“芳基-(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷氧基”的实例为2-苄氧基-乙氧基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，特别为氟或氯。
术语“芳基”表示苯基。所述芳基可为未取代的(优选的)或单取代的、双取代的或三取代的，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基。
在下文中，描述本发明的其它各实施方案：
2)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)所述的式(I)化合物，其中所述四氢萘部分的构型是这样的：所述四氢萘部分的R2-O-取代基和异丙基取代基为顺式关系(即绝对构型为如下式(IE1)或下式(IE2)所描述)。
3)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)或2)所述的式(I)化合物，其中所述绝对构型为如式(IE1)中所描述
Figure BDA0000054924990000071
4)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)或2)所述的式(I)化合物，其中所述绝对构型为如式(IE2)中所描述
Figure BDA0000054924990000072
5)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)至4)任一个所述的式(I)化合物，其中R1表示氟。
6)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)至5)任一个所述的式(I)化合物，其中R2表示-CO-R21；和R21表示(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基或(C3-6)环烷基。
7)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)至6)任一个所述的式(I)化合物，其中
R21表示(C1-5)烷基(优选的)或(C1-3)氟烷基。
8)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)至5)任一个所述的式(I)化合物，其中R2表示氢。
9)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)至8)任一个所述的式(I)化合物，其中m表示整数2或3。
10)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)至9)任一个所述的式(I)化合物，其中m表示整数3。
11)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)至10)任一个所述的式(I)化合物，其中n表示整数2。
12)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)至11)任一个所述的式(I)化合物，其中R3表示(C1-4)烷基(特别是甲基)。
13)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)至12)任一个所述的式(I)化合物，其中R4表示未取代的(C1-3)氟烷基。
14)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)至13)任一个所述的式(I)化合物，其中R5表示未取代的、单取代的或双取代的(C1-5)烷基，其中各取代基独立选自羟基、(C1-2)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷氧基和羟基-(C2-4)烷氧基；
或R5表示任选包含有2个氧环原子的饱和的4至8元碳环，在此所述两个氧环原子彼此不相邻。
15)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)至13)任一个所述的式(I)化合物，其中R5表示未取代的、单取代的或双取代的(C1-5)烷基，其中各取代基独立选自(C1-2)烷氧基。
16)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)至13)任一个所述的式(I)化合物，其中R5表示双取代的(C1-5)烷基，其中各取代基独立选自(C1-2)烷氧基(优选各取代基均为甲氧基)。
17)本发明的另一实施方案涉及根据实施方案1)所述的式(I)化合物，其也是式(ICE)化合物
Figure BDA0000054924990000091
式(ICE)
其中
R1表示氟；
R2表示氢或-CO-R21；
R21表示(C1-5)烷基、或(C1-3)氟烷基；
R3表示(C1-5)烷基；
R4表示(C2-3)氟烷基；
R5表示未取代的、单取代的或(优选地为)双取代的(C1-5)烷基，其中各取代基独立地选自(C1-2)烷氧基。
本发明还包括同位素标记的、尤其是2H(氘)标记的式(I)化合物，这些化合物与所述式(I)化合物是相同的，其中一个或一个以上的原子已被具有相同原子序数但原子量与通常在自然界发现的原子量不同的原子取代。同位素标记的、尤其是2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐属于本发明的范围。用更重的同位素2H(氘)取代氢可产生更高的代谢稳定性，产生例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，或可导致对细胞色素P450酶的抑制作用降低，产生例如提高的安全性。在本发明的一实施方案中，式(I)化合物不是同位素标记的，或是用一个或一个以上氘原子标记的。在一子实施方案中，所述式(I)化合物不是同位素标记的。同位素标记的式(I)化合物可以与在下文中描述的方法类似的方法来制备，但需采用合适试剂或起始原料的适当的同位素变体。
式(I)化合物包含有立构(stereogenic)中心或不对称中心，例如不对称碳原子。因此式(I)化合物可表现为立体异构体的混合物或优选作为纯的立体异构体。可以本领域普通技术人员熟知的方法来分离立体异构体的混合物。
针对化合物、盐、药物组合物、疾病等等采用的复数形式，这是为了还表示单个化合物、盐或等等。
凡提到式(I)、(ICE)、(IE1)和/或(IE2)之处应理解为适当和适宜地还提及所述化合物的盐(和尤其是所述化合物的药学上可接受的盐)。
术语“药学上可接受的盐”是指无毒的、无机的或有机的酸和/或碱加成盐。可参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.1986，33，201-217。
在一实施方案中，式(I)化合物的优选实例选自：
