CN102131777B - Ccr2的哌啶基丙烯酰胺拮抗剂 - Google Patents

Ccr2的哌啶基丙烯酰胺拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明包括式I化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，其中：R1、R2、R3、R4、R5和X如本说明书中所定义。本发明还包括治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是葡萄膜炎，包括急性葡萄膜炎、复发性葡萄膜炎或慢性葡萄膜炎。本发明还包括通过给予治疗有效量的至少一种式I化合物来抑制哺乳动物中的CCR2活性的方法。

Description

CCR2的哌啶基丙烯酰胺拮抗剂
技术领域
本发明涉及取代的二哌啶化合物、其药物组合物和使用方法，所述二哌啶化合物为趋化性细胞因子受体2(CCR2)的拮抗剂。更具体地讲，CCR2拮抗剂是可用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的取代的哌啶基丙烯酰胺化合物。
背景技术
CCR2是GPCR受体家族的成员(统称为趋化因子受体)，由单核细胞和记忆型T-淋巴细胞表达。CCR2信号级联放大涉及磷脂酶(PLCβ2)、蛋白激酶(PKC)和脂类激酶(PI-3激酶)的激活。
趋化性细胞因子(即趋化因子)是相对较小的蛋白质(8-10kD)，其刺激细胞的迁移。可根据第一个高度保守的半胱氨酸和第二个高度保守的半胱氨酸之间的氨基酸残基数来将趋化因子家族分成四个亚家族。
单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是CC趋化因子亚家族(其中CC表示第一个半胱氨酸和第二个半胱氨酸相邻的亚家族)的成员，并且与细胞表面趋化因子受体2(CCR2)结合。MCP-1是强效的趋化因子，其在结合至CCR2后可介导单核细胞和淋巴细胞向炎症位点迁移(即趋化性)。MCP-1也由心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞、平滑肌细胞、肾小球膜细胞、肺泡细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞等表达。
在单核细胞进入炎性组织并分化成巨噬细胞后，单核细胞分化提供数种促炎性调节剂的第二来源，所述调节剂包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、IL-8(CXC趋化因子亚家族的成员，其中CXC表示在第一个半胱氨酸和第二个半胱氨酸之间有一个氨基酸残基)、IL-12、花生四烯酸代谢物(例如PGE2和LTB4)、氧衍生的自由基、基质金属蛋白酶和补体成分。
慢性炎性疾病的动物模型研究已表明通过拮抗剂抑制MCP-1和CCR2之间的结合能抑制炎症应答。已经将MCP-1和CCR2之间的相互作用牵涉于(参见Rollins B J，Monocyte chemoattractant protein 1：apotential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease，Mol.Med.Today，1996，2：198；以及Dawson J等人，Targeting monocytechemoattractant protein-1 signaling in disease，Expert Opin.Ther.Targets，2003 Feb.7(1)：35-48)炎性疾病病理例如牛皮癣、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症、克罗恩氏病、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维性肺、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和胃癌中。
MCP-1拮抗剂(MCP-1的抗体或可溶性失活片段)可抑制单核细胞迁移，已显示这可抑制关节炎、哮喘和葡萄膜炎的发展。MCP-1和CCR2敲除(KO)小鼠均表明显著减少了单核细胞向炎性病变处的浸润。此外，这种KO小鼠可抵抗实验性变应性脑脊髓炎(EAE，一种人MS模型)、蟑螂过敏原诱导的哮喘、动脉硬化症和葡萄膜炎的发展。类风湿性关节炎和克罗恩氏病患者在用TNF-α拮抗剂(例如单克隆抗体和可溶性受体)以与MCP-1表达及浸润性巨噬细胞数量减少相关的剂量治疗期间得到了改善。
MCP-1已牵涉于季节性过敏性鼻炎和慢性过敏性鼻炎的发病机理中，其发现于大多数尘螨过敏患者的鼻粘膜中。已发现MCP-1还可体外诱发组胺从嗜碱粒细胞释放。在过敏病症期间，过敏原和组胺均已显示会引发(即上调)MCP-1和其他趋化因子在过敏性鼻炎患者的鼻粘膜中的表达，表明这些患者中存在正反馈回路。
仍然需要小分子CCR2拮抗剂来预防、治疗或改善由MCP-1诱导的单核细胞和淋巴细胞向炎性位点的迁移而导致的CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病。
将本文引用的所有文献以引用方式并入本文。
发明内容
本发明包括式I化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，
其中：
R1为苯基、萘基、杂芳基或部分饱和的苯并稠合的杂芳基，
其中所述苯基、萘基、杂芳基或部分饱和的苯并稠合的杂芳基可任选由最多三个选自如下的取代基取代：-F、-Cl、-CF3、-CN、-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基OH、-C(1-4)烷基NH2、-C(1-4)烷基NHC(1-4)烷基、-C(1-4)烷基N(C(1-4)烷基)2、-NO2、-NHC(1-4)烷基、-CONHC(1-4)烷基、-SO2NHC(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NH2、-CONH2、-SO2NH2、-NHCOCH3和-OH；
R2为H或-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-OH，其中所述-C(1-4)烷基和所述-C(1-4)烷基-OH可任选由-OH、-NH2、-F、-Cl、杂芳基(包括咪唑-2-基)或苯基取代；
X为直接键或CHCO2H；
R3为-F、-Cl、-CF3、-CN、-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基OH、-C(1-4)烷基NH2、-C(1-4)烷基NHC(1-4)烷基、-C(1-4)烷基N(C(1-4)烷基)2、-NO2、-NHC(1-4)烷基、-CONHC(1-4)烷基、-SO2NHC(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NH2、-CONH2、-SO2NH2、-NHCOCH3或-OH；
R4为-F、-Cl、-OCH3，或者可以与邻近的R3合在一起形成亚甲基缩醛(methylidene acetal)；并且
R5为-F、Cl或-OCH3。
具体实施方式
本发明包括式I化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，
Figure BPA00001325031100041
其中：
R1为苯基、萘基、杂芳基或部分饱和的苯并稠合的杂芳基，
其中所述苯基、萘基、杂芳基或部分饱和的苯并稠合的杂芳基可任选由最多三个选自如下的取代基取代：-F、-Cl、-CF3、-CN、-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基OH、-C(1-4)烷基NH2、-C(1-4)烷基NHC(1-4)烷基、-C(1-4)烷基N(C(1-4)烷基)2、-NO2、-NHC(1-4)烷基、-CONHC(1-4)烷基、-SO2NHC(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NH2、-CONH2、-SO2NH2、-NHCOCH3和-OH；
