CN102166504A - 一种凝胶微球快速成型装置及方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种凝胶微球快速成型装置，包括恒流泵、输液泵、雾化喷嘴电极、旋转杯、集合筒、离心机、输液电极和高压静电发生器；及应用该装置的凝胶微球快速成型方法，包括在普通静电液滴发生装置的基础上，通过增设旋转杯，使旋转杯内凝胶固化液形成开口向上的抛物面，以其作为正电极，旋转杯中央的液体雾化喷嘴作为负电极，雾化喷嘴电极与凝胶固化液抛物面间形成高压静电场，使喷嘴电极末端上的液滴成为单分散性微小液滴，四散飞入旋转中的凝胶固化液中，随之固化成凝胶微球；密度较大的凝胶微球快速沉降在旋转杯底，密度较低的凝胶微球沿液态抛物面快速上行至旋转杯杯口，落入集合筒内。该凝胶微球快速成型装置可明显提高静电液滴发生法制备凝胶微球的产量和质量。

Description

一种凝胶微球快速成型装置及方法

技术领域

本发明涉及一种凝胶微球制备技术，具体涉及静电液滴法制备凝胶微球的装置及方法。

背景技术

微型凝胶成球技术是应用于药物缓释制剂的新技术，凝胶微球作为一种药物载体，其粒径大小及单分散性是影响药物释放动力学的重要因素。一种公知的静电液滴发生装置，在该装置上方的液体喷嘴和下方的水平凝胶固化液面之间，施加静电场，生产凝胶微球。通常以海藻酸钠溶胶为微型成球材料，海藻酸钠溶胶通过喷嘴时加载电荷，使液体喷嘴处海藻酸钠液滴生长较小时，便能克服表面张力和粘滞力，滴入凝胶固化液，液滴形成凝胶微球后体积缩小并沉降。静电液滴法制备载药凝胶微球具有制备条件温和、无需有机溶剂、药物活性损失少和效率较高等优点，经常应用于药学及生物技术研究领域[薛伟明等，静电液滴法制备10μm粒径蛋白质药物微球载体[J]。科学通报，2005，50(22)：2463-2468]；[高建成等，高压静电法制备蛋白类药物微胶囊[J].上海理工大学学报，2004，26(2)：107～110]；[曲蓓蓓等，高压静电法制备单分散性的海藻酸钙微胶珠[J].化工学报.2005，156(18)：1547～1550]。

以往的研究表明，载药海藻酸钠溶胶与凝胶固化液密度的差异决定静电液滴法生产凝胶微球的速度和质量。通常静电液滴法适合于制备凝胶微球粒径大于200μm、凝胶微球密度大于凝胶固化液密度的溶胶药液，而不适合制备粒径小于200μm、相对密度小于1.02的凝胶微球。因为粒径小于200μm的微小液滴质量很轻，滴入凝胶浴后，起初漂浮于液面上，由于不能充分地发生凝胶固化反应，与后续落入的微小液滴相互粘连成线状或絮状，最终形成大凝胶团。同样，相对密度小于1.02或接近于凝胶固化液密度的溶胶药液，也不适合静电液滴法制备微球。当含药溶胶液密度接近或小于凝胶固化液密度时，液滴连续滴入凝胶浴后，不下沉反而上浮，较长时间漂浮在凝胶浴液面上。如此一来，一是不能快速充分地凝固成球；二是过多漂浮的液滴阻碍后续下落的液滴接触凝胶固化液，进而与后续落入的小液滴相互粘连成线状或絮状，严重影响凝胶微球生产速度和质量。这是制约静电液滴法批量制备载药凝胶微球的瓶颈。

