CN102125569B - 一种1,6-二磷酸果糖在制备抗癌药物中的应用 - Google Patents
一种1,6-二磷酸果糖在制备抗癌药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种1，6-二磷酸果糖及其可药用的盐在制备治疗肿瘤及预防肿瘤的药物中的应用。本发明涉及的肿瘤包括消化系统肿瘤、脑瘤、肉瘤、白血病、肺癌、男性（前列腺癌）和女性肿瘤（乳腺癌）。本发明提供的1，6-二磷酸果糖一是毒性低安全，二是经体外试验证实对人源和肿瘤细胞均有一定程度的细胞毒性、对肠癌和胶质瘤尤其敏感，与其它能量代谢相关抗肿瘤药物合用后活性进一步加强。因此1，6-二磷酸果糖制备的药物不仅适合肿瘤急性治疗更适合预防癌症病人术后的癌症复发；1,6-二磷酸果糖结构式如下图。
Description
技术领域
本发明属制药领域，涉及一种1,6-二磷酸果糖及其可药用的盐在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
与正常细胞相比，肿瘤细胞最稳定和最显著的变化之一是能量代谢的改变。肿瘤细胞的能量代谢改变突出表现为糖酵解通路的激活和线粒体功能不全或缺失[Warburg O. On the origin of cancer cells. Science 1956;723:309–14；.sidoro A, Martínez M, Fernández PL, Ortega AD, Santamaría G, Chamorro M, Reed JC, Cuezva JM. Alteration of the bioenergetic phenotype of mitochondria is a hallmark of breast, gastric, lung and oesophageal cancer. Biochem J. 2004;378(Pt 1):17-20；López-Ríos F, Sánchez-Aragó M, García-García E, Ortega AD, Berrendero JR, Pozo-Rodríguez F, López-Encuentra A, Ballestín C, Cuezva JM. Loss of the mitochondrial bioenergetic capacity underlies the glucose avidity of carcinomas. Cancer Res. 2007 ;67(19):9013-7 ]。这种能量代谢的改变可能对肿瘤细胞的快速分裂和永生至关重要。已有研究证明，肿瘤细胞的繁殖有赖于高度活化的糖酵解通路提供细胞分裂的能量和材料 [Chesney J, Mitchell R, Benigni F, Bacher M, Spiegel L, Al-Abed Y, Han JH, Metz C, Bucala R. An inducible gene product for 6-phosphofructo-2-kinase with an AU-rich instability element: role in tumor cell glycolysis and the Warburg effect. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(6):3047-52]。所以，肿瘤细胞的能量代谢特征为有效遏制肿瘤提供了有效安全的新作用靶点。也就是说，调控肿瘤细胞的能量代谢可能安全有效地控制肿瘤的生长。
1，6-二磷酸果糖 (fructose-1,6-bisphosphate, FDP)为糖酵解过程的中间产物。目前有FDP多种药物制剂用临床上用于治疗心血管疾病，其治疗原理认为是FDP作为能量底物为细胞提供能量物质三磷酸腺苷（ATP）。 