R2为H、-C(1-4)烷基或-C(1-4)烷基-OH，其中所述-C(1-4)烷基和所述-C(1-4)烷基-OH可任选由-OH、-NH2、-F、-Cl、杂芳基(包括咪唑-2-基)或苯基取代；
X为直接键或CHCO2H；
R3为-F、-Cl、-CF3、-CN、-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基OH、-C(1-4)烷基NH2、-C(1-4)烷基NHC(1-4)烷基、-C(1-4)烷基N(C(1-4)烷基)2、-NO2、-NHC(1-4)烷基、-CONHC(1-4)烷基、-SO2NHC(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NH2、-CONH2、-SO2NH2、-NHCOCH3或-OH；
R4为-F、-Cl、-OCH3，或者可以与邻近的R3合在一起形成亚甲基缩醛；并且
R5为-F、Cl或-OCH3。
在本发明的另一个实施例中：
R1为：
Figure BPA00001325031100051
其中的任一
Figure BPA00001325031100052
基团可任选由最多三个选自如下的取代基取代：-F、-Cl、-CF3、-CN、-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基OH、-C(1-4)烷基NH2、-C(1-4)烷基NHC(1-4)烷基、-C(1-4)烷基N(C(1-4)烷基)2、-NO2、-NHC(1-4)烷基、-CONHC(1-4)烷基、-SO2NHC(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NH2、-CONH2、-SO2NH2、-NHCOCH3和-OH；
R2为H、
Figure BPA00001325031100053
-C(1-4)烷基或-C(1-4)烷基-OH，其中所述-C(1-4)烷基和所述-C(1-4)烷基-OH任选由-OH、-NH2、-F、-Cl或苯基取代；
X为直接键或CHCO2H；
R3为-F、-Cl、-CF3、-CN、-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基OH、-C(1-4)烷基NH2、-C(1-4)烷基NHC(1-4)烷基、-C(1-4)烷基N(C(1-4)烷基)2、-NO2、-NHC(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NH2或-OH；
R4为-F、-Cl、-OCH3，或者可以与邻近的R3合在一起形成亚甲基缩醛；并且
R5为-F、Cl或-OCH3；及其溶剂化物、水合物和可药用盐。
在本发明的另一个实施例中：
R1为
Figure BPA00001325031100061
其中的任一基团可任选由最多三个选自如下的取代基取代：-F、-Cl、-CF3、-CN、-OH、-OC(1-4)烷基、-C(1-4)烷基和-C(1-4)烷基OH；
R2为H、
Figure BPA00001325031100062
-C(1-4)烷基或-C(1-4)烷基-OH，其中所述-C(1-4)烷基和所述-C(1-4)烷基-OH任选由-OH、-NH2、-F或-Cl取代；
X为直接键或CHCO2H；
R3为-F、Cl或-OCH3；
R4为-F、-Cl、-OCH3，或者可以与邻近的R3合在一起形成亚甲基缩醛；并且
R5为-F、Cl或-OCH3；及其溶剂化物、水合物和可药用盐。
在本发明的另一个实施例中：
R1为
Figure BPA00001325031100063
R2为H、
Figure BPA00001325031100064
-C(1-4)烷基或-C(1-4)烷基-OH，其中所述-C(1-4)烷基-OH任选由-OH取代；
X为直接键或CHCO2H；
R3为-F、Cl或-OCH3；
R4为-F、Cl或-OCH3；并且
R5为-F、Cl或-OCH3。
及其溶剂化物、水合物和可药用盐。
在本发明的另一个实施例中：
R1为
Figure BPA00001325031100071
R2为H、C(1-4)烷基、二羟基丙基或
Figure BPA00001325031100072
X为直接键或CHCO2H；
R3为F；
R4为F；并且
R5为F；
及其溶剂化物、水合物和可药用盐。
本发明的另一个实施例是选自如下的化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐：
Figure BPA00001325031100073
Figure BPA00001325031100081
本发明的另一个实施例为药物组合物，其包含式I化合物和可药用载体。
本发明的另一个实施例为药物组合物，其包含在本说明书实例部分列出的化合物以及可药用载体。
本发明还提供了用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，包括向需要其的受试者给予有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物。
本发明还提供了用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病与升高的MCP-1表达或MCP-1过度表达相关，或者为伴随有与升高的MCP-1表达或MCP-1过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症，所述方法包括向需要其的受试者给予有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、葡萄膜炎、动脉硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维性肺、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌，所述方法包括向需要其的受试者给予有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、过敏性鼻炎、哮喘、过敏性哮喘和牙周病，所述方法包括向需要其的受试者给予有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：葡萄膜炎、过敏性结膜炎和选自牙周炎、龈炎和齿龈疾病的牙周病，所述方法包括向需要其的受试者给予有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：急性葡萄膜炎、复发性葡萄膜炎、慢性葡萄膜炎、过敏性结膜炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、过敏性鼻炎、哮喘、过敏性哮喘、牙周炎、龈炎或齿龈疾病，所述方法包括向需要其的受试者给予有效量的根据权利要求1的化合物或其组合物或药物。
本发明提供了在需要治疗或改善的受试者中治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括在与一种或多种抗炎剂、抗感染剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受试者给予有效量的根据权利要求1的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：葡萄膜炎、过敏性结膜炎和选自牙周炎、龈炎和齿龈疾病的牙周病。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是葡萄膜炎，包括急性、复发性或慢性葡萄膜炎，所述方法包括向需要其的受试者给予有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是葡萄膜炎，包括前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，所述方法包括向需要其的受试者给予有效量的式I化合物或其形式、组合物或药物。
