CN102153746B - 一种可生物降解的聚氨基酸衍生物及制备和应用 - Google Patents

一种可生物降解的聚氨基酸衍生物及制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种可生物降解的聚氨基酸衍生物,分子量为30,000~40,000Da,在侧链上引入了一系列比例的伯、仲、叔三种氨基,使其具有很强的pH缓冲能力和较高的转运并表达质粒DNA的能力,并对DNA的绑定能力、转染效率以及细胞毒性等都可以通过调整伯、仲、叔三种氨基的比例进行调整优化,合成步骤简单,操作容易,安全性高;其结构的骨架是聚氨基酸,具有可降解、低毒性等优点,可在制备可降解性聚阳离子纳米基因载体材料中的应用;结构式为:

Description

一种可生物降解的聚氨基酸衍生物及制备和应用
技术领域
本发明属于生物材料领域,具体涉及一系列高效传递并表达基因的生物可降解性聚氨基酸材料的衍生物,以及在制备可降解性聚阳离子纳米基因载体材料中的应用。
技术背景
基因治疗是通过将正常的基因导入靶细胞来治疗先天或者后天的基因缺陷而达到治疗的目的。在基因治疗中,如果直接采用裸DNA注射法到靶组织或者细胞,转染效率往往很低。这是因为细胞对外源DNA的摄取率很低,并且外源DNA很容易被生物体清除,甚至自身降解。因此安全而又高效的基因载体成为了基因治疗必不可少的一部分。病毒载体虽然具备了高效性,却存在很大的安全隐患。而非病毒基因载体则具备了很多优点,如低免疫原性、生产制备简单、大容量的DNA装载率等。
聚阳离子材料是研究最多的一类非病毒载体,在文献报道的如均聚或者共聚的聚乙烯亚胺,聚氨基酸(如聚赖氨酸),壳聚糖等。在这些聚阳离子材料中,聚乙烯亚胺是一种非常有效并且被广泛应用的基因载体材料。其在pH4~8具备很好的缓冲能力,也被称之为“质子海绵效应”。但是它的不可降解性、毒性大等原因抑制了其在体内的应用。
近年来,生物可降解的聚阳离子材料渐渐吸引了大家的目光。相比与不可降解的聚阳离子材料,其往往具备了低毒性、低富集的优点。聚氨基酸类材料,由于其类蛋白质的本性,更是引起了很多研究者的关注。譬如,聚天冬氨酸由于其低毒性、生物相容、易制备、高载药率等优点,其衍生物已被用于基因载体的研究并且取得了很好的效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种可生物降解的聚氨基酸衍生物,是一种生物降解的高效转基因低毒性聚氨基酸衍生物,也是一系列含有不同比例的伯、仲、叔氨基的聚氨基酸的阳离子衍生物,分子量为30,000~40,000Da,其结构式为:
其中:
m1为聚氨基酸α位开环后连接二甲基二丙稀三胺(NN’)的单元结构数,取值范围为0~150,m2为聚氨基酸β位开环后连接二甲基二丙稀三胺(NN’)单元结构数,取值范围为0~150,(m1+m2)=x,取值范围为1~150;
n1为聚氨基酸α位开环后连接3,3’-二氨基二丙基胺(NN)的单元结构数,取值范围为0~150,n2为聚氨基酸β位开环后连接3,3’-二氨基二丙基胺(NN)单元结构数,取值范围为0~150,(n1+n2)=y,取值范围为1~150;
并且要求x+y的取值范围为120~150。
本发明的第二个目的是提供一种可生物降解的聚氨基酸衍生物的合成方法:
(1)称取一定量的氨基酸,加入0.2~0.8倍量(重量比)的85%磷酸,在高温真空条件下下反应2~4小时,用一定量的N,N’-二甲基甲酰胺充分溶解,加入2~5倍(体积比)的水沉淀,过滤,110℃烘干24小时,得到聚氨基酸;
(2)取一定量的聚氨基酸溶解在N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)中,加入4~10倍(摩尔比)的多氨基烷烃,冰浴反应0.5~2小时,用截留分子量为14000的透析膜透析48小时,冷冻干燥,得到目标化合物聚氨基酸衍生物。
本发明中涉及的氨基酸为:天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、氨基己酸中任何一种。
本发明中涉及的多氨基烷烃为:二甲基二丙稀三胺、3,3’-二氨基二丙基胺。
合成反应式为:
Figure BSA00000403030200031
其中Ⅰ为目标化合物聚氨基酸衍生物(PSI-NN’x-NNy),Ⅱ为天冬氨酸,Ⅲ为聚天冬氨酸(PSI),Ⅵ为3,3’-二氨基二丙基胺(NN),Ⅴ为侧链为伯氨基的聚氨基酸衍生物(PSI-NN),Ⅳ为二甲基二丙稀三胺(NN’)。
