CN102146104B - 一种去除抗生素依替米星药液中二价金属离子的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种去除抗生素依替米星P1药液中二价金属离子的方法，包括以下步骤：将依替米星P1药液用微滤膜分离去除大分子物质以及颗粒等杂质，收集的微滤膜渗透液进行纳滤膜定容渗滤，得到脱除二价金属离子的纳滤截留液，再将该截留液进行纳滤膜浓缩，最终得到被纯化浓缩的依替米星P1药液。本发明方法集纳滤膜分离、净化、浓缩于一体，过程无相变，常温下进行，二价金属离子等杂质高效去除，依替米星P1药物无损失，纯化因子为30.767～31.283，浓缩因子为2.198～2.307。本发明操作简便，易与常规分离单元结合操作，适于工业规模生产，节能减排效果显著。

Description

一种去除抗生素依替米星药液中二价金属离子的方法

技术领域

本发明涉及膜分离制药领域，涉及一种纳滤分离技术，特别是涉及一种利用纳滤分离技术去除抗生素依替米星药液中二价金属离子(Zn²⁺、Co²⁺)的方法。

背景技术

一种合成类抗生素类原料药依替米星P1，为两种抗生素药的统称，即：3，2’，6’-三(N-乙酰)庆大霉素C₁a和3，2’，6’-三(N-乙酰)西索米星，依替米星P1在高温作用下易发生降解，其合成过程中需添加醋酸酐、醋酸盐(或其他酸酐、盐)等催化剂进行催化得到。现有的依替米星P1合成大多添加醋酸锌或醋酸钴，其典型合成路线如下三式：

(1)式为3，2’，6’-三(N-乙酰)庆大霉素C₁a的典型合成路线

(2)式为3，2’，6’-三(N-乙酰)西索米星的典型合成路线

(3)式为依替米星P1合成路线的一个实例

因而，合成的依替米星P1药液中，不可避免的引入了二价金属盐。传统方法去除抗生素依替米星P1药液中杂质二价金属离子主要采用离子交换树脂法，利用酸性阳离子交换树脂在溶液中离解产生的H⁺与药液中Zn²⁺、Co²⁺交换，吸附去除Zn²⁺、Co²⁺。但树脂吸附、再生过程始终存在工艺繁琐复杂、劳动强度大、酸碱化学试剂消耗量大、环境污染严重以及生产成本居高不下等技术难题。

纳滤属于压力驱动的一种新型液体分离技术，为物理分离方法。通常，纳滤分离过程是：利用电能驱动供料泵，将含金属离子的水溶液送入膜组件内，其中的二价金属离子被膜截留，甚至一价的金属离子也部分被膜截留，而水透过膜。将纳滤方法应用于药液的纯化过程时，由于膜对离子具有选择透过性且分离过程无相变发生，因此能耗低，且不会产生热变化而造成药液有效成分的损失。膜分离方法也被认为是分离、纯化、浓缩技术领域最具发展前景的技术之一，在制药工业领域的应用，特别是在抗生素药物的纯化和浓缩方面的应用，具有十分广阔的前景。

申请人采用电渗析除盐、纳滤浓缩的集成膜工艺进行了纯化、浓缩类甜菜碱药液的研究[“类甜菜碱药液膜分离工艺研究”(Study of membraneseparation processes of a betaine-like medicinal solution)，蔡邦肖，《脱盐》(《Desalination》)，191：432～437，2006]。结果表明，电渗析和纳滤的集成工艺对盐的去除率高，药效成分没有损失。该法技术先进，工艺可行，可应用于工业生产。

申请人对螺旋霉素发酵液进行的多种不同性能聚酰胺纳滤膜的分离浓缩实验研究[“纳滤膜技术在螺旋霉素生产中应用初探”，蔡邦肖，《膜科学与技术》，19(5)：55～57，1999]表明：纳滤膜技术应用于螺旋霉素发酵液的分离浓缩，得率高，具有一定的工业应用价值。