本发明还涉及通过给予有效量的至少一种式I化合物来抑制哺乳动物中的CCR2活性的方法。
定义
除非另外指明，否则术语“烷基”指最多12个碳原子(优选最多6个碳原子)的直链和支链基团，其包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基。
术语“杂芳基”指5至7元单环芳环或8至10元二环芳环体系，其任何环可包含选自N、O或S的1至4个杂原子，其中氮和硫原子可以任何允许的氧化态存在。例子包括(但不限于)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、吹喃基、咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异
Figure BPA00001325031100111
唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。
术语“部分饱和的苯并稠合的杂芳基”指如上定义的8至10元二环杂芳基基团，其中环中的一者由一个或多个氢原子饱和。例子包括(但不限于)二氢苯并呋喃基、苯并二
Figure BPA00001325031100113
烷基、苯并间二氧杂环戊烯基和亚甲二氧苯基。
术语“杂原子”指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子和硫原子可以任何允许的氧化态存在。
术语“亚甲基缩醛”指官能团
对于医学中的使用，本发明的化合物的盐指无毒的“可药用盐”。FDA批准的可药用盐形式(参考International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977年1月，66(1)，第1页)包括可药用的酸性/阴离子盐或碱性/阳离子盐。
可药用酸性/阴离子盐包括(但不限于)乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括但不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
可药用碱性/阳离子盐包括(不限于)铝盐、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷或“TRIS”)、氨、苄星青霉素G、叔-丁胺、钙盐、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂盐、LiOMe、L-赖氨酸、镁盐、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡萄糖胺、哌啶、钾盐、叔-丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠盐、碳酸钠、2-乙基己酸钠(SEH)、氢氧化钠、三乙醇胺(TEA)或锌盐。
使用方法
本发明涉及用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，包括向需要其的受试者给予有效量的式(I)化合物或其形式、组合物或药物。
就本发明方法而言，术语“给予”意指通过使用式(I)化合物或其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。该方法包括在治疗期间以不同的次数给予有效量的所述化合物、配混物形式、组合物或药物，或者以组合形式同时给予。本发明的方法应理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。
术语“受试者”指患者，其可以是已成为处理、观察或试验的对象并且具有发展与升高的MCP-1表达或MCP-1过度表达相关的综合征、障碍或疾病的风险(或易发展所述综合征、障碍或疾病)的动物，通常是哺乳动物，通常是人，或者指患有伴随有与升高的MCP-1表达或MCP-1过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症的患者。
术语“有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
术语“葡萄膜炎”通常指涉及眼的任何炎性疾病。可根据炎症存在的眼部位将葡萄膜炎分成临床上不同的亚类(百分比对应已知符合这些类别的患者)：前葡萄膜炎(51％)、中间葡萄膜炎(13％)、后葡萄膜炎(20％)或全葡萄膜炎(16％)，并且根据疾病进程，可以分为急性葡萄膜炎(16％)、复发性葡萄膜炎(26％)或慢性葡萄膜炎(58％)。尽管进行积极治疗，但患有前葡萄膜炎的那些患者(·19％)最终会发展成不能恢复的视力损伤例如单侧盲(9％)、双侧盲(2％)或者单侧或双侧视力受损(8％)。大多数葡萄膜炎案例为特发性的，但已知的原因包括感染(例如弓形体病、细胞巨化病毒等)或作为全身性炎性障碍和/或自身免疫障碍的一部分发展(例如幼年型类风湿性关节炎、HLA-B27相关的脊椎关节病、类肉瘤等)。(HLA-B27：人白细胞抗原B*27-为由6号染色体上的主要组织相容性复合物(MHC)中的B基因座编码的I类表面抗原并且递呈微生物抗原至T细胞。HLA-B27与称为血清阴性脊柱关节病的某一类自身免疫疾病强相关。)
当用作CCR2抑制剂时，本发明化合物可以在约0.5mg至约10g的剂量范围内、优选在约0.5mg至约5g之间的有效剂量，以每日一次或一日多次给予。给药剂量将受诸如给药途径，受体的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和无关治疗的存在等因素影响。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据所需效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待给予的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂规格和疾病症状的严重程度而变化。另外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者年龄、体重、饮食和给药时间)将导致需要将剂量调整至合适的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围有利的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
可以将式I化合物配制成包含任何已知的药用载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。
式I化合物的可药用盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐例如钙盐和镁盐、有机碱盐例如二环己胺盐以及氨基酸例如精氨酸的盐。也可以将碱性含氮基团用例如卤化烷进行季铵化。
可以通过能达到其预期目的任何方式给予本发明的药物组合物。例子包括通过肠胃外、皮下、静脉、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径给予。作为另外一种选择或同时地，可通过口服途径给予。用于非肠道给予的合适制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、葡萄糖水溶液、碳水化合物等渗溶液以及环糊精包合物。
本发明还包括制备药物组合物的方法，该方法包括将药用载体与本发明的任何化合物混合。另外，本发明包括通过将可药用载体与任何本发明化合物混合而制备的药物组合物。如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的任何产品。