本发明的另一个目的是提供所述可生物降解的聚氨基酸衍生物在制备可降解性聚阳离子纳米基因载体材料中的应用。
本发明提供的聚氨基酸衍生物,是一类生物可降解性聚阳离子纳米材料(PSI-NN’x-NNy),其优点是具有很强的DNA绑定能力,合成步骤简单,操作容易,安全性高;其结构的骨架是聚氨基酸,具有可降解、低毒性等优点。在侧链上引入了一系列比例的伯、仲、叔三种氨基,它具有很强的pH缓冲能力和较高的转运并表达质粒DNA的能力,其对DNA的绑定能力、转染效率以及细胞毒性等都可以通过调整伯、仲、叔三种氨基的比例进行调整优化,可用作生物可降解性基因载体的材料。
附图说明
图1为PSI-NN’x-NNys的核磁共振氢谱图。
图2为PSI-NN’85-NN100的降解产物的高效凝胶渗透色谱图。
图3为PSI-NN’x-NNy的pH缓冲曲线。
图4为PSI-NN’x-NNy的琼脂糖凝胶电泳图。
图5为PSI-NN’x-NNy对细胞的毒性研究。
图6为PSI-NN’x-NNy对细胞的转染研究。
图7为PSI-NN’0.85-NN1/DNA复合物的粒径和表面电荷的研究。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。
实施例1 载体材料PSI-NN’x-NNy的制备
将12.5克的DL-天冬氨酸放入500mL圆底烧瓶,与6.25克的85%的磷酸混合均匀,将烧瓶安装在旋转蒸发仪上,维持减压状态在180℃油浴反应2.5小时,将产物溶于50mL的N,N’-二甲基甲酰胺中,然后加入200mL的水,使产物沉淀析出,过滤并用水洗至中性,110℃烘干24小时。
将1克的聚琥珀酰亚胺溶于15mL N,N’-二甲基甲酰胺(DMF),依次加入X mol的二甲基二丙稀三胺和Y mol的3,3’-二氨基二丙基胺(投料比参见表1,X+Y=24mmol),冰浴反应1小时,用截留分子量为14000的透析膜透析48小时,冷冻干燥。
本发明的聚氨基酸衍生物中伯、仲、叔三种氨基的比例的确定:通过核磁共振氢谱(1H NMR)对二甲基二丙稀三胺和3,3’-二氨基二丙基进行了定量,从而确定伯、伸、叔三种氨基的比例,结果参图1。图1通过核磁共振氢谱,对聚琥珀酰亚胺及其氨基衍生物进行了结构定性,并且对其氨基组成进行了定量计算。
用核磁共振氢谱确认聚琥珀酰亚胺(PSI)及载体材料PSI-NN’x-NNy的结构。实验结果见图1。并根据1H NMR计算得到载体材料PSI-NN’x-NNy中伯、仲、叔三种氨基的比例(见表1)。
关于接入伯、仲、叔三种氨基比例的计算:
a位上的次甲基吸收峰化学位移为4.66,1位的亚甲基化学位移为3.22,二者的积分比接近2表明主链完全开环。化学位移为1.69处是侧链上2,5位上的亚甲基吸收峰,二甲基二丙稀三胺和3,3’-二氨基二丙基在该处均有吸收,该处的积分值包含了两者2,5位上次甲基上的氢。化学位移为2.24处是侧链上7,7’位上的甲基吸收峰,是二甲基二丙稀三胺的特征吸收,该处的积分值表示6个氢原子,由此可计算出该侧链中2,5位上次甲基4个氢原子的积分值。
根据化学位移为1.6和2.24这两处的比值就可以计算得到二甲基二丙稀三胺(NN’)和3,3’-二氨基二丙基(NN)的比值,从而确定该化合物的组成。
计算公式:
Figure BSA00000403030200051
(其中∫表示核磁共振的峰面积积分)。
表1 PSI-NN’x-NNys的氨基比例、分子量及其分散度(PDI)
Figure BSA00000403030200052
表1是PSI-NN’x-NNys的氨基比例、分子量及其分散度(PDI)。表中列举了这一系列材料合成时投料比以及得到的产物的实际比例,并通过凝胶阻滞色谱测定了他们的分子量和分散度。
实施例2 PSI-NN’x-NNy的理化性质测定
用高效凝胶渗透色谱法测定载体材料PSI-NN’x-NNy及其降解产物的分子量,用水做流动相,流速0.8毫升/分钟,柱温为40℃。用葡聚糖(12000Da,50000Da,80000Da,150000Da,670000Da)作为对照品,以保留时间对分子量的对数做回归直线,将PSI-NN’x-NNy的保留时间代入上述方程,求得PSI-NN’x-NNy的分子量(结果参见表1)。