据《中国抗生素杂志》[25(5)：346～347、352，2000，作者：周永荣、杨亚勇)]中“纳滤膜在硫酸多粘菌素E浓缩与纯化中的应用”一文报道，将纳滤膜技术替代原有真空薄膜蒸发器和树脂除杂方法，在低温状态下，将硫酸多粘菌素E树脂解析液进行纯化和浓缩，可降低能耗，提高产品收率和成品质量。

孙玫、甘士喜、尹德芳、刘海燕、杨卫东在“纳滤膜技术在泰乐星提炼过程中的应用”[《中国抗生素杂志》，25(3)：172～174，2000]一文中，应用纳滤膜技术替代薄膜浓缩工艺提炼兽药泰乐星药液，减少了原有工艺因高温造成的产品损失，产品收率和质量明显提高，纳滤浓缩费用仅为原有工艺的6％～8％。

韩少卿、叶骥、薛强、彭奇均在“超滤和纳滤膜分离技术提取螺旋霉素”[《中国抗生素杂志》，30(1)：52～55，2005]一文报道，采用孔径为0.22μm的微滤膜过滤，再用切割分子量(MWCO)为5,000的卷式芳香聚酰胺超滤膜处理料液，最后用MWCO为800的卷式芳香聚酰胺纳滤膜对料液进行处理，料液中的螺旋霉素浓度提高了2％。与传统溶媒工艺比较，应用膜分离技术提取螺旋霉素可大量节约生产成本。

据《化工学报》[56(4)：738～743，2005，作者：李杰妹、周培艳、王亚卿、赵仁兴]中“应用膜分离技术改进林可霉素提炼工艺”一文的研究表明：在混合醇萃取前，应用板框过滤、超滤和纳滤组合膜技术对林可霉素发酵液进行提纯和浓缩，可有效提高后续工序萃取效率及产品收率。

《中国中药杂志》[33(17)：2108～2112，2008，作者：罗吉、钟美好、肖凯军、袁亮、石浩]“多级膜浓缩鼻炎康提取液的研究”一文报道了离心预处理-超滤-纳滤的工艺进行多级膜浓缩鼻炎康提取液。应用该法可使药液中主要有效成分蒙花苷保留率在80％～90％，盐酸麻黄碱保留率在90％～95％，水分去除率在35％～50％。

《今日药学》[19(9)：26～28、17，2009，作者：周锦珂、黄裕、葛发欢、周珊]中“纳滤技术在丹酚酸B提取液浓缩的应用研究”表明，采用纳滤膜技术进行丹酚酸B提取液的浓缩是完全可行的，与传统热浓缩相比，具有高效、节能、成品活性成分保存良好等优点。

上述所列文献均涉及到纳滤膜技术在制药工业中的应用。显然，在各类药物的纯化、浓缩进行有效成分的分离、提取应用中，纳滤膜技术的优势十分明显。但迄今为止，未见报道应用纳滤分离技术进行抗生素类药液中二价金属离子的脱除，更未见报道用膜技术进行抗生素药依替米星P1中的Zn²⁺或Co²⁺的脱除。

发明内容

本发明基于纳滤分离技术的应用，提出一种操作简便、节能降耗、低碳经济的新型脱锌、脱钴纯化浓缩依替米星药液的工艺技术方法，根据依替米星药液自身特性，优选对二价金属离子的透除和对依替米星药物的截留都具有优异性能的纳滤分离膜，定容渗滤去除二价离子，循环浓缩依替米星药液，组合优化依替米星药液的纯化浓缩工艺条件，达到依替米星P1药液中Zn²⁺、Co²⁺杂质被去除而依替米星药物被纯化浓缩的目的。

一般来说，纳滤膜对一价离子有较高的透除率(即低截留率)，而对二价离子有较低的透除率(即高截留率)。但是，由于料液性质不同以及膜与料液中组分的相互作用不同，纳滤膜对二价离子的透除效果会有较大的差异。本发明通过对多种不同分离性能的商业纳滤膜的筛选及试验研究发现，膜对依替米星药液中二价金属离子的透除效果与纳滤膜自身特性及纳滤过程的操作条件密切相关，通过选择合适的纳滤膜并优化纳滤纯化浓缩操作条件，能高效透除杂质二价金属离子，也能高效截留依替米星药物有效成分。