多晶型物和溶剂化物
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型或无定形结晶形式，这些多晶型或无定形结晶形式旨在包括在本发明的范围内。另外，化合物可例如与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键键合和共价键键合，包括氢键键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在(例如)一个或多个溶剂分子掺入在结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等。
本发明旨在包括在其范围内的本发明化合物的多晶型物和溶剂化物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”将涵盖使用本发明的化合物或其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的手段，其虽然没有被具体公开，但这明显包括在本发明的范围之内。
在另一个实施例中，本发明涉及实例或式I中所述的用作药物的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及使用实例或式I中描述的化合物来制备用于治疗与升高的或不适当的CCR2活性相关的疾病的药物。
本发明包括属于其范围之内的本发明化合物的前药。通常，此类前药为化合物的官能衍生物，可以在体内容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”应涵盖使用具体描述的化合物或未具体描述的化合物来治疗多种疾病，而该未具体描述的化合物可在给予患者后，在体内转化为具体描述的化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法在例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中描述。
在根据本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可因此以对映体的形式存在。如果化合物具有两个或多个手性中心，则它们另外可作为非对映体存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范围内。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过诸如制备色谱之类的常规技术分离。化合物可以制备为外消旋形式，或者可通过对映专一性合成法或通过拆分法制备单个的对映体。例如，可通过标准的技术将化合物拆分成它们的对映体组分，例如通过用旋光活性酸如(-)-二对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-L-酒石酸成盐而形成非对映体对，然后进行分级结晶和游离碱再生。还可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和除去手性助剂，来拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱来拆分化合物。
在任何制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规保护基团来实现，如在以下文献中描述的那些保护基团：Protective Groups in Organic  Chemistry，J.F.W.McOmie(编辑)，Plenum Press，1973和T.W.Greene& P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991。保护基团可在方便的后续阶段用本领域已知方法移除。
一般反应方案
本发明的代表性化合物可根据下文所述的一般合成方法合成。式I化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的反应方案仅意在给出本发明的实例并且绝无意于限制本发明。
方案A
可使用偶联剂如EDCI(1-乙基-3-(3′-二甲基氨丙基)碳二亚胺)和添加剂如HOBt(1-羟基苯并三唑)使式A-1的丙烯酸(其中R3、R4和R5如式I中定义)与化合物A-4偶联，从而得到式A-5化合物。化合物A-4可通过使商购的A-3去保护获得，就Boc而言采用酸性条件，就Cbz
Figure BPA00001325031100172
而言则采用氢化反应。式A-1的丙烯酸可商购获得，或者容易通过已知方法合成(Adams，R.；Mathieu，Jean.J.Am.Chem.Soc.1948，70，2120-2122)。
或者，可将式A-1的丙烯酸与合适的氯来源如亚硫酰氯、PCl3、PCl5或草酰氯在有机溶剂如DCM(二氯甲烷)中反应，优选在回流下进行该反应，以得到相应的酰基氯A-2。将A-2与A-4在存在有机碱如TEA(三乙基胺)或DIPEA(二异丙基乙胺)的情况下于有机溶剂如DCM中反应得到酰胺A-5。如一般方案D中所示，可将式A-5的酰胺转化成式I化合物。
中间体B-7可根据方案B中示出的工序制备。将式B-7化合物用于合成其中R1为吲哚基或吡咯-稠合的杂芳基的式I化合物。
方案B
Figure BPA00001325031100181
可使用Green，T.W.、Wuts，P.g.M.的“Protective Groups inOrganic Synthesis”，Wiley-Interscience和其中的参考文献中所描述的工序将哌啶B-1(可商购获得或通过科学文献中报道的规程制备)通过Boc(或Cbz和其他氨基甲酸酯类)进行保护以得到式B-2化合物。随后用甲苯磺酰基或甲磺酰基基团保护式B-2化合物的芳族氮以得到B-3。本领域技术人员将认识到，在去除哌啶的氮上的保护基团(例如Boc、Cbz等)的过程中，芳族氮上的保护基团应当得到保持。
式B-3化合物中哌啶的氮上的保护基团可通过已知方法进行选择性地去除。例如，就Boc的情形而言，可将化合物B-3在有机溶剂如DCM、二
Figure BPA00001325031100191
烷等中的溶液用有机酸或无机酸如TFA(三氟乙酸)或HCl等处理，或者就Cbz的情形而言，在存在诸如钯等之类的催化剂的情况下在有机溶剂如甲醇、THF(四氢呋喃)等中进行氢化，得到式B-4化合物。
可将式B-4化合物在存在质子酸(如HCl)的情况下用亚硝酸盐(如NaNO2或KNO2)进行亚硝基化以得到B-5(Maria，G.，等人，J.Org.Chem.，1997，62，5619-5622)。
通过已知方法去除芳族氮上的保护基团得到B-6(Green，T.W.、Wuts，P.g.M.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience，以及其中的参考文献)。在有机溶剂如二乙醚或THF中用还原剂如LiAlH4还原B-6的亚硝基，得到式B-7化合物(Seebach，D.，等人，Synthesis，1979，6，423-424)。
或者，本领域技术人员可将式B-5化合物以一个步骤直接转化成式B-7化合物。例如，可将有机溶剂如二乙醚或THF中的B-5溶液用还原剂如LiAlH4在较低温度如0℃下处理，之后进行回流和后处理，以得到化合物B-7。
中间体C-3可根据方案C中示出的工序制备。将式C-3化合物用于合成其中R1既不为吲哚基又不为吡咯-稠合的杂芳基的式I化合物。
方案C
Figure BPA00001325031100192
在存在质子酸(例如HCl)的情况下用亚硝酸盐(例如NaNO2或KNO2)将式C-1的4-取代的哌啶(可商购获得或通过科学文献中报道的方案制备)亚硝基化成对应的式C-2化合物，以得到C-2(Maria，G.，等人，J.Org.Chem.，1997，62，5619-5622)。随后在有机溶剂如二乙醚或THF中用还原剂如LiAlH4还原式C-2的亚硝基-哌啶，得到式C-3化合物(Seebach，D.，等人，Synthesis，1979，6，423-424)。