(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚；
异丁酸(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯；
3，3，3-三氟-丙酸(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯；
氟乙酸(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯；
(1S，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-氟-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚；
异丁酸(1S，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-氟-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯；
3，3，3-三氟-丙酸(1S，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-氟-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯；
(1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚；
异丁酸(1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯；和
3，3，3-三氟-丙酸(1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯。
式(I)、(ICE)、(IE1)和/或(IE2)的化合物及它们的药学可接受的盐可用作药物，例如用于经肠给药或非经肠给药的药物组合物形式的药物。
可以本领域任一普通技术人员熟知的方法(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition 2005，Part 5，“Pharmaceutical Manufacturing”[published by Lippincott Williams & Wilkins])通过将所述式(I)化合物或它们的药学可接受的盐(任选结合其它具治疗价值的物质)与合适的、无毒的、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料以及(如果需要)常用的药用辅料一起制备成盖仑制剂给药形式，而有效地制备所述药物组合物。
所述式(I)化合物或其药学可接受的盐可用于制备药物，和/或适合
●用于治疗或预防慢性稳定型心绞痛、高血压、局部缺血(肾缺血和心肌缺血)、包括心房颤动的心律失常、心肌肥厚或者充血性心力衰竭。
所述式(I)化合物或其药学可接受的盐，还进一步可用于制备药物，和/或适合针对以下疾病组以单独或任何组合形式
●用于治疗肾脏疾病、糖尿病及其并发症、醛固酮增多症、癫痫、神经性疼痛或人类和其它哺乳动物的癌症；
●用作为抗心脏纤维性颤动药物、抗哮喘药、抗动脉粥样硬化药、用于肺旁路(pulmonary bypasses)的心麻痹液的添加剂、溶栓治疗的辅助药物，用作为抗凝集药(antiaggregant agent)，或用作为用于治疗不稳定型心绞痛的药物；
●用于治疗或者预防高血压，尤其是门静脉高血压，与促红细胞生成素一起治疗继发性高血压和低肾素型高血压；
●用于缺氧性疾病或者缺血性疾病，或者作为抗缺血剂用于治疗例如心肌、肾和脑缺血和再灌注(例如在心肺旁路手术后发生)、冠状和脑血管痉挛等等，用于治疗外周血管疾病(例如雷诺氏病、间歇性跛行、高安氏病(Takayashus disease))、包括疼痛危象的开始和/或发展的镰状细胞病；
●用于治疗或预防与肾、肾小球和肾小球膜细胞功能有关的疾病，包括急性和慢性肾功能衰竭、糖尿病肾病、高血压引起的肾病、肾小球损伤，与老化或者透析有关的肾损伤，肾硬化，与显影剂和造影剂有关的以及与环孢菌素有关的肾毒性，肾缺血，原发性膀胱输尿管返流或肾小球硬化；
●用于治疗心肌梗塞，治疗心肌肥厚、原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压，治疗充血性心力衰竭包括抑制纤维化、抑制左心室扩张、重塑和功能障碍或在血管成形术或支架置入术后的再狭窄；
●用于治疗内毒素血症或内毒素性休克或出血性休克；
●用于通过改善流向生殖器(尤其是海绵体)的血流量来治疗男性的性功能障碍(由于例如糖尿病、脊髓损伤、根治性前列腺切除术、心因性病因和其它原因引起的勃起功能障碍，)和女性的性功能障碍；
●用于预防和/或减少与细胞增殖有关的癌症或终末器官损伤；
●用于治疗代谢性疾病或慢性炎症性疾病，胰岛素依赖型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病及它们的并发症(例如神经病、视网膜病)，醛固酮增多症，骨重塑，银屑病，关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎结节病或湿疹性皮炎；
●用于治疗肝毒性和猝死，包括伴随的并发症(例如肝毒性、纤维化、肝硬化)的早期和晚期肝疾病，肿瘤的有害后果例如由血管外皮细胞瘤引起的高血压，泌尿道和/或膀胱的痉挛性疾病，肝肾综合征，包括血管炎的免疫性疾病例如狼疮、系统性硬化、混合性冷沉球蛋白血症，与肾功能不全和肝毒性有关的纤维化；
●用于胃肠疾病例如溃疡性结肠炎、克罗恩病、胃粘膜损伤、溃疡发炎性肠道疾病和局部缺血性肠疾病，基于胆囊管或胆管的疾病例如胆管炎、胰腺炎，细胞生长调控，良性前列腺肥大，或移植，或用作为止泻药；
●用于治疗包括支气管收缩的疾病或慢性或急性炎症的疾病例如阻塞性肺疾病和成人窘迫综合征(adult distress syndrome)；
●用于缓解疼痛，所述疼痛包括神经性疼痛、外周疼痛和与癌症有关的疼痛例如与前列腺癌或骨癌有关的疼痛；
●用于治疗中枢神经系统血管疾病例如中风、短暂脑缺血发作、偏头痛和蛛网膜下腔出血，中枢神经系统行为障碍，用于治疗痴呆，所述痴呆包括阿尔茨海默氏症的痴呆、老年性痴呆和血管性痴呆，癫痫症或睡眠障碍；或
●作为上述多种用途的结果，用于降低一般的发病率和/或死亡率。
本发明还涉及用于预防或治疗本文所述的疾病或障碍的方法，包括给予受试者药学有效量的式(I)化合物。
此外，所述式(I)化合物还可用于与一个或一个以上的药物有利地组合，所述一个或一个以上的药物选自降脂药物(例如他汀类药物)、抗凝血药(例如香豆素类)、抗血栓药(例如氯吡格雷)、β-阻滞剂和其它心脏保护药。
此外，任何表示关于式(I)化合物的优选方式(无论针对所述化合物本身、它们的盐、包含所述化合物或其盐的组合物、所述化合物及其盐的用途等)加以必要的变更适用于式(ICE)、(IE1)和/或(IE2)的化合物，且反之亦然。