静电液滴法制备凝胶微球实质是液体表面的动力稳定性问题，溶胶液体的表面张力和粘滞阻力是细小液滴生成过程中存在的两种主要阻力，过去的研究发现，液体荷电会导致其表面张力降低和内外压力差加大，当液滴的荷电量达到瑞利(Rayleigh)极限时，由于表面电荷间的排斥作用及液滴内外压力的不平衡导致液滴分裂。反复作用于细小液滴，可达到雾化。静电法制备海藻酸钙凝胶微球技术正是利用静电对溶胶液体作用的原理来控制液滴的荷电量、粒径大小和生产效率，降低生产成本。另一种公开的单分散性海藻酸钙凝胶微球制备技术，在海藻酸钠溶胶内添加表面活性剂，降低海藻酸钠液滴表面张力及粘滞力。将尖端电极(液体喷嘴)与另一悬置铁环电极处于同一平面，使液滴落入铁环电极下方的凝固液，可形成粒径小于100μm的单分散性凝胶微球[薛伟明等，静电液滴法制备10μm粒径蛋白质药物微球载体[J]。科学通报，2005，50(22)：2463-2468]，该技术制备微小液滴易成细丝状，生产凝胶微球效率极低，1小时仅能生产3克左右湿凝胶微球。该技术既不适用于生产相对密度小于1.012的凝胶微球，也难以工厂化批量生产密度大于凝胶固化液的凝胶微球。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的上述问题，提供一种适合生产各种不同密度凝胶微球的快速成型装置及方法。

为实现上述目的，本发明包括如下技术方案：

一种凝胶微球快速成型装置，其包括：恒流泵1、输液泵2、雾化喷嘴电极3、旋转杯4、集合筒5、离心机6、输液电极7和高压静电发生器8；其中

旋转杯4为平底圆形容器，固定于离心机6转动轴上，其内部盛装凝胶固化液；

该集合筒5为环形槽状容器，环绕旋转杯4；集合筒5的环形槽外侧壁略高于旋转杯4上口外缘；其环形槽内侧壁低于旋转杯4上口外缘，该环形槽内壁直径约等于旋转杯4最大外径；集合筒5与旋转杯4、离心机6均无连接；集合筒5环形槽底部具有液体出口9；

雾化喷嘴电极3为导电材料制成的导管，分别连接恒流泵1出液口和高压静电发生器8的负极，雾化喷嘴电极3置于旋转杯4内液面上方、与液面垂直且对准离心机转动轴；

输液电极7为导电材料制成的输液管，分别连接输液泵2出液口和高压静电发生器8的正极，输液电极7末端靠近旋转杯口内侧壁且不接触旋转杯4内壁；

恒流泵1进液口连接载药溶胶储液装置；

输液泵2进液口连接凝胶固化液储液装置。

如上所述的凝胶微球快速成型装置，其中，该雾化喷嘴电极3末端的液体出口直径优选为200-800μm。

如上所述的凝胶微球快速成型装置，其中，该雾化喷嘴电极3可具有升降调节装置。

如上所述的凝胶微球快速成型装置，其中，该旋转杯4最大内径优选为12cm-80cm，旋转杯口直径优选为7cm-20cm，旋转杯高度优选为25cm-55cm。

如上所述的凝胶微球快速成型装置，其中，该集合筒5底部液体出口9可连接凝胶固化液储液装置的进液口。

一种凝胶微球快速成型方法，该方法采用如上所述的装置，并包括如下步骤：

A.向旋转杯4中加入凝胶固化液，启动离心机6，转速为40-500r/min；旋转杯内液体受杯体内壁转动摩擦而旋转，液面形成开口向上的抛物面；

B.开启输液泵2和高压静电发生器8，输液泵2通过输液电极7向旋转杯4内连续输注带有正电荷的凝胶固化液，从而实现输液电极7与旋转杯4中凝胶固化液的导电连接；电压为4000-10000伏；

C.启动恒流泵1，带有负电荷的载药溶胶液体通过雾化喷嘴电极3滴入旋转杯4中，雾化喷嘴电极3与旋转杯内凝胶固化液抛物面间形成高压静电场，使雾化喷嘴电极3上的液滴雾化成微小液滴，朝一个或多个方向飞入旋转中的凝胶固化液中，随之在凝胶固化液中固化成凝胶微球；在重力和水平方向离心力作用下，密度较大的凝胶微球快速沉降，密度较低凝胶微球沿液态抛物面上行至旋转杯4杯口，落入集合筒5内。