然而，对于中枢神经系统， FDP不作为能量底物被利用而是起到调节胶质细胞的糖代谢利用的作用[Kelleher JA, Chan PH, Chan TY, Gregory GA. Energy metabolism in hypoxic astrocytes: protective mechanism of fructose-1,6-bisphosphate. Neurochem Res. 1995 Jul;20(7):785-92； Espanol MT, Litt L, Hasegawa K, Chang LH, Macdonald JM, Gregory G, James TL, Chan PH. Fructose-1,6-bisphosphate preserves adenosine triphosphate but not intracellular pH during hypoxia in respiring neonatal rat brain slices. Anesthesiology. 1998 Feb;88(2):461-72.]，对缺氧引起的胶质细胞损伤具有显著的对抗作用[]并由此产生神经保护作用[Kelleher JA, Chan TY, Chan PH, Gregory GA. Protection of astrocytes by fructose 1,6-bisphosphate and citrate ameliorates neuronal injury under hypoxic conditions. Brain Res. 1996 Jul 8;726(1-2):167-73.]，使用的有效剂量2-6mM,常用3.5mM。发明人于国际首次研究发现了FDP的抗癫痫作用[Xiao-Yuan Lian, Firdous A. Khan, Janet L. Stringer. Fructose-1,6-bisphosphate has anticonvulsant activity in models of acute seizures in adult rats. Journal of Neuroscience, 2007; 27:12007-11]，并公布了此化合物防治癫痫和治疗癫痫并发症的医用用途。
发明内容
本发明的目的是提供一种1，6-二磷酸果糖及其可药用的盐在制备治疗及预防肿瘤的药物中的应用。本发明涉及的肿瘤包括消化系统肿瘤、脑瘤、肉瘤、白血病、肺癌、男性（前列腺癌）和女性肿瘤 （乳腺癌）。
1,6-二磷酸果糖结构式I为：
所述1,6-二磷酸果糖的可药用的盐，是指化合物带负电荷的部分，例如磷酸根，与正电荷的碱例如铵，或者碱土金属例如钠、钾、钙、镁、锰、铜形成的一盐、二盐或者三盐，或者与带正电荷的有机碱例如甲胺、二甲胺、三甲胺所成的盐。还可以是由化合物带正电荷的部分，与具有相反电性的带负电荷的有机或者无机酸，例如丁酸、乙酸、二氯乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或者马来酸的酸根加成的盐。
本发明所述的1,6-二磷酸果糖、其前药或药学上可以接受的1,6-二磷酸果糖盐，还包括这些化合物的水合物。
1,6-二磷酸果糖分子结构中具有多个手性中心，因此该化合物可以是外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体的混合物，对于本领域技术人员，所有这些异构体是可以预期的。本领域技术人员应该理解1,6-二磷酸果糖的外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体的混合物，其前药或药学上可以接受的盐的预防肿瘤，肿瘤切除后的住院急性治疗和出院后长期应用预防肿瘤的复发，或者改善现有抗肿瘤药物疗效或降低现有抗肿瘤药物毒性的作用，也属于本发明要求保护的范围内。
特别的，治疗肿瘤是指肿瘤切除后的住院急性治疗和出院后长期应用以预防肿瘤的复发。肿瘤复发是目前世界性肿瘤治疗的难题，现有化疗药物毒性大不适合长期使用于预防癌症复发。而1，6-二磷酸果糖一是毒性低安全；二是在整理和体外试验1，6-二磷酸果糖对所测定的人源和肿瘤细胞均有一定程度的细胞毒性、对肠癌和胶质瘤尤其敏感，与其它能量代谢相关的物质丁酸钠、乙酸钠、二氯乙酸钠或化疗药物如5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、羟基喜树碱、氨甲喋呤等 联合应用抗肿瘤活性进一步加强；而且，在细胞培养系统中，在1，6-二磷酸果糖处理肿瘤细胞72 小时拆除1，6-二磷酸果糖处理，但肿瘤细胞继续走向死亡。所以1，6-二磷酸果糖不仅适合肿瘤急性治疗更适合预防癌症病人术后的癌症复发。