称取20mgPSI-NN’x-NNy材料,溶解于1mL磷酸缓冲溶液中,在37℃水浴中放置1~30天,分别取样用高效凝胶渗透色谱法测定其分子量分布情况,方法同上,数据结果参见图2。在图2的高效凝胶渗透色谱图中发现经过不同时间的降解,其降解产物的保留时间依次延长,从而说明分子量的渐渐减小,证明其可降解性。
载体材料PSI-NN’x-NNy的缓冲能力用酸碱滴定法进行测定。称取6mg材料PSI-NN’x-NNy,溶解于30mL生理盐水中,用0.1mol/L的盐酸进行滴定,用微型pH系统记录,最后得到pH-盐酸体积的缓冲曲线(见图3)。实验同时测定了对照品聚乙烯亚胺(PEI,25,000Da)的pH缓冲曲线。在图3的PSI-NN’x-NNy的pH缓冲曲线上可以看到,他们在pH=3~8之间有较好的缓冲能力。
实施例3 PSI-NN’x-NNy对质粒DNA的绑定能力的测定
配置一系列的PSI-NN’x-NNy与DNA的混合物,静置30分钟,用琼脂糖凝胶电泳的方法进行测定,电压120v,电流80毫安,电泳时间40分钟。实验结果见图4。图4中PSI-NN’x-NNy的琼脂糖凝胶电泳表明他们可以很好的绑定质粒DNA。
实施例4 PSI-NN’x-NNy对COS-7细胞的毒性评价
选择COS-7细胞作为考察对象,在已灭菌的96孔板上接种对数生长期的COS-7细胞,每孔1.0×104个,200μL/孔。培养24小时后吸去培养液,用PBS清洗2次,每孔加入200μL含不同含量(2.5~100μg/mL)的PSI-NN’x-NNy无血清培养液,培养24h;吸弃培养液,每孔加入100μL含10%MTT(5mg/mL)的无血清培养液,37℃孵育4小时,小心吸去培养液,每孔加入100μL DMSO,震荡10分钟,在酶标仪上570nm处测定光吸收值。实验结果见图5(a),数据表明PSI-NN’x-NNy对COS-7细胞的毒性不大。
实施例5 PSI-NN’x-NNy对B16BL6细胞的毒性评价
选择B16BL6细胞作为考察对象,在已灭菌的96孔板上接种对数生长期的B16BL6细胞,每孔1.0×104个,200μL/孔。培养24小时后吸去培养液,用PBS清洗2次,每孔加入200μL含不同含量(2.5~100μg/mL)的PSI-NN’x-NNy无血清培养液,培养24h;吸弃培养液,每孔加入100μL含10%MTT(5mg/mL)的无血清培养液,37℃孵育4小时,小心吸去培养液,每孔加入100μL DMSO,震荡10分钟,在酶标仪上570nm处测定光吸收值。实验结果见图5(b),数据表明PSI-NN’x-NNy对B16BL6细胞的毒性不大。
实施例6 PSI-NN’x-NNy对Hep G2细胞的毒性评价
选择Hep G2细胞作为考察对象,在已灭菌的96孔板上接种对数生长期的Hep G2细胞,每孔1.0×104个,200μL/孔。培养24小时后吸去培养液,用PBS清洗2次,每孔加入200μL含不同含量(2.5~100μg/mL)的PSI-NN’x-NNy无血清培养液,培养24h;吸弃培养液,每孔加入100μL含10%MTT(5mg/mL)的无血清培养液,37℃孵育4小时,小心吸去培养液,每孔加入100μL DMSO,震荡10分钟,在酶标仪上570nm处测定光吸收值。实验结果见图5(c),数据表明PSI-NN’x-NNy对Hep G2细胞的毒性不大。
实施例7 PSI-NN’x-NNy对COS-7细胞的基因转染评价
载体的转染效率:用荧光素酶报告基因(pGL-3)作为报告基因,通过测定荧光素的表达强度来衡量载体材料PSI-NN’x-NNy的转染效果。选择COS-7细胞作为考察对象,在已灭菌的48孔板上接种对数生长期的细胞,每孔3.0×104个,600μL/孔。培养24小时后吸去培养,加入预混合30分钟的PSI-NN’x-NNy/DNA混合物,孵育4小时后换成10%小牛血清的RMPI.1640培养液,再孵育24小时,用试剂盒Luciferase Assay System Kit测定其转染效果。实验结果见图6(a),数据表明PSI-NN’x-NNy可以高效的转运DNA进入COS-7细胞并进行表达,其转染效率超过聚乙烯亚胺。
实施例8 PSI-NN’x-NNy对B16BL6细胞的基因转染评价