如上所述的凝胶微球快速成型方法，其中，该步骤A中凝胶固化液的加入量优选为旋转杯4容量的20％-60％。

如上所述的凝胶微球快速成型方法，其中，该雾化喷嘴电极3末端在工作状态时可位于所述凝胶固化液抛物面的焦点附近，距凝胶固化液抛物面距离优选为25-60mm。

如上所述的凝胶微球快速成型方法，其中，该步骤C中载药溶胶的滴加速度优选为40mL/h-800mL/h。

如上所述的凝胶微球快速成型方法，其中，该步骤B中凝胶固化液的流速优选为4L/h-90L/h。

如上所述的凝胶微球快速成型方法，其中，该载药溶胶可以为载药海藻酸钠水溶胶。

如上所述的凝胶微球快速成型方法，其中，该载药海藻酸钠水溶胶中海藻酸钠浓度为1.5-2.5wt％。

如上所述的凝胶微球快速成型方法，其中，该凝胶固化液可以为钙盐水溶液，浓度为1-3wt％。

如上所述的凝胶微球快速成型方法，其中，该凝胶固化液可以为氯化钙水溶液或葡萄糖酸钙水溶液。

如上所述的凝胶微球快速成型方法，其中，该方法还包括，集合筒5内的凝胶固化液通过集合筒底部的液体出口9流回凝胶固化液储液装置，并经输液泵2输送至输液电极7循环使用。

本发明的有益效果在于：

(一)本发明在普通静电液滴发生装置的基础上，通过增设低速离心机(转速40r/min-500r/min)和旋转杯，使旋转杯内凝胶固化液受水平方向离心力，凝胶固化液面形成一个开口向上的抛物面，以该液态抛物面作为正电极，位于旋转杯中央并处在液态抛物面焦点附近的喷嘴作为负电极。一方面，电场的分布发生改变，增强高压电场对喷嘴液柱横向扰动，导致“锥射流”转变为单分散性子液滴，单分散性微小液滴生成增多，四周散射。另一方面，旋转杯内凝胶固化液面形成液态抛物面，其表面积较静止时的水平液面面积扩大4倍以上，凝胶固化液接触和包容来自喷嘴液滴的效力显著增大。

(二)本发明在旋转杯口内侧壁附近设置一个与旋转杯内壁不接触的输液电极。该输液电极是一输液管，它同时与高压电源输出端和输液泵连接，并由此向旋转杯内连续输注导电液体，一方面实现了高压电源输出电极与凝胶固化液无电刷式导电连接，另一方面还可使旋转杯内液体不断地溢出和更新，并协助上浮的较低密度微球溢出旋转杯口，进入集合筒内继续固化成球。

(三)本发明的液体喷嘴处于旋转凝胶固化液及形成的液态抛物面的特殊环境，液体喷嘴暴露于四周和底部均为凝胶固化液的空间中，喷射的液滴可全部落入凝胶固化液。密度较大的微小液滴接触凝胶固化液后受离心力作用，沉降速度加快，成球性好，不漂浮在作业面上。密度较小而易上浮的微球会沿旋转杯中液态抛物面自动上升，并从旋转杯口溢出，洒入集合筒中，在集合筒内凝胶固化液与凝胶微球继续固化反应。因不过多占用凝胶固化液作业面，无需中途停机以清除漂浮的微球，大大提高微球生产质量和效率。

(四)本发明中盛装凝胶固化液的旋转杯体积小，占用空间小，凝胶固化液使用量较少，且可循环反复使用，大大降低凝胶固化液的消耗，节约了水资源。同时由于反复使用凝胶固化液，使液滴法制造载药微球的药物包封率提高，药物损耗减小，制作载药微球成本低廉。该装置结构较简单，调整拆装方便，操作简便。

(五)本发明的凝胶微球生产装置安全可靠，制备凝胶微球方法简单，制备出的微球粒径均匀，表面光滑，微球粒径在80μm-500μm范围可调、可控，且粒径分布窄，粒径波动范围小。本发明装置广泛适用于密度在0.800Kg/L以上的溶胶或混悬液，尤其是含脂溶性药物、密度较低的载药海藻酸钠溶胶，可快速、简便地将其批量制备成凝胶微球。与已有的静电液滴法相比，可避免凝胶微球漂浮造成液滴相互融合或微球粘连，可提高生产效率近10倍。