目标化合物(I-a)(其中X为直接键的代表性式I化合物)可根据下面方案D中示出的方法制备：
方案D
Figure BPA00001325031100201
可使式B-7化合物或式C-3化合物在溶剂或溶剂混合物如DCM、DCE(二氯乙烷)或THF中，在存在氢化物源如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的情况下与化合物A-5反应(Abdel-Magid，Ahmed F.，等人，J.Org.Chem.，1996，61，3849-3862)，以提供式D-1化合物。
虽然D-1是其中R2为H的式I化合物，但可对其进行进一步衍生。D-1与合适的醛或酮在溶剂或溶剂混合物如DCM、DCE或THF中，在存在氢化物源如三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠的情况下反应，可得到其中R2不为H的目标化合物I-a。
方案E
Figure BPA00001325031100211
可将式E-1化合物(可商购获得或通过科学文献中报道的方案制备(Xia，Mingde，等人，US 2006/0069123 A1，第77页))在有机溶剂(例如THF)中的溶液用碱(例如LiHMDS(六甲基叠氮乙硅锂))处理，然后用亲电子试剂(例如TMSCl(三甲基氯硅烷))处理。将所得混合物与卤化试剂如NBS(N-溴琥珀酰亚胺)、NCS(N-氯代琥珀酰亚胺)或溴，在有机溶剂如THF中进一步反应，得到其中X为溴代基或氯代基的式E-2化合物(Chan，T.H.，Wallace，I.h.M.，Tetrahedron Letters，1982，23，799-802)。
化合物E-2的溶液在约室温下可通过水性试剂溶液(例如诸如THF、甲醇之类的溶剂或其混合物中的LiOH)水解，然后酸化(使用诸如HCl之类的酸)产生式E-3的化合物。
目标化合物(I-b)(其中X为CHCOOH的代表性式I化合物)可根据下面方案F中示出的方法制备：
方案F
Figure BPA00001325031100221
将化合物B-7或C-3和碱如TEA(三乙基胺)或DIPEA的溶液(例如乙腈溶液)与化合物E-3在溶剂如乙腈中的溶液反应，优选在回流下反应，得到外消旋化合物I-b。用本领域技术人员已知的常规拆分技术通过色谱分离出外消旋化合物I-b。
或者，将化合物B-7或C-3和碱如TEA或DIPEA的溶液(例如乙腈溶液)与化合物E-2在溶剂如乙腈中的溶液反应，优选在回流下反应，得到作为外消旋混合物的化合物F-1。式F-1化合物可在碱性条件(例如溶剂如THF、MeOH(甲醇)或其混合物中的LiOH)下于约室温下水解，以得到化合物I-b。用本领域技术人员已知的常规分解技术色谱分离出外消旋化合物I-b。
具体实例
实例1
Figure BPA00001325031100231
A.哌啶-4-酮。向4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1a)(2.03g，10mmol)在DCM(6mL)中的溶液滴加入TFA(6mL)。将反应物在室温(rt)下搅拌3小时(h)并通过蒸发去除挥发物。加入更多DCM，再次蒸发得到化合物1b的TFA盐。LC/MS：C5H9NO：m/z 100.0(M+1)。
B.3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰氯。将3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酸(化合物1c)(购自Aldrich)(2.02g，10mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温下搅拌5分钟，然后加入SOCl2(1.5mL，20mmol)。将反应混合物回流加热2小时并蒸发去除挥发物。加入更多DCM，再次蒸发得到化合物1d粗产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
C.1-[3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-酮。在0℃下向1b(10mmol)、TEA(4.18mL，30mmol)在DCM(28mL)中的溶液滴加入1d(10mmol)在DCM(4mL)中的溶液。在0℃下搅拌15分钟(min)后，将混合物在室温下搅拌过夜。通过加入H2O使反应物猝灭，将有机相用1N HCl、H2O洗涤并过Na2SO4干燥。去除溶剂并通过柱色谱(洗脱液：EtOAc(乙酸乙酯)/己烷，1/1)纯化得到化合物1e。2.08g，73％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56-7.60(1H，d)，7.14-7.18(2H，m)，6.84-6.88(1H，d)，3.88-4.09(4H，m)，2.55-2.58(4H，t)；LC/MS：C14H12F3NO2：m/z 284.3(M+1)。
实例2
Figure BPA00001325031100241
A.4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(3-吲哚)哌啶(化合物2a)(购自Tyger Scientific Inc.)(1.0g，5mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.36g，6.25mmol)和K2CO3(2.19g，15.9mmol)在THF(80mL)和H2O(40mL)中的溶液于60℃下搅拌22小时。加入另一批二碳酸二叔丁酯(1.1g，5mmol)和K2CO3(0.7g，5mmol)，将混合物在60℃下另外搅拌5小时。冷却至室温后，分离出两个相，用EtOAc萃取水相，将其用盐水洗涤并过Na2SO4干燥。去除溶剂得到白色固体产物2b。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(1H，s)，7.62-7.64(1H，d)，7.36-7.38(1H，d)，7.17-7.21(1H，td)，7.09-7.13(1H，td)，6.95-6.96(1H，d)，4.18-4.30(2H，m)，2.85-3.20(3H，m)，2.02-2.06(2H，d)，1.65-1.68(2H，m)，1.53(9H，s)；LC/MS：C18H24N2O2：m/z 300.7(M+1)。
B.4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向2b(5mmol)在甲苯(15mL)中的悬浮液中依次加入四丁基硫酸氢铵(TBAHS)(0.26g，0.75mmol)、NaOH的50％水溶液(15mL)和对甲苯磺酰氯(TsCl)(1.43g，7.5mmol)。将混合物在室温下剧烈搅拌16小时。分离后，用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用1NHCl、饱和的NaHCO3、盐水洗涤并过Na2SO4干燥。通过柱色谱(洗脱液：EtOAc/己烷，3/7)纯化粗产物得到2c。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97-7.99(1H，d)，7.72-7.74(2H，d)，7.50-7.52(1H，d)，7.20-7.32(5H，m)，4.18-4.30(2H，m)，2.83-2.89(3H，m)，2.33(3H，s)，1.97-2.00(2H，d)，1.56-1.66(2H，qd)，1.49(9H，s)；LC/MS：C25H30N2O4S：m/z 455.2(M+1)。