提高其它抗肿瘤药物的疗效是指增加其它抗肿瘤药物的抗肿瘤效率和由此产生的降低其它抗肿瘤药物的剂量所带来的降低它们的毒性的作用。研究显示，1，6-二磷酸果糖对可进一步加强化疗药物的抗肿瘤活性，使低剂量的化疗药物如环磷酰胺等产生显著的抗肿瘤作用。
预防肿瘤是指用于癌症高危人群的预防癌肿的发生。预防癌症需要长期用药，现有化疗药物毒性大，所以无法用于预防癌症。而1,6-二磷酸果糖为内源性调控能量代谢物质可遏制肿瘤细胞特征性的能量代谢，其毒性低，已经用于健康保健。1,6-二磷酸果糖的广谱抗肿瘤作用，所以适用于癌症高危人群的预防肿瘤的发生。
所述抗肿瘤药物，包含治疗有效量的1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的赋形剂或者载体。
所述的治疗有效量，是指可对人和/或动物产生功能或者活性的且可被人和/或动物接受的量。本文所定义的药学上可接受的赋形剂或者载体，是指用于治疗给药的赋形剂或者载体，它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。治疗有效量的1,6-二磷酸果糖、其前药或者药学上可以接受的盐的用量介于0.001-1000mg/kg体重/天之间，任何介于上述范围内的用量皆为本发明的有效量。优选的，本发明的化合物的用量介于0.05-500mg/kg体重/天之间；更优选的，本发明的化合物的用量介于10-450mg/kg体重/天之间。所述的“治疗有效量的1,6-二磷酸果糖、其前药或者药学上可以接受的酸加成的盐”可用于预防肿瘤、治疗肿瘤，或者改善现有抗抗肿瘤药物疗效的单一用药或者联合用药治疗。本领域技术人员能够理解，在实际给药时的用量可高于或者低于上述剂量范围。针对某一对象（如哺乳动物或者人）的“治疗有效量”和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病进程以及收治医生的判断等。
所述的“治疗有效量的1,6-二磷酸果糖、其前药或者药学上可以接受的盐”可单独，或者与其它具有抗肿瘤作用的化合物一起，用于制备上述药物。
所述其它具有抗肿瘤作用的药物可以是已知的抗肿瘤物质如丁酸、乙酸、二氯乙酸及其它们的前药或药学上可接受的盐和临床上已用抗肿瘤药物如5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、羟基喜市树碱类、吉西他滨、氨甲喋呤等。优选的1,6-二磷酸果糖、其前药或者药学上可以接受的盐与丁酸钠、乙酸钠、二氯乙酸钠、5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、羟基喜市树碱类、吉西他滨、氨甲喋呤联合应用于制备所述的药物。
所述包含治疗有效量的1，6-二磷酸果糖、其前药或者其药学上可接受的盐的治疗肿瘤的药物可以是口服制剂，也可以是非口服给药途径制剂。
所述的口服制剂包括片剂、口服液、丸剂、滴丸、胶囊、颗粒剂、口服缓释剂、口服控释剂、口服靶向制剂。
所述的非口服制剂包括注射剂、粉针、大输液、栓剂。
本发明所述的药物可以是适合口服给药的剂型例如片剂或者胶囊，也可以是例如以无菌溶液、悬浮液或者乳液用于胃肠外注射（包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注），也可以是例如以栓剂直肠给药。如没有特别说明，通常本发明所述的药物可以以常规方法使用本技术领域已知的常规赋形剂或者载体制备。
药学上可以接受的固体赋形剂或者载体包括：淀粉、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二醇、碳酸钙、藻酸、微晶纤维素、明胶；药学上可以接受的液体载体包括例如无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂（如羟丙基纤维素）和油例如玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油或者液体石蜡；只要适合活性成分，即1,6-二磷酸果糖、其前药或者药学上可以接受的酸加成的盐的特性和所需要的特定给药方式。在制备所述药物中通常使用的佐剂也可以被包括，例如调味剂、色素、防腐剂（如乙基或丙基-羟基苯甲酸酯）和抗氧化剂例如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