附图说明

图1为本发明一种优选实施方式的结构示意图。

具体实施方式

以下结合具体实例对本发明做进一步详细说明。

实施例1

如图1所示，凝胶微球快速成型装置包括：恒流泵1、输液泵2、雾化喷嘴电极3、旋转杯4、集合筒5、离心机6、输液电极7和高压静电发生器8。

旋转杯4为平底圆形容器，其底面直径为26cm，最大内径为32cm，杯口直径为16cm，旋转杯高度为25cm；旋转杯4固定于离心机6转动轴上，其内部盛装凝胶固化液，静止时液面高度为12cm。

集合筒5包绕旋转杯4外侧壁，与旋转杯4和离心机6无连接；集合筒5为环形槽状容器，其环形槽外壁高度为38cm，环形槽内壁高度为33cm，环形槽外壁直径为40cm，环形槽内壁直径为36cm；集合筒5底部具有液体出口9，液体出口9连接凝胶固化液储液装置的进液口。

雾化喷嘴电极3为一直立的导电材料制成的细长导管，且具有升降调节装置，其分别连接恒流泵1出液口和高压静电发生器8的负极，雾化喷嘴电极3尖端置于旋转杯4内的液面上方且对准离心机转动轴，其尖端的液体出口直径为400μm。

输液电极7为一导电材料制成的输液管，分别连接输液泵2出液口和高压静电发生器8的正极，输液电极7末端靠近旋转杯口内侧壁，距旋转杯4内壁8mm。

恒流泵1进液口连接载药溶胶储液装置，装置中具有含利福喷丁海藻酸钠溶胶，利福喷丁浓度为4wt％，海藻酸钠浓度为2wt％，密度为1.012kg/L；输液泵2进液口连接凝胶固化液储液装置，装置中装有2wt％氯化钙水溶液，密度为1.018kg/L，作为海藻酸钠凝固液。

凝胶微球快速成型操作步骤如下：

A.预先设置雾化喷嘴电极的高度，使电极尖端具旋转杯中氯化钙水溶液液面高度为4mm，启动离心机6，调节旋转杯转速为80r/min；旋转杯内液体受杯内壁转动摩擦而旋转，液面中央凹陷，逐渐形成一个开口向上的抛物面。向下调整雾化喷嘴电极3，使其在工作状态时喷嘴电极的末端位于凝胶固化液抛物面的焦点附近，距凝胶固化液抛物面顶点距离为25mm。

B.启动输液泵2和高压静电发生器8，输液泵2通过输液电极7向旋转杯4内连续输注带有正电荷的凝胶固化液(2％氯化钙溶液，密度为1.018Kg/L)，流速为8L/h，从而实现输液电极7与旋转杯4中凝胶固化液的导电连接；电压为+4100伏。

C.启动恒流泵1，带有负电荷的载药海藻酸钠溶胶通过雾化喷嘴电极3滴入旋转杯4中，液滴流量设定为200mL/h；雾化喷嘴电极3与旋转杯内凝胶固化液抛物面间形成高压静电场，使雾化喷嘴电极3尖端上的液滴雾化成单分散性微小液滴，朝四周方向飞入旋转中的凝胶固化液中，即刻上浮，在凝胶固化液面上凝固成球，其密度逐渐增大，又开始下沉；在浮力、凝胶固化液外溢和水平方向离心力共同作用下，极个别密度较小的利福喷丁凝胶微球沿液态抛物面上行至旋转杯4杯口，落入集合筒5内；绝大多数密度较大的利福喷丁凝胶微球在旋转杯内继续与凝胶固化液发生交联凝固作用。由此保障旋转杯内凝胶固化液抛物面稳定，无微球相互粘连现象发生。