一种去除抗生素依替米星药液中二价金属离子的方法，包括以下步骤：

(1)将需处理的依替米星药液经膜孔径为1.0～0.01μm的微滤膜分离去除大分子物质和颗粒等杂质，收集微滤膜渗透液；

(2)在料液温度5～40℃、操作压力0.5～1.2MPa下，用切割分子量＜300的芳香聚酰胺卷式纳滤膜对步骤(1)得到的微滤膜渗透液进行定容渗滤，得到脱除二价金属离子的纳滤截留液，含二价离子的渗透液另行收集处理或排放。

纳滤膜的定容渗滤操作，是通过向处理的原料液中不断地添加渗滤溶剂(本发明以去离子水作为渗滤溶剂)，以保持料液箱中的料液体积恒定不变的方式进行的。依替米星药液在纳滤膜渗滤过程，药液中的小分子、金属离子等物质不断透过膜，依替米星以及大分子物质被膜截留，以实现小分子、离子与药物等物质的分离。

(3)将步骤(2)得到的纳滤膜截留液进行纳滤膜浓缩，得到纯化浓缩的P1药液。纳滤浓缩所使用的纳滤膜同样为切割分子量＜300的芳香聚酰胺卷式纳滤膜。

本发明的优点在于：

一、集分离、净化、浓缩于一体，分离过程无相变，常温下进行，节能效果显著，避免了高温分离、分级、浓缩等对药物有效成分的破坏，有效成分的损失极小，无效成分杂质等可最大程度的去除；

二、革除了需消耗化学药剂的离子交换法，消除了已有技术树脂再生过程产生的洗脱液排放对环境造成的污染和危害；

三、简化了依替米星药液纯化浓缩工序，易与常规分离单元结合操作，适于规模化工业生产。

附图说明

图1为本发明的工艺流程方框示意图。

图2为本发明实施例的工艺流程示意图。

附图标记说明：1-料液箱；2-料液箱；3-泵；4-纳滤膜组件；FI-流量计；PI-压力表；S-取样阀。

具体实施方式

实施例1

本发明分离用的药液A为含抗生素依替米星P1药3.083％(质量浓度)、Zn²⁺或Co²⁺1.170％(质量浓度)的水溶液。

抗生素依替米星P1药液纳滤纯化浓缩分离操作条件为：料液温度5～40℃，进料压力0.5～1.2MPa。依替米星P1药液纳滤过程的纯化和浓缩的分离效果分别用纯化因子(α)和浓缩因子(β)表征。

纳滤纯化因子(α)表达式：

$\mathrm{\α}=\frac{Y_{P1}/Y_{M^{2+}}}{X_{p1}/X_{M^{2+}}}---\left(1\right)$

式(1)中，Y_P1和Y_M2+分别为纳滤透过液中抗生素依替米星P1药和二价金属离子的质量分数，X_P1和X_M2+分别为原料药液中抗生素依替米星P1药和二价金属离子的质量分数。

纳滤浓缩因子(β)表达式：

$\mathrm{\β}=\frac{N_{P1}}{M_{P1}}---\left(2\right)$

式(2)中，M_P1和N_P1分别为纳滤浓缩运行初始时料液中抗生素依替米星P1药的质量分数和浓缩运行终止时浓缩液中抗生素依替米星P1药的质量分数。

首先，取50l上述药液A进行微滤预处理，即：用1.0μm微滤膜分离去除药液A中的大分子和颗粒等杂质，得到透过微滤膜的微滤膜渗透液B。微滤膜渗透液B作为纳滤膜分离用的原料液，备用。