片剂可以不包衣或者包衣以改变它们的崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收或者增强它们的稳定性和/或外观，在所述后两种情况下可以使用本技术领域已知的常规包衣剂和方法。
用于口服的药物还可以是硬胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体赋形剂例如碳酸钙、磷酸钙、微晶纤维或者高岭土，或是软胶囊的形式，其中活性成分与水或者油例如玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油或者液体石蜡混合。
适于注射的药物包括无菌水溶液、分散液或者无菌粉（用于临时制备无菌注射液或者分散液）。在所有情况下，这些形式必须是无菌的且必须是流体易于从注射器排出。在制备和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物如细菌和真菌的污染和影响。载体可以是溶剂或者分散介质，例如水、醇、它们的适当混合物和植物油。
口服缓释剂包括以一定比例混合的速释部分和缓释部分。速释部分包括了未包衣的单次给药有效剂量的活性成分和常规赋形剂或载体。缓释部分包括包衣的多次给药有效剂量的活性成分和必要的赋形剂或载体。缓释部分的包衣材料可以是水凝胶、生物降解聚合物或离子交换树脂。水凝胶可以选自①天然胶，例如明胶、果胶、海藻酸盐、角叉菜胶、瓜耳豆胶、西黄蓍胶等；②纤维素衍生物，例如甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、羟乙基纤维素（HEC）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羧甲基纤维素（CMC）等；③非纤维素多糖，例如甲壳素、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖等；④合成聚合物，例如聚乙烯醇、卡波姆（Carbomer）；⑤改性淀粉，例如预凝胶淀粉等。生物降解聚合物可以选自聚乳酸、聚氨基酸类、聚羧乙酸、聚丙烯酸类等。离子交换树脂可以选自微孔型离子交换树脂、大孔型离子交换树脂、均孔型离子交换树脂和大孔网状吸附树脂。可以利用水凝胶制备亲水凝胶骨架片的缓释制剂。可以利用生物降解聚合物包埋活性成分，制成微囊、微球，用熔融法或直接压片法制备溶蚀性骨架片的缓释制剂。还可以利用离子交换树脂制备不溶性骨架片的缓释制剂。混合好的速释部分和缓释部分可以以常规方法制备成片剂、胶囊剂、混悬剂等口服缓释制剂。本领域技术人员应该理解，速释部分和缓释部分的比例、起到缓释作用的载体的种类和用量、其他赋形剂或载体的选择，都是为了达到理想的释放速率和治疗效果。
本发明针对肿瘤细胞的能量代谢的特征，提供具有广谱抗肿瘤活性的1，6-二磷酸果糖的药物。能量代谢改变如糖酵解通路激活和线粒体功能缺陷是肿瘤有别于与正常细胞的最显著和最稳定的特征之一，所以针对肿瘤细胞的这一能量代谢特点或缺点可能找到选择性抗肿瘤药物。本发明提供含1，6-二磷酸果糖的改变肿瘤细胞能量代谢的物质在制备抗肿瘤药物中的应用。这组物质包括1，6-二磷酸果糖及其盐单独和分别与丁酸及其盐、乙酸及其盐和二氯乙酸及其盐的组合物，它们可用于单独用于癌症治疗也可与化疗药物合用。
附图说明
图1是1,6-二磷酸果糖对人肠癌HCT-116细胞株的毒性，CON表示不加药物处理组 、 FDP表示1,6-二磷酸果糖、SA表示乙酸钠、SB表示丁酸钠、SD表示二氯乙酸钠。
图2 是1,6-二磷酸果糖与化疗药合用对人肠癌HCT-116细胞株的毒性，CON表示不加药物处理组 、 FDP表示1,6-二磷酸果糖、5FU 表示5-氟脲嘧啶、HCPT表示羟基喜树碱、CPT-11 表示伊立替康。
图3是1,6-二磷酸果糖对人肠癌HCT-15细胞株的毒性，CON表示不加药物处理组 、 FDP表示1,6-二磷酸果糖、SB表示丁酸钠、SA表示乙酸钠。
图4 是1,6-二磷酸果糖对人肠癌SW620细胞株的毒性，CON表示不加药物处理组 、 FDP表示1,6-二磷酸果糖、SA表示乙酸钠、SB表示丁酸钠、SD表示二氯乙酸钠。
图5 是1,6-二磷酸果糖与化疗药合用对人肠癌SW620细胞株的毒性，CON表示不加药物处理组、 FDP表示1,6-二磷酸果糖、HCPT表示羟基喜树碱、5FU 表示5-氟脲嘧啶。