调节液体出口9的液体流速与输液电极7内氯化钙水溶液流速相同，使集合筒5内的凝胶固化液流回盛装凝胶固化液的容器，并经输液泵2输送至输液电极7循环使用。

上述方法获得的凝胶微球产率为116.8g/h；新生成的凝胶微球密度为1.009kg/L；干燥的凝胶微球产率为10.8g/h；密度为1.017kg/L；在普通光学显微镜下测量干燥凝胶微球大小及粒径分布，平均粒径为228μm；粒径分布203μm-252μm。采用普通光学显微镜方法观察湿微球，微球表面光滑，为大小均匀一致的暗红色小球。观察干燥后的载药微球，表面较粗糙，为大小均匀一致的类球体。

实施例2

如图1所示，采用与实施例1结构相同的装置。其中，旋转杯4为平底圆形容器，其底面直径为24cm，最大内径为28cm，杯口直径为12cm，旋转杯高度为25cm；旋转杯4置于离心机6转动轴上，其内部盛装凝胶固化液，静止时液面高度为11cm。集合筒5为环形槽状容器，其环形槽外壁高度为38cm，环形槽内壁高度为33cm，环形槽外壁直径为40cm，环形槽内壁直径为30cm。雾化喷嘴电极尖端的液体出口直径为400μm。输液电极7末端距旋转杯4内壁6mm。载药溶胶储液装置中具有含4wt％利福平和0.5wt％硬脂酸的海藻酸钠溶胶，海藻酸钠的浓度为2wt％，溶胶密度为1.018kg/L；输液泵2进液口连接凝胶固化液储液装置，装置中具有3％氯化钙水溶液。

凝胶微球快速成型操作步骤如下：

A.预先设置雾化喷嘴电极的高度，使电极尖端具旋转杯中氯化钙水溶液液面高度为4mm，启动离心机6，调节旋转杯转速为60r/min；旋转杯内液体受杯内壁转动摩擦而旋转，液面中央凹陷，逐渐形成一个开口向上的抛物面。向下调整雾化喷嘴电极3，使其在工作状态时末端位于凝胶固化液抛物面的焦点附近，距凝胶固化液抛物面顶点距离为25mm。

B.启动输液泵2和高压静电发生器8，输液泵2通过输液电极7向旋转杯4内连续输注带有正电荷的凝胶固化液(3％氯化钙溶液，密度为1.024Kg/L)，流速为4L/h，从而实现输液电极7与旋转杯4中凝胶固化液的导电连接；电压为+4100伏。

C.启动恒流泵1，带有负电荷的载药海藻酸钠溶胶通过雾化喷嘴电极3滴入旋转杯4中，液滴流量设定为200mL/h；雾化喷嘴电极3与旋转杯内凝胶固化液抛物面间形成高压静电场，使雾化喷嘴电极3尖端上的液滴雾化成单分散性微小液滴，朝四周方向飞入旋转中的凝胶固化液中，随后上浮，在凝胶固化液面上凝固；在浮力、凝胶固化液外溢和水平方向离心力共同作用下，密度较小的利福平-硬脂酸凝胶微球沿液态抛物面上行至旋转杯4杯口，飞溅至集合筒5的外壁内侧，并顺着侧壁落入集合筒5槽内，继续与凝胶固化液发生交联凝固作用。

调节液体出口9的液体流速与输液电极7内氯化钙水溶液流速相同，使集合筒5内的凝胶固化液流回盛装凝胶固化液的容器，并经输液泵2输送至输液电极7循环使用。

上述方法获得的凝胶微球产率为107.5g/h；新生成的凝胶微球密度为1.016kg/L；干燥的凝胶微球产率为9.6g/h；密度为1.025kg/L。在普通光学显微镜下测量干燥凝胶微球大小及粒径分布，平均粒径为213μm；粒径分布201μm-242μm。采用普通光学显微镜方法观察湿微球，微球表面光滑，为大小均匀一致的红色小球。观察干燥后的载药微球，表面较粗糙，为大小均匀一致的类球体。

Claims (10)

1.一种凝胶微球快速成型装置，其特征在于，其包括：恒流泵(1)、输液泵(2)、雾化喷嘴电极(3)、旋转杯(4)、集合筒(5)、离心机(6)、输液电极(7)和高压静电发生器(8)；