C.3-哌啶-4-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚。向2c(1.98g，4.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(6mL)，将混合物在室温下搅拌3小时。去除挥发物后，将残余物溶解于EtOAc中，用饱和的NaHCO3、盐水洗涤，并过Na2SO4干燥。去除溶剂并蒸发至干燥，得到白色泡沫状产物2d。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98-8.00(1H，d)，7.73-7.76(2H，m)，7.51-7.53(1H，d)，7.29-7.33(2H，m)，7.20-7.24(3H，m)，3.79(1H，s)，3.29-3.32(2H，d)，2.85-2.94(3H，m)，2.33(3H，s)，2.04-2.08(2H，d)，1.72-1.83(2H，qd)；LC/MS：C20H22N2O2S：m/z 355.2(M+1)。
D.3-(1-亚硝基-哌啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚。向2d(1.62g，4.57mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液分几份加入5M HCl水溶液(4.34mL)和NaNO2(1.58g，22.9mmol)。添加完成后，将混合物在室温下剧烈搅拌过夜。分离有机相，并用CHCl3萃取水相。将合并的有机相用饱和的NaHCO3溶液、盐水洗涤并过Na2SO4干燥。去除溶剂得到黄色泡沫状2e产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99-8.01(1H，d)，7.73-7.76(2H，m)，7.50-7.52(1H，m)，7.31-7.36(2H，m)，7.21-7.27(3H，m)，5.15-5.20(1H，m)，4.89-4.94(1H，m)，3.81-3.89(1H，dt)，3.11-3.18(1H，tt)，2.68-2.75(1H，td)，2.28-2.37(4H，m)，2.09-2.15(1H，m)，1.83-1.94(1H，qd)，1.50-1.61(1H，qd)；LC/MS：C20H21N3O3S：m/z384.1(M+1)。
E.4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基胺。在0℃下向1M氢化铝锂在THF(5.5mL，5.5mmol)中的溶液滴加入2e(1.5g，3.9mmol)在THF(10mL)中的溶液。添加完成后，将混合物在室温下搅拌30分钟，并在氩气下回流过夜。随后通过小心添加EtOH(乙醇，1mL)和H2O(3mL)使该混合物水解并过滤。将溶液用EtOAc洗涤。将收集的滤液用2NNaOH和盐水洗涤，并过Na2SO4干燥。去除溶剂并蒸发至干燥，得到产物2f。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.55-7.57(1H，d)，7.30-7.32(1H，d)，6.95-7.08(3H，m)，3.21-3.24(2H，d)，2.81-2.84(1H，m)，2.40-2.45(2H，t)，2.01-2.09(2H，m)，1.84-1.94(2H，m)；LC/MS：C13H17N3：m/z 216.2(M+1)。
实例3
Figure BPA00001325031100261
A.1-{4-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基氨基]-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮。将2f(0.65g，3mmol)和1e(0.85mmol)在DCE(8mL)和THF(2mL)中的悬浮液用HOAc(乙酸)(0.26mL，4.5mmol)和NaBH(OAc)3(三乙酰氧基硼氢化钠)(0.95g，4.5mmol)处理，将混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂后，通过柱色谱(洗脱液：EtOAc/己烷，4/5)纯化残余物得到3a。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.75(1H，s)，7.79-7.83(2H，dd)，7.52-7.54(1H，d)，7.31-7.39(3H，m)，7.03-7.09(2H，m)，6.93-6.97(1H，m)，4.06-4.08(2H，m)，2.98-3.18(5H，m)，2.65-2.78(1H，m)，2.27-2.33(2H，m)，1.92-1.95(2H，m)，1.70-1.81(4H，m)，1.20-1.38(2H，m)；LC/MS：C27H29F3N4O：m/z 483.2(M+1)。
实例4
Figure BPA00001325031100271
A.1-(4-{[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-甲基-氨基)-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮。将化合物3a(0.05g，0.1mmol)、甲醛(在H2O中为37％，0.48g，0.6mmol)和NaBH(OAc)3(0.15g，0.7mmol)在DCE(2mL)、HOAc(0.1mL)和THF(1mL)中的混合物在室温下搅拌3天。进行水性后处理步骤和HPLC纯化，然后用NaHCO3溶液中和，得到黄色固体4a。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13(1H，s)，7.62-7.64(1H，d)，7.45-7.49(1H，d)，7.35-7.37(1H，d)，7.08-7.20(4H，m)，6.95-6.96(1H，d)，6.83-6.87(1H，d)，4.27-4.34(1H，d)，3.92-3.95(1H，d)，3.27-3.32(1H，t)，3.14-3.19(1H，t)，2.91-2.94(2H，d)，2.58-2.78(4H，m)，2.39(3H，s)，1.94-2.08(3H，m)，1.74-1.83(3H，m)，1.55-1.66(2H，m)；LC/MS：C28H31F3N4O：m/z 497.3(M+1)。
B.1-(4-{乙基-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-氨基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮。根据实例4的工序A用乙醛代替甲醛制备化合物4b。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(1H，s)，7.61-7.63(1H，d)，7.45-7.49(1H，d)，7.34-7.36(1H，d)，7.07-7.19(4H，m)，6.95-6.96(1H，d)，6.83-6.87(1H，d)，4.47-4.50(1H，d)，4.10-4.15(2H，q)，4.01-4.04(1H，d)，3.89-3.96(1H，m)，3.20-3.26(1H，t)，2.70-2.98(6H，m)，2.01-2.04(2H，d)，1.65-1.89(6H，m)，1.12-1.16(3H，t)；LC/MS：C29H33F3N4O：m/z511.3(M+1)。