图6 是 1,6-二磷酸果糖对人胃癌SGC-7901细胞株的毒性，图中FCON 表示不加药处理组、FDPBP 1,6-二磷酸果糖表示、SB 表示丁酸钠、SA表示二氯乙酸钠、HCPT表示羟基喜树碱、MTX 表示氨甲喋呤。
图7是1,6-二磷酸果糖对人脑瘤胶质瘤U-87MG细胞株的毒性，CON表示不加药物处理组、FDP表示1,6-二磷酸果糖、SA表示乙酸钠、SB表示丁酸钠、SD表示二氯乙酸钠。
图8 是1,6-二磷酸果糖及其与化疗药物合用对人脑瘤胶质瘤SHG-44细胞株的毒性，CON表示不加药物处理组、FDP表示1,6-二磷酸果糖、MTX表示氨甲喋呤、5FU 表示5-氟脲嘧啶。
图9是1,6-二磷酸果糖、乙酸钠、丁酸钠、二氯乙酸钠以及1,6-二磷酸果糖分别与它们联合应用，在拆除药物处理96 小时对人脑瘤胶质瘤SHG-44细胞株的毒性，CON表示不加药物处理组、 FDP表示1,6-二磷酸果糖、SA表示乙酸钠、SB表示丁酸钠、SD表示二氯乙酸钠。
图10是1,6-二磷酸果糖 对人脑瘤胶质瘤U251细胞株的毒性，CON表示不加药物处理组、FDP表示1,6-二磷酸果糖、SA表示乙酸钠、SB表示丁酸钠、SD表示二氯乙酸。
图11 是1,6-二磷酸果糖及其与化疗药物合用对大鼠脑瘤胶质瘤C6 细胞株的毒性，CON表示不加药物处理组 、 FDP表示1,6-二磷酸果糖、HCPT表示羟基喜树碱、GEM 表示吉西他滨、5FU 表示5-氟脲嘧啶、CPT-11 表示伊立替康。
图12是1,6-二磷酸果糖及其与化疗药物合用是对人神经瘤SH-SY5Y细胞株的毒性，CON表示不加药物处理组、FDP表示1,6-二磷酸果糖、 SA表示乙酸钠、SB表示丁酸钠、MTX表示氨甲喋呤、HCPT表示羟基喜树碱。
图13是1,6-二磷酸果糖对人白血病K562细胞株的毒性，CON表示不加药物处理组、FDP表示1,6-二磷酸果糖、SB表示丁酸钠、SA表示乙酸钠、SD表示二氯乙酸钠。
图14 是1,6-二磷酸果糖与化疗药合用对人白血病K562细胞株的毒性，CON表示不加药物处理组、FDP表示1,6-二磷酸果糖、MTX表示氨甲喋呤、 5FU 表示5-氟脲嘧啶。
图15是1,6-二磷酸果糖及其与化疗药物合用在整体动物对S180肿瘤生长的抑制作用。
图16是 1,6-二磷酸果糖对人肺癌、前列腺癌和乳腺癌的细胞株的毒性，CON表示不加药物处理组、FDP表示1,6-二磷酸果糖。
具体实施方式
下面结合附图和实施例作进一步的说明，但不应理解为本发明仅限于这些说明。
具体实施方式中出现的英文简称及其中文含义如下：
FDP：1,6-二磷酸果糖，
SA：乙酸钠，
SB：丁酸钠，
SD：二氯乙酸钠，
CPT-11：伊立替康，
CTX：环磷酰胺，
HCPT：羟基喜树碱，
5FU：5-氟脲嘧啶，
MTX：氨甲喋呤，
GEM：吉西他滨。
一)：1，6-二磷酸果糖对消化系统肿瘤细胞的细胞毒性
实施例1. 1，6-二磷酸果糖对人肠癌细胞的毒性
培养24小时的人肠癌细胞株HCT-116、HCT-15和SW620 分别在含0.8 mM1，6-二磷酸果糖的培养基中再培养72小时。同时设不加药处理组（也称对照组，Con）。用磺基罗丹明 B（Sulforhodamine B, SRB）染色分析方法测定细胞活力。实验结果表明：1，6-二磷酸果糖对这些人肠癌肿瘤细胞均有显著的细胞毒性(见附图1-5)。
实施例2.1，6-二磷酸果糖分别与丁酸钠、乙酸钠和二氯乙酸钠联合对人肠癌细胞的毒性
培养24小时的人肠癌细胞株HCT-116、HCT-15和SW620 分别在含2.4 mM丁酸钠（SB）、2.4 mM乙酸钠（SA）和2.4 mM二氯乙酸钠（SD）以及0.8mM 1，6-二磷酸果糖分别与2.4 mM丁酸钠、2.4 mM乙酸钠和2.4 mM二氯乙酸钠联合应用的培养基中再培养72小时。同时设不加药处理组（也称对照组，Con）。用磺基罗丹明 B（Sulforhodamine B, SRB）染色分析方法测定细胞活力。实验结果表明：丁酸钠对这些肿瘤细胞有显著的毒性；乙酸钠和二氯乙酸钠对HCT-116也有显著细胞毒性，但对其它2个细胞株未见明显毒性；1，6-二磷酸果糖与丁酸钠能进一步增加对这些肿瘤细胞的毒性，乙酸钠或二氯乙酸钠与1，6-二磷酸果糖联合应用或进一步增加或不影响 1，6-二磷酸果糖的细胞毒性(见附图1、3、4)。