然后，将微滤膜渗透液B送入在如图2所示的纳滤纯化浓缩装置上的料液箱2中，备用，进行下一步纯化浓缩操作。

如图2所示，本发明采用的纳滤膜装置配置至少两支纳滤膜组件4(1#和2#)，通过该装置管路阀门的开和闭，依替米星P1药液的纳滤纯化浓缩操作是容易实施的。

依替米星P1药液的渗滤纯化，即：在料液温度5℃，操作压力1.2MPa下，由泵3将置于料液箱2中的经微滤膜预处理得到的微滤膜渗透药液B，泵入装有切割分子量＜300的芳香聚酰胺卷式纳滤膜组件4，进行纳滤定容渗滤。渗滤分离操作过程是将透过纳滤膜的含二价离子的渗透液另行收集处理或排放，将被纳滤膜截留的药液循环至料液箱2。在纳滤操作一开始产出渗透液时，即将纯化水添加到料液箱2中，料液箱2定容50l。随着渗滤纯化操作的进行，药液B中的二价离子不断地去除。当纳滤膜截留的药液未检出二价离子时，即为纯化操作结束之时，也就是说，此时纳滤膜截留的药液为已纯化的依替米星P1药液C。通过管路的切换，纳滤膜截留的纯化依替米星P1药液C直接送入料液箱1中，备用。经检测，结果表明，纳滤渗滤透过膜的渗滤液中未检出依替米星P1，得药液纯化因子为30.767，分离效果显著。

最后，依替米星P1药液的纳滤浓缩，即：以料液箱1中已去除二价离子的纯化依替米星P1药液C为纳滤浓缩的原料液，开启泵3，将料液箱1中的纯化依替米星P1药液C泵入切割分子量＜300的芳香聚酰胺卷式纳滤膜组件4，进行纳滤浓缩。随着纳滤循环浓缩操作的进行，药液C中的水不断地透过膜，循环至料液箱1中的是被纳滤膜截留的高浓度的药液D，即得到本发明的最终产品-纯化浓缩依替米星P1药液D。此时，药液D中依替米星P1药的质量分数达到6.783％，药液浓缩因子为2.198。

实施例2

采用与实施例1相同的依替米星P1药液A的量，并经膜孔径为0.01μm微滤膜预处理得到的微滤膜渗透液B置于料液箱2中。在料液温度40℃，操作压力0.5MPa下，将药液B泵入纳滤膜组件4进行与实施例1相同的纳滤膜渗滤运行，得到纯化的依替米星P1药液C，其纯化因子为31.283。然后，将贮于料液箱1中的药液C采用与实施例1相同的方法进行浓缩运行，得到纯化浓缩的药液D，药液中依替米星P1的质量分数达到7.091％，药液浓缩因子为2.307。

实施例3

将按实施例1方法得到的25l微滤膜渗透液B送入料液箱2，再向料液箱2中添加25l纯化水，即备用作纳滤膜渗滤的料液与实施例1的相比，该药液B被稀释了1倍。在料液温度25℃，操作压力0.8MPa下，采用与实施例1相同的运行方法，先后进行纳滤膜的渗滤和浓缩操作。此时，依替米星P1药液的纯化因子为31.072，浓缩因子为2.287。

Claims (2)

1.一种去除抗生素依替米星药液中二价金属离子的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将需处理的依替米星药液经膜孔径为1.0～0.01μm的微滤膜分离去除颗粒型杂质，收集微滤膜渗透液；

（2）在0.5～1.2MPa、5～40℃下，用切割分子量＜300的芳香聚酰胺卷式纳滤膜对步骤（1）得到的微滤膜渗透液进行定容渗滤，得到脱除二价金属离子的纳滤截留液，透过纳滤膜的含二价离子的渗透液另行收集处理或排放；

（3）再将步骤（2）得到的纳滤膜截留液用切割分子量＜300的芳香聚酰胺卷式纳滤膜浓缩，得到纯化、浓缩的依替米星药液。

2.根据权利要求1所述的去除抗生素依替米星药液中二价金属离子的方法，其特征在于：所述的二价金属离子为Zn²⁺或Co²⁺。

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