C.1-(4-{[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-异丁基-氨基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮。根据实例4的工序A用2-甲基-丙醛代替甲醛制备化合物4c。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(1H，s)，7.60-7.62(1H，d)，7.47-7.50(1H，d)，7.34-7.36(1H，d)，7.07-7.19(4H，m)，6.95-6.96(1H，d)，6.84-6.88(1H，d)，4.60-4.64(1H，d)，4.05-4.09(1H，q)，3.14-3.20(1H，t)，2.92-2.98(2H，m)，2.63-2.83(6H，m)，2.45-2.48(2H，dd)，1.99-2.05(3H，m)，1.66-1.88(5H，m)，0.92-0.93(6H，d)；LC/MS：C31H37F3N4O：m/z 539.3(M+1)。
D.1-(4-{(2，3-二羟基-丙基)-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-氨基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮。根据实例4的工序A用2，3-二氢-丙醛代替甲醛制备化合物4d。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.04(1H，s)，7.41-7.54(4H，m)，7.30-7.32(1H，d)，7.20-7.23(1H，d)，7.04-7.08(1H，m)，6.94-6.98(2H，m)，4.60-4.64(1H，d)，4.27-4.31(1H，d)，3.77-3.82(2H，m)，3.54-3.64(2H，m)，3.15-3.28(3H，m)，2.73-2.89(6H，m)，2.08-2.14(2H，d)，1.86-1.95(2H，m)，1.73-1.83(2H，m)，1.53-1.64(2H，m)；LC/MS：C30H35F3N4O3：m/z 557.0(M+1)。
E.1-(4-{(1H-咪唑-2-基甲基)-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-氨基}-哌啶-1-基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酮。根据实例4的工序A用1H-咪唑-2-甲醛代替甲醛制备化合物4e。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.39-7.52(4H，m)，7.29-7.31(1H，d)，7.18-7.21(1H，d)，7.02-7.07(3H，m)，6.93-6.97(2H，m)，4.39-4.43(1H，d)，4.15-4.19(1H，d)，4.07-4.10(3H，m)，3.21-3.30(1H，t)，3.10-3.13(2H，d)，2.86-2.94(2H，m)，2.63-2.71(3H，m)，1.93-2.03(3H，m)，1.78-1.84(2H，m)，1.53-1.59(2H，m)；LC/MS：C31H33F3N6O：m/z 563.3(M+1)。
实例5
A.溴代-{1-[3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯。在30分钟内向冷的(-78℃)LiHMDS溶液(在THF中为1.0M)滴加入5a(6.83g，20mmol)在THF(70mL)中的溶液，所述5a根据Xia，Mingde、Wachter，Michael P.、Pan，Meng、Demong，Duane E.、Pollack，Scott K.的美国专利申请公布(2005)，US2006069123的第76页的工序制备。在-78℃下搅拌1小时后，滴加入TMS-Cl(5.06mL，60mmol)。将溶液在-78℃下另外搅拌2小时，通过滴加入THF(10mL)中的溴(1.03mL，20mmol)猝灭。随后将反应混合物倾注入EtOAc溶液(150mL)和饱和的NaHCO3溶液(150mL)中。分离两个相并用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥。通过蒸发去除溶剂并通过柱色谱(洗脱液：EtOAc/己烷，3/7)纯化得到化合物5b。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47-7.51(1H，d)，7.11-7.15(2H，t)，6.79-6.83(1H，d)，4.74-4.81(1H，m)，4.05-4.07(1H，d)，3.80(3H，s)，3.10-3.20(1H，m)，2.66-2.72(1H，m)，2.16-2.24(2H，m)，1.72-1.79(2H，m)，1.26-1.36(2H，m)；LC/MS：C17H17BrF3NO3：m/z 420.0(M+1)。
B.溴代-{1-[3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸。向搅拌中的5b(0.7g，1.67mmol)在MeOH(13mL)和THF(4.4mL)中的溶液滴加入LiOH(0.2g，8.35mmol)在H2O(4.4mL)中的溶液。在室温下搅拌该混合物直到薄层色谱法(tlc)显示无起始物质剩余。通过蒸发去除挥发物，过滤出固体物质，将其用H2O洗涤，真空干燥得到白色固体5c。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.4(1H，s)，7.79-7.83(2H，t)，7.33-7.44(2H，m)，4.47-4.54(1H，t)，4.33-4.35(1H，d)，3.08-3.13(1H，m)，2.66-2.73(1H，m)，2.09-2.12(1H，m)，1.91-1.99(1H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.16-1.29(2H，m)；LC/MS：C16H15BrF3NO3：m/z 406.0(M+1)。
C.[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基氨基]-{1-[3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-乙酸。将2f(0.012g，0.054mmol)、5c(0.02g，0.049mmol)和TEA(0.01mL，0.065mmol)在CH3CN(1mL)中的混合物回流加热5小时。去除溶剂并通过HPLC纯化得到外消旋化合物5d的THF盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.39；LC/MS：C29H31F3N4O3：m/z 541.3(M+1)。
体外生物学数据
让本发明化合物经受多种代表性的生物学测试。
这些测试的结果旨在以非限制性的方式说明本发明。
THP-1细胞中的MCP-1受体结合测定
人单核细胞系THP-1细胞从美国典型培养物保藏中心(AmericanType Culture Collection，Manassas，Va.，USA)获得。在37℃下将THP-1细胞在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640(RPMI：Roswell ParkMemorial Institute Medium-细胞培养生长培养基)中在潮湿的5％CO2气氛环境中培养。将细胞密度维持在0.5×106个细胞/mL。