实施例3. 1，6-二磷酸果糖与化疗药联合对人肠癌细胞的毒性
培养24小时的人肠癌细胞株HCT-116和SW620 分别在含肠癌治疗常用一线化疗药物5 μM 5-氟脲嘧啶、250或 50nM羟基喜树碱、32 μM伊立替康以及0.8mM 1，6-二磷酸果糖分别与5-氟脲嘧啶、羟基喜树碱、伊立替康联合应用的培养基中再培养72小时。同时设不加药处理组（也称对照组，Con）。用磺基罗丹明 B（Sulforhodamine B, SRB）染色分析方法测定细胞活力。实验结果表明：1，6-二磷酸果糖可进一步增加这些化疗药物对这些肠癌细胞的毒性(见附图2、5)。
实施例4. 1，6-二磷酸果糖分别与丁酸钠和乙酸钠联合对人胃癌细胞的毒性
培养24小时的人胃癌细胞株SGC-7901（低分化）分别在含0.8 mM 1，6-二磷酸果糖、2.4 mM的丁酸钠和2.4 mM的乙酸钠和0.8mM的1，6-二磷酸果糖分别与2.4 mM的丁酸钠和2.4 mM的乙酸钠联合应用的培养基中再培养72小时。同时设不加药处理组（也称对照组，Con）。用磺基罗丹明 B（Sulforhodamine B, SRB）染色分析方法测定细胞活力。实验结果表明：1，6-二磷酸果糖单独应用就有显著的细胞毒性，丁酸钠和乙酸钠单独也能一定程度抑制SGC-7901的生长； 1，6-二磷酸果糖与丁酸钠或乙酸钠联合应用时，对SGC-7901的毒性显著增强 (见附图6)。
实施例5. 1，6-二磷酸果糖及其与化疗药联合对人胃癌细胞的毒性
培养24小时的人胃癌细胞株SGC-7901分别在含0.8 mM 1，6-二磷酸果糖、50nM羟基喜树碱 （HCPT）和0.5μM 氨甲喋呤（MTX）以及0.8mM 1，6-二磷酸果糖分别与50nM羟基喜树碱 （HCPT）和0.5μM 氨甲喋呤（MTX）联合应用的培养基中再培养72小时。同时设不加药处理组（也称对照组，Con）。用磺基罗丹明 B（Sulforhodamine B, SRB）染色分析方法测定细胞活力。实验结果表明：0.8 mM 1，6-二磷酸果糖与50nM羟基喜树碱 （HCPT）和0.5μM 氨甲喋呤（MTX）对SGC-7901的毒性相当，当1，6-二磷酸果糖分别与50nM羟基喜树碱 （HCPT）和0.5μM 氨甲喋呤（MTX）联合应用时，对SGC-7901的毒性显著增强 (见附图6)。
实施例6. 1，6-二磷酸果糖及其与化疗药联合对鼠源肝癌H22生长的抑制作用
按常规方法将小鼠肝癌细胞H22接种于成年ICR小鼠右侧腋皮下，于接种24小时后，随机分为以下实验组：生理盐水对照组（Con）和1，6-二磷酸果糖组（400 mg mg/kg, ip）组，动物数每组7只。每天给药一次，连续10次，并观测实验过程中动物的情况，于末次给药24小时后处死动物，取肿瘤块称重，以每组动物的平均瘤重量作为疗效指标。生理盐水组的瘤重为1.803 ± 0.350（g）, 1，6-二磷酸果糖组的瘤重为1.253 ± 0.262（g），抑制肿瘤生长率为30.5%。
（二）：1，6-二磷酸果糖对脑瘤细胞的毒性
实施例7. 1，6-二磷酸果糖对脑瘤细胞的毒性
培养24小时的人胶质细胞瘤细胞株U-87MG、SHG-44、U251 和大鼠C6 胶质细胞分别在含0.8 mM 1，6-二磷酸果糖的培养基中再培养72或96小时（U-87MG）。用磺基罗丹明 B（Sulforhodamine B, SRB）染色分析方法测定细胞活力。同时设不加药处理组（也称对照组，Con）。实验结果表明：1，6-二磷酸果糖对这些胶质瘤细胞株均有显著的细胞毒性(见附图7-12)，尤其1，6-二磷酸果糖处理96小时的抗肿瘤活性进一步增加（图7）。
实施例8.1，6-二磷酸果糖分别与丁酸钠、乙酸钠和二氯乙酸钠联合对脑瘤细胞的毒性
培养24小时的人胶质细胞瘤细胞株U-87MG、SHG-44和U251分别在含2.4 或3 mM丁酸钠（SB）、2.4或3 mM乙酸钠（SA）和2.4 或3mM二氯乙酸钠（SD）以及0.8或1mM 1，6-二磷酸果糖分别与它们联合应用的培养基中再培养72小时。同时设不加药处理组（也称对照组，Con）。用磺基罗丹明 B（Sulforhodamine B, SRB）染色分析方法测定细胞活力。实验结果表明：丁酸钠、乙酸钠和二氯乙酸钠或增加或不影响1，6-二磷酸果糖对这些胶质瘤细胞株的细胞毒性(见附图7、10)。