载体的转染效率:用荧光素酶报告基因(pGL-3)作为报告基因,通过测定荧光素的表达强度来衡量载体材料PSI-NN’x-NNy的转染效果。选择B16BL6细胞作为考察对象,在已灭菌的48孔板上接种对数生长期的细胞,每孔3.0×104个,600μL/孔。培养24小时后吸去培养,加入预混合30分钟的PSI-NN’x-NNy/DNA混合物,孵育4小时后换成10%小牛血清的RMPI.1640培养液,再孵育24小时,用试剂盒Luciferase Assay System Kit测定其转染效果。实验结果见图6(b),数据表明PSI-NN’x-NNy可以高效的转运DNA进入B16BL6细胞并进行表达,其转染效率超过聚乙烯亚胺。
实施例9 PSI-NN’x-NNy对Hep G2细胞的基因转染评价
载体的转染效率:用荧光素酶报告基因(pGL-3)作为报告基因,通过测定荧光素的表达强度来衡量载体材料PSI-NN’x-NNy的转染效果。选择Hep G2细胞作为考察对象,在已灭菌的48孔板上接种对数生长期的细胞,每孔3.0×104个,600μL/孔。培养24小时后吸去培养,加入预混合30分钟的PSI-NN’x-NNy/DNA混合物,孵育4小时后换成10%小牛血清的RMPI.1640培养液,再孵育24小时,用试剂盒Luciferase Assay System Kit测定其转染效果。实验结果见图6(c),数据表明PSI-NN’x-NNy可以高效的转运DNA进入Hep G2细胞并进行表达,其转染效率远超过聚乙烯亚胺。
图6说明了PSI-NN’x-NNy携带荧光素酶质粒进入三种细胞,并进行了高表达,证明了其转运并表达质粒DNA的高效性。
实施例10 PSI-NN’0.85-NN1的粒径和电荷表征
以上结果表明PSI-NN’x-NNy在多种细胞上都能高效的转染,我们以PSI-NN’0.85-NN1为代表进行了粒径和表面电荷的测定。配置一系列的PSI-NN’0.85-NN1与DNA的混合物,静置30分钟,然后用10毫摩每升的NaCl溶液稀释至1毫升,在zeta电位和粒径分析仪上进行测定,实验结果见图7。图7(a)是PSI-NN’0.85-NN1的粒径测定结果,颗粒大小在100纳米左右,远小于PEI 25k。图7(b)是PSI-NN’0.85-NN1的表面电荷测定结果,在30毫伏左右,与PEI 25k接近,粒径和表面电荷都满足了其作为基因载体的基本条件。

Claims (5)

1.一种可生物降解的聚氨基酸衍生物,分子量为30,000~40,000Da,其结构式为:
其中:
m1为聚氨基酸α位开环后连接二甲基二丙烯三胺的单元结构数,取值范围为0~150,m2为聚氨基酸β位开环后连接二甲基二丙烯三胺单元结构数,取值范围为0~150,(m1+m2)=x,取值范围为1~150;
n1为聚氨基酸α位开环后连接3,3’-二氨基二丙基胺的单元结构数,取值范围为0~150,n2为聚氨基酸β位开环后连接3,3’-二氨基二丙基胺单元结构数,取值范围为0~150,(n1+n2)=y,取值范围为1~150;
x+y的取值范围为120~150。
2.一种可生物降解的聚氨基酸衍生物的制备方法,通过以下步骤实现:
(1)称取氨基酸,加入重量比0.2~0.8倍量的85%磷酸,在高温真空条件下反应2~4小时,用一定量的N,N’-二甲基甲酰胺充分溶解,加入体积比2~5倍的水沉淀,过滤,110℃烘干24小时,得到聚氨基酸;
(2)取聚氨基酸溶解在N,N’-二甲基甲酰胺中,加入摩尔比4~10倍的多氨基烷烃,冰浴反应0.5~2小时,用截留分子量为14000的透析膜透析48小时,冷冻干燥,得到目标化合物聚氨基酸衍生物;
反应式为: 
Figure RE-FSB00000866911100021
其中I为目标化合物聚氨基酸衍生物,II为天冬氨酸,III为聚天冬氨酸,IV为3,3’-二氨基二丙基胺,V为侧链为伯氨基的聚氨基酸衍生物,VI为二甲基二丙烯三胺。
3.根据权利要求2所述的一种可生物降解的聚氨基酸衍生物的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述氨基酸为天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或氨基己酸中的任何一种。
4.根据权利要求2所述的一种可生物降解的聚氨基酸衍生物的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述多氨基烷烃为二甲基二丙烯三胺或3,3’-二氨基二丙基胺。
5.根据权利要求1所述的一种可生物降解的聚氨基酸衍生物在制备可降解性聚阳离子纳米基因载体材料中的应用。 
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