该旋转杯(4)为平底圆形容器，固定于离心机(6)转动轴上，其内部盛装凝胶固化液；

该集合筒(5)为环形槽状容器，环绕旋转杯(4)；集合筒(5)的环形槽外侧壁略高于旋转杯(4)上口外缘；其环形槽内侧壁低于旋转杯(4)上口外缘，该环形槽内壁直径约等于旋转杯(4)最大外径；集合筒(5)与旋转杯(4)、离心机(6)均无连接；集合筒(5)的环形槽底部具有液体出口(9)；

该雾化喷嘴电极(3)为导电材料制成的导管，分别连接恒流泵(1)出液口和高压静电发生器(8)的负极，雾化喷嘴电极(3)置于旋转杯(4)内液面上方、与液面垂直且对准离心机转动轴；

该输液电极(7)为导电材料制成的输液管，分别连接输液泵(2)出液口和高压静电发生器(8)的正极，输液电极(7)末端靠近旋转杯口内侧壁且不接触旋转杯(4)内壁；

该恒流泵(1)进液口连接载药溶胶储液装置；

该输液泵(2)进液口连接凝胶固化液储液装置。

2.根据权利要求1所述的凝胶微球快速成型装置，其特征在于，所述雾化喷嘴电极(3)末端的液体出口直径为200-800μm。

3.根据权利要求3所述的凝胶微球快速成型装置，其特征在于，所述旋转杯(4)最大内径为12cm-80cm，旋转杯口直径为7cm-20cm，旋转杯高度为25cm-55cm。

4.根据权利要求3所述的凝胶微球快速成型装置，其特征在于，所述集合筒(5)底部液体出口(9)连接凝胶固化液储液装置的进液口。

5.一种凝胶微球快速成型方法，其特征在于，该方法采用如权利要求1-4中任一项所述的装置，并包括如下步骤：

A.向旋转杯(4)中加入凝胶固化液，启动离心机(6)，转速为40-500r/min；旋转杯内液体受杯体内壁转动摩擦而旋转，液面形成开口向上的抛物面；

B.启动输液泵(2)和高压静电发生器(8)，输液泵(2)通过输液电极(7)向旋转杯(4)内连续输注带有正电荷的凝胶固化液，从而实现输液电极(7)与旋转杯(4)中凝胶固化液的导电连接；电压为4000伏-10000伏；

C.启动恒流泵(1)，带有负电荷的载药溶胶液体通过雾化喷嘴电极(3)滴入旋转杯(4)中，雾化喷嘴电极(3)与旋转杯内凝胶固化液抛物面间形成高压静电场，使雾化喷嘴电极(3)上的液滴雾化成微小液滴，朝一个或多个方向飞入旋转中的凝胶固化液中，随之在凝胶固化液中固化成凝胶微球；在重力和水平方向离心力作用下，密度较大的凝胶微球快速沉降，密度较低凝胶微球沿液态抛物面上行至旋转杯(4)杯口，落入集合筒(5)内。

6.根据权利要求5所述的凝胶微球快速成型方法，其特征在于，所述步骤A中凝胶固化液的加入量为旋转杯(4)容量的20％-60％。

7.根据权利要求6所述的凝胶微球快速成型方法，其特征在于，所述雾化喷嘴电极(3)末端在工作状态时位于所述凝胶固化液抛物面的焦点附近，距凝胶固化液抛物面距离为25-60mm。

8.根据权利要求5所述的凝胶微球快速成型方法，其特征在于，所述步骤C中载药溶胶的滴加速度为40mL/h-800mL/h。

9.根据权利要求5所述的凝胶微球快速成型方法，其特征在于，所述步骤B中凝胶固化液的流速为4L/h-90L/h。

10.根据权利要求9所述的凝胶微球快速成型方法，其特征在于，所述用于载药溶胶是含有药物的海藻酸钠水溶胶，海藻酸钠浓度为1.5-2.5wt％；所述凝胶固化液为钙盐水溶液，浓度为1-3wt％。

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