实施例9.1，6-二磷酸果糖分别与丁酸钠、乙酸钠和二氯乙酸钠联合应用对脑瘤细胞产生的毒性，在撤除药物处理后肿瘤细胞继续走向死亡。
培养24小时的人胶质细胞瘤细胞株SHG-44分别在含0.8 mM 1，6-二磷酸果糖、2.4 mM丁酸钠（SB）、2.4 mM乙酸钠（SA）和2.4 mM二氯乙酸钠（SD）以及0.8 mM 1，6-二磷酸果糖分别与它们联合应用的培养基中再培养72小时，而后撤除受试物质处理后在正常培养基中培养96小时，以测定肿瘤细胞在撤出药物处理后是否重新增殖。用磺基罗丹明 B（Sulforhodamine B, SRB）染色分析方法测定细胞活力。同时设不加药处理组（也称对照组，Con）。实验结果表明：撤除受试物质处理96小时后，乙酸钠组和二氯乙酸钠组的肿瘤细胞快速生长，而1，6-二磷酸果糖组和丁酸钠组的肿瘤细胞有一定程度的生长， 但1，6-二磷酸果糖分别与丁酸钠、乙酸钠和二氯乙酸钠的联合应用组的细胞，在撤出受试物质处理后继续走向死亡(见附图9)。
实施例10. 1，6-二磷酸果糖与化疗药联合对脑瘤细胞的毒性
培养24小时的人胶质细胞瘤细胞株SHG-44和大鼠C6 胶质细胞在含250nM羟基喜树碱 （HCPT）、250nM 氨甲喋呤（MTX）、400nM 吉西他滨（GEM）、5μM 5-氟脲嘧啶（5FU）、32μM 伊立替康（CTP-11）以及0.8mM 1，6-二磷酸果糖分别与这些化疗药联合应用的培养基中再培养72小时。同时设不加药处理组（也称对照组，Con）。用磺基罗丹明 B（Sulforhodamine B, SRB）染色分析方法测定细胞活力。实验结果表明：1，6-二磷酸果糖可不同程度增强这些化疗药对人胶质细胞的毒性(见附图8、11)。
实施例11. 1，6-二磷酸果糖对人神经瘤细胞的毒性
培养24小时的人神经细胞瘤SH-SY5Y细胞株分别在含1 mM 1，6-二磷酸果糖或1 mM 1，6-二磷酸果糖分别与3mM 丁酸钠、3 mM 乙酸钠、500nM 氨甲喋呤和50nM羟基喜树碱联合应用的培养基中再培养72小时。同时设不加药处理组（也称对照组，Con）。用磺基罗丹明 B（Sulforhodamine B, SRB）染色分析方法测定细胞活力。实验结果表明：1 mM 1、6-二磷酸果单独对SH-SY5Y有一定的毒性，3mM 乙酸钠对SH-SY5Y无毒性，但当1、6-二磷酸果与乙酸钠联合应用时具有非常显著的细胞毒性；可不同程度增强这些化疗药氨甲喋呤和羟基喜树碱对SH-SY5Y的毒性(见附图12)。
（三）：1，6-二磷酸果糖对白血病细胞的毒性
实施例12.1，6-二磷酸果糖与丁酸钠联合应用对人白血病细胞K562产生显著的细胞毒性
培养24小时的人白血病细胞K562细胞株分别在含0.8 mM 1，6-二磷酸果糖、2.4 mM 丁酸钠、2.4 mM 乙酸钠和2.4 mM二氯乙酸钠或0.8 mM 1，6-二磷酸果糖分别与它们联合应用的培养基中再培养72小时。同时设不加药处理组（也称对照组，Con）。用磺基罗丹明 B（Sulforhodamine B, SRB）染色分析方法测定细胞活力。实验结果表明：0.8 mM 1、6-二磷酸果单独对K562有一定的毒性；丁酸钠对K562 有显著的细胞毒性，而且1，6-二磷酸果糖可进一步增强其细胞毒性；但乙酸钠和二氯乙酸钠或它们与1、6-二磷酸果联合应用未见明显的细胞毒性 (见附图13)。
实施例13.1，6-二磷酸果糖增加化疗药物氨甲喋呤和5-氟脲嘧啶对白血病细胞K562的毒性
培养24小时的人白血病细胞K562细胞株分别在含0.8 mM 1，6-二磷酸果糖、不同浓度的氨甲喋呤和不同浓度的5-氟脲嘧啶或1，6-二磷酸果糖分别与它们联合应用的培养基中再培养72小时。同时设不加药处理组（也称对照组，Con）。用磺基罗丹明 B（Sulforhodamine B, SRB）染色分析方法测定细胞活力。实验结果表明：0.8 mM 1、6-二磷酸果单独对K562有一定的毒性，并可显著增强氨甲喋呤和5-氟脲嘧啶对K562细胞的毒性 (见附图14)。
（四）：1，6-二磷酸果糖对整体动物的抗肿瘤效果
实施例 14. 对肉瘤细胞的毒性