在30℃下将THP-1细胞与0.5nM 125I标记的MCP-1(Perkin-ElmerLife Sciences，Inc.Boston，Mass.)在存在不同浓度的未标记的MCP-1(R&D Systems，Minneapolis，Minn.)或测试化合物的情况下在96孔平板中一起孵育2小时。随后将细胞收获至滤板上，干燥，并将20μL的Microscint 20加入至每孔。将平板在TopCount NXT(微定量盘式闪烁及冷光计数仪(Microplate Scintillation & Luminescence Counter，Perkin-Elmer Life Sciences，Inc.Boston，Mass.)中计数。从所有值减去空白值(仅有缓冲液)并将药物处理值与溶媒处理值进行比较。将1μM冷MCP-1用于非特异性结合。
表1列出了针对本发明的测试化合物获得的抑制MCP-1与CCR2结合的IC50值。如果对于某些化合物未获得IC50值，则在25μM的测试浓度下给出百分比抑制值。表1 MCP-1结合的抑制IC50(μM)
表1.MCP-1结合的抑制
Figure BPA00001325031100311
THP-1细胞中的MCP-1诱导的钙动员
将THP-1细胞以8×105个细胞/mL(100μL/孔)的密度接种于聚D赖氨酸涂覆的底部透光的黑色96孔平板。给细胞吸收5μM fluo-3 45分钟。洗掉fluo-3，将细胞与不同浓度的测试化合物一起孵育15分钟。用FLIPR测定加入0.2μM MCP-1后的钙离子浓度变化并与溶媒进行比较。
THP-1细胞中MCP-1诱导的趋化性
MCP-1诱导的趋化性在24孔趋化小室中进行。将MCP-1(0.1μg/mL)加入至下室并将100μL THP-1细胞(1×107个细胞/mL)加入至上室。将不同浓度的测试化合物加至上室和下室。让细胞在37℃下于5％的CO2中趋化3小时。提取一等分迁移至下室的细胞试样并计数，随后与溶媒进行比较。
胶原诱导的关节炎模型
在胶原诱导的关节炎模型I小鼠中，在第0天用牛II型胶原免疫DBA1小鼠，在第21天注射(皮下注射)脂多糖(LPS)，从第20天到第35天用25、50或100mg/kg的测试化合物给药(腹膜内给药，每日两次)。监测体重，从第20天开始每2-3天记录一次临床疾病打分。
小鼠中对卵清蛋白诱导的过敏性鼻炎的抑制
通过腹膜内注射在氢氧化铝中乳化的卵清蛋白(OVA)(第0、5、14、21天)致敏BALB/c小鼠(各小鼠组都通过鼻内注射OVA进行攻击(第22-35天，第38天)。通过鼻内注射使对照组小鼠接受等量的溶媒。在最后一次鼻内注射后(第38天)，在5分钟的时间周期内对鼻症状(打喷嚏次数和用前爪擦鼻子的发作次数)进行计数。
虽然前面的说明书教导了本发明的原理，并出于说明的目的提供了实例，但应理解，本发明的实施涵盖落入以下权利要求及其等同物的范围内的所有惯常的变化、改变和/或修改。

Claims (25)

1.一种式I化合物及其可药用盐，
Figure FSB0000117409060000011
其中：
R1为
Figure FSB0000117409060000012
R2为H、
Figure FSB0000117409060000013
-C(1-4)烷基或-C(1-4)烷基-OH，其中所述-C(1-4)烷基-OH任选由-OH取代；
X为直接键或CHCO2H；
R3为-F或-Cl；
R4为-F或-Cl；并且
R5为-F或Cl。
2.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其中：
R1为
Figure FSB0000117409060000014
R2为H、C(1-4)烷基、二羟基丙基或
Figure FSB0000117409060000015
R3为F；
R4为F；并且
R5为F。
3.一种化合物及其可药用盐，所述化合物选自：
Figure FSB0000117409060000021
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物和可药用载体。
5.一种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合而制备。
6.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。
7.权利要求1的化合物在制备用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的药物中的用途。
8.权利要求1的化合物在制备用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的药物中的用途，其中所述综合征、障碍或疾病与升高的MCP-1表达或MCP-1过度表达相关，或者为伴随有与升高的MCP-1表达或MCP-1过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症。
9.权利要求1的化合物在制备预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的药物中的用途，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、动脉硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维性肺、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、牙周病、舒张性心肌病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、和何杰金氏病。
10.权利要求9的用途，其中所述糖尿病并发症是糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎和糖尿病性微血管病。
11.权利要求9的用途，其中所述哮喘是过敏性哮喘。
12.权利要求9的用途，其中所述牙周病是牙周炎、龈炎和齿龈疾病。
13.权利要求9的用途，其中所述肾炎是肾小球肾炎。
14.权利要求9的用途，其中所述实体瘤是多发性骨髓瘤和恶性骨髓瘤。
15.权利要求9的用途，其中所述癌症是膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌。
16.权利要求9的用途，其中所述眼科疾病是葡萄膜炎。
17.权利要求1的化合物在制备治疗或改善综合征、障碍或疾病的药物中的用途，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、过敏性鼻炎、哮喘和牙周病。
18.权利要求17的用途，其中所述哮喘是过敏性哮喘。
19.权利要求1的化合物在制备治疗或改善综合征、障碍或疾病的药物中的用途，其中所述综合征、障碍或疾病选自：葡萄膜炎、过敏性结膜炎和选自牙周炎、龈炎和齿龈疾病的牙周病。
20.权利要求1的化合物在制备治疗或改善综合征、障碍或疾病的药物中的用途，其中所述综合征、障碍或疾病选自：急性葡萄膜炎、复发性葡萄膜炎、慢性葡萄膜炎、过敏性结膜炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、过敏性鼻炎、哮喘、牙周炎、龈炎或齿龈疾病。
21.权利要求20的用途，其中所述哮喘是过敏性哮喘。
22.权利要求1的化合物在制备治疗或改善综合征、障碍或疾病的药物中的用途，所述用途包括在与一种或多种抗炎剂、抗感染剂或免疫抑制剂的联合疗法中向有需要的受试者给予有效量的根据权利要求1所述的化合物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：葡萄膜炎、过敏性结膜炎和选自牙周炎、龈炎和齿龈疾病的牙周病。
23.权利要求1的化合物在制备治疗或改善综合征、障碍或疾病的药物中的用途，其中所述综合征、障碍或疾病是葡萄膜炎。
24.权利要求23的用途，其中所述葡萄膜炎包括急性葡萄膜炎、复发性葡萄膜炎或慢性葡萄膜炎。
25.权利要求23的用途，其中所述葡萄膜炎包括前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。
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