式(I)化合物的制备：
式(I)化合物可通过中间体(IV)、(V)和(VI)按照以下方案1中描述的方法来制备。
可通过采用式(II)的胺类、在标准条件下例如NaBH3CN作为还原剂在适当的溶剂例如DCM和AcOH的混合物中且优选在0至rt的温度对式(III)的醛进行还原胺化而制备得到其中R2表示氢的式(IV)化合物。
通过采用标准的条件例如BH3·THF络合物的THF溶液、在合适的溶剂例如THF中、优选在0℃至60℃的温度还原其中R2表示氢的式(IV)化合物中的酰胺键。得到的其中R2表示氢的式(V)产物，通常以BH3络合物的形式制备得到，且需要用乙二胺在质子溶剂例如MeOH、优选在rt至90℃的温度进行处理，以分离其中R2表示氢的式(V)的游离胺。
采用其中R4*表示(C1-2)氟烷基的酸R4*-COOH的衍生物、采用例如酰氯或酸酐、在合适的溶剂例如DCM或THF中、在碱例如DIPEA或吡啶的存在下、且优选在0至rt的温度对其中R2表示氢的式(V)化合物中的仲胺进行酰化，得到式(VI)化合物。如果在式(VI)化合物中的叔醇发生酰化，需要另外的采用标准条件的皂化步骤，以分离其中R2表示氢的式(VI)化合物。
通过采用与前述的用于从式(IV)化合物制备式(V)化合物的条件类似的条件对其中R2表示氢的式(VI)化合物中的酰胺键进行还原，以得到式(I)化合物。
在一个变体中，通过采用适当的其中X为OTs、OMs、OTf、Cl或Br的烷基化试剂R4-X、在无机碱或有机碱例如Cs2CO3或DIPEA的存在下、以及在合适的溶剂例如THF或DMF中、优选在rt至150℃的温度对其中R2表示氢的式(V)化合物中的仲胺直接烷基化，得到式(I)化合物。
可通过采用标准试剂(例如酰氯、酸酐、氯甲酸酯、异氰酸酯或氨基甲酰氯)、需要时在路易斯酸例如MgBr2的存在下、或者碱例如NEt3的存在下、在惰性溶剂例如DCM或THF中、在0℃至rt的温度对其中R2表示氢的式(I)的醇进行酰化，得到其中R2表示-COR21的式(I)化合物。
或者，可通过中间体(VIII)按照如以下方案1中描述的方法来制备其中R2表示氢的式(I)化合物。
通过采用标准条件(例如EDC和HOBt或PyBOP)、在碱(例如DIPEA)的存在下、在合适的溶剂(例如DCM、THF或DMF)中、优选在rt使式(II)的胺与式(VII)的酸偶联，来制备其中R2表示氢的式(VIII)化合物。对其中R2表示氢的式(VIII)化合物中的酰胺键均进行还原，得到其中R2表示氢的式(I)化合物。所述还原的方法与前述的用于从式(IV)化合物制备式(V)化合物的方法类似。
在另一变体中，可通过其中R2表示氢的式(X)和(V)的中间体按照如以下方案1中描述的方法制备其中R2表示氢的式(I)化合物。
通过采用前述的用于制备式(VIII)化合物的标准条件、使式(II)的胺与式(IX)的酸偶联而制备得到其中R2表示氢的式(X)化合物。对其中R2表示氢的式(X)化合物中的酰胺键均进行还原，得到其中R2表示氢的式(V)化合物。所述还原的方法与前述的用于从式(IV)化合物制备式(V)化合物的方法类似。
方案1
Figure BDA0000054924990000171
可根据如以下方案2中描述的方法制备式(II)化合物。
对于对映体富集的化合物，根据US4680310和US4808605，或者根据US5120759和Tetrahedron：Assymmetry，1997，8(21)，3617-3623来制备式(XI)化合物和其中n＝2，3，4的式(XIV)化合物。
在标准条件下采用例如KCN或TMSCN、在适当的溶剂(例如MeCN或DCM)中对式(IX)的酮进行氢氰化来制备式(XII)化合物。采用标准还原试剂(例如LiAlH4)、在适当的溶剂(例如THF)中对式(XII)化合物中的腈部分进行按顺序的还原，得到式(XIII)化合物。通过采用还原烷基化方法、用适当的可市购的醛和NaBH(OAc)3或NaBH3CN作为还原剂、在适当的溶剂(例如DCM和AcOH的混合物)中、并优选在0至rt的温度对式(XIII)化合物中的伯胺进行烷基化，得到其中n＝1的式(II)化合物。还可通过采用适当的其中X为OTs、OMs、OTf、Cl或Br的烷基化试剂R3-X、在溶剂例如DMF中和优选在rt至100℃的温度得到烷基化。
采用众所周知的方法例如Ts-Cl、在碱(例如NEt3、DMAP)的存在下、在适当的溶剂(例如甲苯)中将式(XIV)化合物中的伯醇基转变成离去基团L1，其中L1为OTs、OMs、OTf、Cl或Br。用适当的胺R3-NH2、需要时在碱例如DIPEA的存在下、在rt至110℃的温度处理式(XV)化合物，得到式(II)化合物。
方案2
Figure BDA0000054924990000191
式(III)化合物可按照以下方案3中描述的方法来制备。
采用标准的酰胺偶联试剂和条件例如EDC/HOBt、在碱例如DIPEA的存在下、在溶剂例如THF中、在室温使市购的式(XVI)的烷基胺衍生物与市购的适当的式(XVII)的酸偶联，得到式(XVIII)的酰胺。采用标准的酸性条件例如在丙酮中的TsOH、在室温水解所述缩醛，得到目标的式(III)的醛。
方案3
Figure BDA0000054924990000192
式(VII)化合物可按照以下方案4中描述的方法来制备。
从市购的式(XX)的胺根据已知的方法(WO2005021487和J.Org.Chem.，2006，71，4320-4323)制备得到其中R4任选被苯基单取代的式(XXI)化合物。使式(XXI)化合物中的仲胺与市购的适当的式(XXII)的酸偶联，得到式(XXIII)的酰胺化合物。根据前述的用于制备式(XVIII)的化合物的方法采用对式(XXII)的酸的类似的活化作用，或者根据已知的方法将式(XXII)的酸活化成酰氯。采用标准碱性条件例如LiOH或NaOH、在溶剂(例如EtOH、THF或H2O)中、在室温对式(XXIII)的甲酯部分进行皂化，得到式(VII)化合物。
式(IX)化合物可按照以下方案4中描述的方法来制备。
方案4
Figure BDA0000054924990000201
使市购的式(XX)的胺与适当的市购的式(XXII)的酸偶联，得到式(XXIV)的酰胺。根据前述的用于制备式(XVIII)的化合物的方法采用类似的偶联方法。根据前述的用于式(XXIII)的化合物的方法，对式(XXIV)的化合物中的甲酯部分进行皂化。
不论何时所述式(I)化合物以对映异构体的混合物的形式制备得到，可采用本领域普通技术人员熟知的方法分离所述对映异构体，所述方法为例如通过形成并分离对映异构体的盐或者通过采用HPLC在手性固定相(例如Regis Whelk-O1(R，R)(10μm)柱、Regis Whelk-O1(R，R)(10μm)柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱)上进行分离。手性HPLC的通常的条件是洗脱液A(EtOH，存在或不存在胺例如NEt3、二乙胺)和洗脱液B(己烷)的等度混合物，流速为0.8至150mL/min。