按常规方法将小鼠肉癌S180接种于成年雄性ICR小鼠右侧腋皮下，于接种24小时后，随机分为以下实验组：生理盐水对照组、1，6-二磷酸果糖钠组（PDF）组（400 mg/kg, ip）、丁酸钠（320mg/kg, ip）, FDP+丁酸钠组，低剂量环磷酰胺（CTX）组(20mg/kg ip）和PDF (400)+CTX(10）组，动物数每组7-10只。同时设不加药处理组（也称对照组，Con）。每天给药一次，连续10次，并观测实验过程中动物的情况，于末次给药24小时后处死动物，取肿瘤块称重，以每组动物的平均瘤重量作为疗效指标。1，6-二磷酸果糖钠、丁酸钠和低剂量环磷酰胺能一定程度抑制肿瘤细胞的生长（图15），抑制率分别为40.7%、5.4%和32.74%；而1，6-二磷酸果糖钠与低剂量环磷酰胺尤其是与丁酸钠联合应用，对肿瘤生长的抑制作用显著增强（图15），抑制率分别达到54.17%和71.39%。
（五）：1，6-二磷酸果糖对肺癌的毒性
实施例 15. 对人肺癌细胞A549株的毒性
培养24小时的人肺癌细胞A549株在含1.6 mM 1，6-二磷酸果糖的培养基中再培养72小时，同时设不加药处理组（也称对照组，Con）。用磺基罗丹明 B（Sulforhodamine B, SRB）染色分析方法测定细胞活力。实验结果表明：1.6 mM 1、6-二磷酸果对A549有显著毒性(见附图16)。
（六）：1，6-二磷酸果糖对男性和女性肿瘤细胞的毒性
实施例 16. 对人前列腺癌PC-3细胞株和乳腺癌MCF-7细胞株的毒性
培养24小时的人前列腺癌PC-3细胞株和乳腺癌MCF-7细胞株含1.6 mM 1，6-二磷酸果糖的培养基中再培养72小时，同时设不加药处理组（也称对照组，Con）。用磺基罗丹明 B（Sulforhodamine B, SRB）染色分析方法测定细胞活力。实验结果表明：1.6 mM 1，6-二磷酸果对PC-3 和MCF-7 细胞株均有明显毒性(见附图16)。
Claims (8)
1.一种6-二磷酸果糖及其可药用的盐在制备治疗及预防肿瘤的药物中的应用，不包括保护化疗肿瘤患者免疫功能的应用，所述肿瘤包括消化系统肿瘤、脑瘤、肉瘤、白血病、肺癌、前列腺癌和乳腺癌，1，6-二磷酸果糖结构式为：
2.根据权利要求1所述的一种1，6-二磷酸果糖及其可药用的盐在制备治疗及预防肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述盐是指化合物带负电荷的部分与正电荷的碱，或者碱土金属形成的一盐、二盐或者三盐，或者与带正电荷的有机碱所成的盐。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的化合物带负电荷的部分是指1，6-二磷酸果糖的磷酸根，所述的正电荷的碱是指铵，所述的正电荷的碱土金属是指钠、钾、钙、镁、锰或铜，所述的带正电荷的有机碱是指甲胺、二甲胺或三甲胺。
4.根据权利要求1所述的一种1，6-二磷酸果及其可药用的盐在制备治疗及预防肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所制备的药物含有制剂允许的药物赋形剂或载体。
5.根据权利要求1所述的一种1，6-二磷酸果及其可药用的盐在制备治疗及预防肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所制备的药物含有其他的抗肿瘤药物，及药物赋形剂或载体。
6.根据权利要求5所述的一种1，6-二磷酸果及其可药用的盐在制备治疗及预防肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述其他的抗肿瘤药物为丁酸钠、乙酸钠、二氯乙酸钠、5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、羟基喜树碱类、吉西他滨、氨甲喋呤中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种1，6-二磷酸果及其可药用的盐在制备治疗及预防肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述药物的制剂形式为液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、滴丸剂或注射剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式为口服给药或注射给药。
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