具体实施方式
以下各实例为示例说明本发明，但完全不限制本发明的范围。
所有的温度以℃来表示。通过1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker；相对所用溶剂，化学位移以ppm表示；多重峰：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；p＝五重峰；hex＝六重峰；hept＝七重峰；m＝多重峰；br.＝宽；偶合常数以Hz给出)对化合物进行表征；通过LC-MS(带有HP 1100Binary Pump和DAD的Finnigan Navigator，柱：4.6x50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，120梯度：5-95％乙腈水溶液，1min，以及0.04％三氟乙酸，流速：4.5mL/min)，tR以min表示来对化合物进行表征；通过TLC(产自Merck的TLC-板，硅胶60F254)来对化合物进行表征；或通过熔点对化合物进行表征。通过制备级HPLC(柱：X-terra RP18，50x19mm，5μm，梯度：包含有0.5％甲酸的10-95％乙腈水溶液)或者硅胶柱层析法对化合物进行纯化。
缩写：(如本文中和上述说明书中所采用)
Figure BDA0000054924990000212
Figure BDA0000054924990000221
■制备实施例
■实施例1：(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚
■1.1  N-(3，3-二乙氧基-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙 酰胺
将5g 3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酸(按照EP609058中描述制备)溶于49mL DCM和12mL THF中。依次加入11.4mLDIPEA、5.84g HOBt、7.07g EDC和5.45g 3，3-二乙氧基-丙胺。所得混合物在室温搅拌23h，用DCM稀释并用饱和NaHCO3洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。得到的粗物质经CC采用从3/1至0/1的Hept/EtOAc为洗脱液进行纯化，得到7.25g浅黄色油状的N-(3，3-二乙氧基-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)：7.04(s，1H)，4.51(t，1H)，3.45-3.7(m，4H)，3.43(s，4H)，3.32(s，6H)，3.30(dd，2H)，1.79(dd，2H)，1.19(t，6H)，1.12(s，3H)。
■1.2  3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-N-(3-氧代-丙基)-丙酰胺
向3g N-(3，3-二乙氧基-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺在71mL丙酮中的溶液加入3.91g TsOH·H2O。所得的混合物在室温搅拌过夜，用饱和的NaHCO3淬灭反应，并用DCM萃取。有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。得到的粗物质经CC采用从100/0至0/100的Hept/EtOAc为洗脱液进行纯化，得到2.19g 3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-N-(3-氧代-丙基)-丙酰胺。
LC-MS：tR＝0.52/0.67min；[M+H]+：218.35。
■1.3  甲苯-4-磺酸2-((1S，2S)-6-氟-2-羟基-1-异丙基-1，2，3，4-四氢- 萘-2-基)-乙酯
在5℃向30g(1S，2S)-6-氟-2-(2-羟基-乙基)-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚(按照EP 177960中描述制备)、0.20mL NEt3和2.9gDMAP在240mL甲苯中的混合物加入24.9g Ts-Cl，所得的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用冰水淬灭并用乙醚萃取。用2M HCl和饱和的NaHCO3洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残留物通过采用庚烷进行重结晶而纯化，得到41.4g白色固体状的甲苯-4-磺酸2-((1S，2S)-6-氟-2-羟基-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酯。
LC-MS：tR＝1.08min；[M-H2O+H]+：389.20。
■1.4  (1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-(2-甲基氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢- 萘-2-酚
将8g甲苯-4-磺酸2-((1S，2S)-6-氟-2-羟基-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酯溶于8M MeNH2在EtOH(100mL)中的溶液。所得的混合物在40℃搅拌过夜，用DCM稀释并用饱和的NaHCO3洗涤。所得的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到5.29g米色固体状的(1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-(2-甲基氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚。
LC-MS：tR＝0.75min；[M+H]+：266.41。
■1.5  N-(3-{[2-((1S，2S)-6-氟-2-羟基-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2- 基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺
将6.55g(1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-(2-甲基氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚溶于DCM(138mL)/AcOH(15mL)中。加入5.36g 3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-N-(3-氧代-丙基)-丙酰胺和6.39g氰基硼氢化钠。在室温搅拌所得的反应混合物2h，用饱和的NaHCO3淬灭，并用DCM萃取。所得的有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。得到的粗物质经CC采用从100/0/1至40/1/0.4DCM/MeOH/NEt3作为洗脱液进行纯化，得到10.57g琥珀树脂状的N-(3-{[2-((1S，2S)-6-氟-2-羟基-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺。
LC-MS：tR＝0.82min；[M+H]+：467.51。
■1.6  (1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-(2-{[3-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲 基-丙基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚
在0℃在15min内向4.09g N-(3-{[2-((1S，2S)-6-氟-2-羟基-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙酰胺在无水THF(70mL)中的溶液逐滴滴加硼烷-THF络合物在THF(87mL)中的1M溶液。所得的混合物在室温搅拌25min，然后在65℃搅拌1.5h。冷却至0℃，用1M NaOH淬灭，并用DCM萃取。所得的有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。得到的粗产物为硼烷络合物，将其溶于MeOH(60mL)中并用乙二胺(2.37mL)在微波条件(120℃，180s)下处理。所得的混合物进行真空浓缩，将得到的残留物溶于DCM中。所得的有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。所得的油状粗产物经CC采用从95/5/1至60/40/1的EtOAc/MeOH/NEt3作为洗脱液进行纯化，得到2.74g浅黄色油状的(1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-(2-{[3-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚。
LC-MS：tR＝0.73min；[M+H]+：453.38。
■1.7  2-氟-N-(3-{[2-((1S，2S)-6-氟-2-羟基-1-异丙基-1，2，3，4-四氢- 萘-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-N-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基 -丙基)-乙酰胺
在0℃向2.73g(1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-(2-{[3-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚在DCM(29mL)中的溶液加入1.5mL DIPEA和1.1mL氟乙酰氯。所得的混合物在0℃搅拌20min，然后升温至室温，保持1h，用饱和的NaHCO3淬灭。所得的有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将得到的粗产物酯溶于EtOH(29mL)中，并用15mL 1M NaOH溶液处理。所得的混合物在室温搅拌15min并真空浓缩。将得到的残留物溶于DCM中，并用饱和的NaHCO3和食盐水洗涤。所得的有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。得到的粗产物经CC采用从100/0/1至90/10/1的EtOAc/MeOH/NEt3进行纯化，得到橙色油状的2-氟-N-(3-{[2-((1S，2S)-6-氟-2-羟基-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-N-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-乙酰胺。
LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+：513.40。
■1.8  (1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基 -2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢- 萘-2-酚
在0℃在20min内向2.24g 2-氟-N-(3-{[2-((1S，2S)-6-氟-2-羟基-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-N-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-乙酰胺在无水THF(35mL)中的溶液逐滴滴加硼烷-THF络合物在THF(44mL)中的1M溶液。所得的混合物在室温搅拌10min，然后在65℃搅拌1.5h。冷却至0℃，用1M NaOH淬灭，并用DCM萃取。所得的有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。得到的粗产物为硼烷络合物，将其溶于MeOH(42mL)中并用乙二胺(1.18mL)在微波条件(120℃，180s)下处理。所得的混合物进行真空浓缩，将得到的残留物溶于DCM中。所得的有机相用食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。所得的油状粗产物经CC采用从100/0/1至92/8/1的EtOAc/MeOH/NEt3作为洗脱液进行纯化，得到1.51g浅黄色油状的(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚。
LC-MS：tR＝0.75min；[M+H]+：499.41。
实施例2：异丁酸(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯
2.1异丁酸(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧 基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基 -1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯
在0℃向398mg(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚和0.44mL NEt3在8mL DCM中的溶液中加入0.25mL异丁酰氯。所得的混合物在0℃搅拌25min，然后在室温搅拌3h。用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM萃取。所得的有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。所得的粗产物经CC采用从3/1的EtOAc/Hept作为洗脱液进行纯化，得到411mg橙色油状的异丁酸(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：569.32。
2.2  异丁酸(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲 氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基 -1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯二盐酸盐
上述产物可采用以下方法转化成相应的二盐酸盐。
将411mg异丁酸(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯溶于10mL EtOAc中，用冰浴冷却所得的溶液，并加入2.4mL HCl在EtOAc的3M溶液。在不加热的情况下将所得的反应混合物蒸发至干，得到目标的异丁酸(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯二盐酸盐。
实施例3：3，3，3-三氟-丙酸(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯
通过采用与实施例2的步骤2.1的方法类似的方法、用3，3，3-三氟丙酰氯代替异丁酰氯来制备该化合物，不同的是不采用NEt3且在0℃搅拌所得的反应混合物1h。
LC-MS：tR＝0.84min；[M+H]+：609.35。
实施例4：氟乙酸(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯
通过采用与实施例2的步骤2.1的方法类似的方法、用氟乙酰氯代替异丁酰氯来制备该化合物，不同的是不采用NEt3。
LC-MS：tR＝0.81min；[M+H]+：559.28。
实施例5：(1S，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-氟-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚
5.1  2，2-二氟-N-(3-{[2-((1S，2S)-6-氟-2-羟基-1-异丙基-1，2，3，4-四 氢-萘-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-N-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2- 甲基-丙基)-乙酰胺
在0℃向1g(1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-(2-{[3-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基氨基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚在DCM(11mL)/吡啶(11mL)中的溶液加入0.77mL二氟乙酸酐。所得的混合物在0℃搅拌45min，然后升温至室温并搅拌5h。用DCM稀释，并用饱和NaHCO3洗涤。所得的有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。所得的粗产物经CC采用从1/2/0.03的EtOAc/Hept/NEt3作为洗脱液进行纯化，得到818mg浅黄色树脂状的2，2-二氟-N-(3-{[2-((1S，2S)-6-氟-2-羟基-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-N-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-乙酰胺。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：531.33。
5.2  (1S，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基 -2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-氟-1-异丙基-1，2，3，4- 四氢-萘-2-酚
通过采用与实施例1的步骤1.8的方法类似的方法、用中间体5.1代替中间体1.7来制备该化合物。
LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+：517.34。
实施例6：异丁酸(1S，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-氟-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯
通过采用与实施例2的步骤2.1的方法类似的方法、用中间体5.2代替中间体1.8来制备该化合物。
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+：587.54。
实施例7：3，3，3-三氟-丙酸(1S，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-氟-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯
通过采用与实施例2的步骤2.1的方法类似的方法、用中间体5.2代替中间体1.8且用3，3，3-三氟丙酰氯代替异丁酰氯来制备该化合物。作为轻微的改变，仅在0℃搅拌所述反应混合物且不采用NEt3。
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+：627.30
实施例8：(1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚
8.1  2，2，2-三氟-N-(3-{[2-((1S，2S)-6-氟-2-羟基-1-异丙基-1，2，3，4- 四氢-萘-2-基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-N-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基 -2-甲基-丙基)-乙酰胺
通过采用与实施例5的步骤5.1的方法类似的方法、用3，3，3-三氟乙酸酐代替二氟乙酸酐来制备该化合物。
LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+：549.32。
8.2  (1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2- 甲基-丙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1，2，3，4- 四氢-萘-2-酚
通过采用与实施例1的步骤1.8的方法类似的方法、用中间体8.1代替中间体1.7来制备该化合物。
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+：535.33。
实施例9：异丁酸(1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯
通过采用与实施例2的步骤2.1的方法类似的方法、用中间体8.2代替中间体1.8来制备该化合物。
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+：605.37。
实施例10：3，3，3-三氟-丙酸(1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯
通过采用与实施例2的步骤2.1的方法类似的方法、用中间体8.2代替中间体1.8且用3，3，3-三氟丙酰氯代替异丁酰氯来制备该化合物。作为轻微的改变，仅在0℃搅拌所述反应混合物且不采用NEt3。
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+：645.37。
生物试验
L通道体外试验
根据以下的实验方法测定式(I)的化合物的L通道阻滞活性(IC50值)。
在培养基(包含有10％热灭活胎牛血清(FCS)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、100μg/ml G418、40μg/ml博来霉素和100μg/ml潮霉素的DMEM)中培养表达人Cav1.2通道以及辅助亚基β-2a和α2δ-1的人胚胎肾(HEK293)细胞。以20.000细胞/孔的密度将所述细胞接种到384-孔黑色透明底无菌板(聚-L-赖氨酸包被的，Becton Dickinson)。将接种的板在37℃、5％CO2培养过夜。KCl溶液被制备为80mM的在实验缓冲液(包含有0.1％BSA、20mM HEPES、0.375g/l NaHCO3的HBSS，用NaOH调节至pH 7.4)中的储备溶液，用于在实验中以最终浓度为20mM使用。拮抗剂被制备为在DMSO中的10mM储备溶液，然后在384孔板在DMSO中第一次稀释，然后在实验缓冲液中稀释，得到3×储备溶液。在实验当天，向所述接种的板的每个孔加入25μl染色缓冲液(包含有20mM HEPES、0.375g/l NaHCO3的HBSS，以及荧光钙指示剂fluo-4AM(1mM在DMSO中的3μM储备溶液，包含有10％普卢兰尼克)。将所述384-孔细胞-板在37℃、在5％CO2中培养60min，然后用实验缓冲液以2×50μl/孔进行冲洗，剩下50μl/孔的该缓冲液用于在室温平衡(30-60min)。在荧光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices)中，向所述板以25μl/孔体积加入拮抗剂，培养3min，最后加入25μl/孔KCl溶液用于细胞去极化。针对每孔以2秒时间间隔检测荧光8min，并将各荧光峰的曲线下面积与由20mM KCl与载体代替拮抗剂而诱导的荧光峰的面积进行比较。针对各拮抗剂，测定所述IC50值(抑制50％KCl诱导的荧光响应需要的化合物的浓度(以nM表示))直到10μM。所述化合物的计算的IC50值根据每天细胞实验情况而变动。这种变动为本领域普通技术人员所熟知。
在该实验中所有实施例的化合物的IC50值的范围是383至1837nM，平均值为764nM。
T通道体外实验
根据以下实验方法和表1中所示的数据测定式(I)的化合物的T通道阻滞活性(IC50值)。
在培养基(包含有10％热灭活胎牛血清(FCS)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和1mg/ml G418的DMEM)中培养分别表达人Cav3.1Cav3.2或Cav3.3通道的人胚胎肾(HEK293)细胞。以20.000细胞/孔的密度将所述细胞接种到384-孔黑色透明底无菌板(聚-L-赖氨酸包被的，Becton Dickinson)。将接种的板在37℃、5％CO2培养过夜。Ca2+溶液被制备为在100mM氯化四乙铵(TEA-氯化物)、50mM HEPES、2.5mM CaCl2、5mM KCl、1mM MgCl2中的100mM储备溶液，用TEA-氢氧化物调节至pH 7.2，用于在实验中以最终浓度为10mM使用。拮抗剂被制备为在DMSO中的10mM储备溶液，然后在384孔板在DMSO中第一次稀释，然后在100mM TEA-氯化物、50mM HEPES、2.5mM CaCl2、5mM KCl、1mM MgCl2中稀释，用TEA-氢氧化物调节至pH 7.2，得到9×储备溶液。在实验当天，向所述接种的板的每个孔加入25μl染色缓冲液(包含有20mM HEPES、0.375g/l NaHCO3以及3μM的荧光钙指示剂fluo-4AM(1mM在DMSO中的储备溶液，包含有10％普卢兰尼克)的HBSS)。将所述384-孔细胞-板在37℃、在5％CO2中培养60min，然后用包含有0.1％BSA、20mM HEPES、0.375g/l NaHCO3的HBSS以2×50μl/孔进行冲洗，剩下50μl/孔的该缓冲液用于在室温平衡(30-60min)。在荧光成像读板仪中(FLIPR，Molecular Devices)，向所述板以6.25μl/孔体积加入拮抗剂，培养3min，最后加入6.25μl/孔Ca2+溶液。针对每孔以2秒时间间隔检测荧光8min，并将各荧光峰的曲线下面积与由10mM Ca2+与载体代替拮抗剂而诱导的荧光峰的面积进行比较。针对各拮抗剂，测定所述IC50值(抑制50％Ca2+诱导的荧光响应需要的化合物的浓度(以nM表示))直到10μM。所述化合物的计算的IC50值根据每天细胞实验情况而变动。这种变动为本领域普通技术人员所熟知。
表1：
IC50值表示为n个数值的几何平均值；
*1：此外，检测一次且IC50＞10000nM的化合物；
*2：此外，检测两次且IC50＞10000nM的化合物。
根据兰根道尔夫法(Lgdff)对离体心脏的影响
测试所述化合物的降低血压的可能性和对心肌收缩性的影响。根据文献(Doring HJ.，The isolated perfused heart according to Langendorff technique--function--application，Physiol.Bohemoslov.1990，39(6)，481-504；Kligfield P，Horner H，Brachfeld N.，A model ofgraded ischemia in the isolated perfused rat heart，J.Appl.Physiol.1976Jun，40(6)，1004-8)测定离体小鼠心脏的EC50值。
采用针对Langendorff实验的上述方法测量7个实施例化合物。检测的EC50值的范围是7至29nM，平均值为13nM。在表2中示出所选择的化合物的结果。
表2：
Figure BDA0000054924990000351

Claims (13)

1.式(I)化合物或所述化合物的盐
Figure FDA0000054924980000011
式(I)
其中
R1表示氢或氟；
R2表示氢或-CO-R21；
R21表示(C1-5)烷基、(C1-3)氟烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基、(C1-5)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷基或R22R23N-；
R22表示(C1-5)烷基；
R23表示氢或(C1-5)烷基；
n表示整数1、2、3或4；
m表示整数2、3、4或5；
R3表示氢、(C1-5)烷基或(C1-3)氟烷基；
R4表示任选被苯基单取代的(C1-3)氟烷基；
R5表示未取代的、单取代的或双取代的(C1-5)烷基，其中各取代基独立地选自羟基、(C1-2)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷氧基、羟基-(C2-4)烷氧基、芳基-(C1-3)烷氧基和芳基-(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷氧基；
或R5表示双取代的(C1-5)烷基，其中一个取代基为(C1-2)烷氧基且另一个取代基为苯基；
或R5表示任选包含有2个氧环原子的饱和的4至8元碳环，
在此所述两个氧环原子彼此不相邻。
2.根据权利要求1所述的化合物或所述化合物的盐，其中所述四氢萘部分的构型是这样的：所述四氢萘部分的R2-O-取代基和异丙基取代基为顺式关系。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或所述化合物的盐，其中R21表示(C1-5)烷基、或(C1-3)氟烷基。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或所述化合物的盐，其中m表示整数3。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或所述化合物的盐，其中n表示整数2。
6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物或所述化合物的盐，其中R3表示(C1-4)烷基。
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物或所述化合物的盐，其中R4表示未取代的(C1-3)氟烷基。
8.根据权利要求1至7任一项所述的化合物或所述化合物的盐，其中R5表示未取代的、单取代的或双取代的(C1-5)烷基，其中各取代基独立选自羟基、(C1-2)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-3)烷氧基和羟基-(C2-4)烷氧基；或R5表示任选包含有2个氧环原子的饱和的4至8元碳环，在此所述两个氧环原子彼此不相邻。
9.根据权利要求1所述的化合物，所述的化合物选自：
(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚；
异丁酸(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯；
3，3，3-三氟-丙酸(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯；
氟乙酸(1S，2S)-6-氟-2-[2-({3-[(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯；
(1S，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-氟-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚；
异丁酸(1S，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-氟-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯；
3，3，3-三氟-丙酸(1S，2S)-2-[2-({3-[(2，2-二氟-乙基)-(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-6-氟-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯；
(1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚；
异丁酸(1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯；和
3，3，3-三氟-丙酸(1S，2S)-6-氟-1-异丙基-2-[2-({3-[(3-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基酯；
或所述化合物的盐。
10.包含有作为活性成分的根据权利要求1至9任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种治疗惰性赋形剂的药物组合物。
11.作为药物的根据权利要求1至9任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1至9任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求10所述的药物组合物在制备用于治疗或预防慢性稳定型心绞痛、高血压、局部缺血(肾缺血和心肌缺血)、包括心房颤动的心律失常、心肌肥厚或者充血性心力衰竭的药物中的用途。
13.用于治疗或预防慢性稳定型心绞痛、高血压、局部缺血(肾缺血和心肌缺血)、包括心房颤动的心律失常、心肌肥厚或者充血性心力衰竭的根据权利要求1至9任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求10所述的药物组合物。
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