CN102124540B - 对质谱法的改进 - Google Patents
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Abstract
基质辅助激光解吸/电离质谱成像(MALDI-MSI)装置和方法包括激光器(100)和将激光束递送到MADLI离子源(104)的多模光纤(101)。振动耦合(109)设置在沿着光纤(101)的长度的区域处，以给予在光纤(101)处的振荡振动运动，以在样本(104)处移动辐照强度最大值来增加有效的辐照表面区域。本装置和方法提供增加的成像灵敏度和数据采集时间的相应减少。
Description
技术领域
本发明涉及质谱法，虽然不排他地，但尤其涉及基质辅助激光解吸/电离质谱法(MALDI-MS)，其中激光束由多模光纤进给机构递送到目标。
背景技术
基质辅助激光解吸/电离(MALDI)是用于质谱法(MS)的高度适应性的软电离技术。它在二十世纪八十年代后期发展，而MALDI-MS在蛋白组学中已经得到最多的应用，其多功能性在近年来已经通过蛋白谱(protein profiling)的出现和直接从薄生物组织部分的表面成像而被扩展。
使用质谱法获得图像以二次离子成像质谱法(SIMS)的出现开始。在成像SIMS中，使用高能离子轰击样本的表面，导致来自表面的中性和带电粒种的喷射(或溅射)。所喷射的粒种可包括原子、原子簇和分子碎片。在传统SIMS中，其仅为被质量分析的正离子。因为该技术利用原子离子(即，带电粒子)束作为探针，使入射束聚焦并接着使它扫描过表面是相对容易的事情。对于光栅斑点处的选定质量的探测器响应变成图像中的像素。离子束的使用导致亚微米空间分辨率。
成像SIMS已用在一系列药物应用中，其包括在细胞水平和亚细胞水平处监控药物。新的发展将SIMS应用于生物样本中的低质量(＜500u)的有机化合物和代谢物。然而，主要限制是可由该技术分析的质量范围。
在MALDI-MS成像中的初始步骤涉及薄基质层对样本的应用。接着通过将样本移动到稳态激光器下并从每个点获得质谱来成像样本的化学性质。三维图像可通过绘制x和y的空间维数相对于绝对离子丰度的曲线来获得，绝对离子丰度被认为与分析物浓度成比例。
MALDI-MS的另外的发展涉及使用光纤进给机构的光束从激光介质到样本的递送和成形。一般，使用通过内反射产生多个光路的单个多模光纤。光纤用来使轮廓成形为分布在样本表面上的在空间上调制的强度。在没有空间成形的情况下，样本上的光束强度如同常规使用的固态激光器一样呈现具有单个最大值(强度峰值)的高斯或近高斯分布。
然而，虽然多模光纤进给机构在样本上提供多个强度峰值，但数据采集的灵敏度和速度被限制于光纤的物理配置。
GB2422954公开一种基于MALDI的激光系统，其配置成产生在空间上成形的脉冲激光束，使得样本上的空间强度分布呈现多于一个的强度峰值。公开了光或电光部件，其用于使激光束的强度在空间上成形，并且光或电光部件包括在中心点处全部或部分地吸收、反射或散射激光束的透镜阵列、数字光学元件或掩模。光或电光部件可被调节以在样本处产生光束的不同的空间强度分布。
然而，GB2422954的激光系统一般需要约为四到十个小时的相当大的数据采集周期，并重要的是提供有限的灵敏度。
所需要的是MALDI-MS装置，其当在成像质谱分析方法(IMS)中被实现时提供增加的灵敏度和减少的数据采集时间，同时可能提高分辨率。
发明内容
本发明提供了一种分析系统，其利用优于当前质谱技术的质谱法，该质谱法提供增强的灵敏度，同时数据采集时间有相应的减少。特别是，本发明提供用在MALDI-MS中的适合于使广泛多种的非生物和生物样本成像的装置和方法。根据特定的实现，观察到灵敏度的数量级增加，优于当前的MALDI成像技术。
发明人已发现，通过振动用于将激光束递送到样本/离子源的光纤的区域，强度最大值在样本处反复地移置(displace)，从而增加在单个像素边界内的样本电离的程度。
本发明利用多模光纤，并且尤其是配置成当激光束被递送到样本以产生多个强度最大值时在空间上分布激光束的单个多模光纤。通过使用适当的振动装置来调制光纤，多个强度最大值被有效地增加，以增加样本辐照的表面积。
本发明还包括在样本处产生多个强度最大值的可选的装置和方法，以及干扰散斑生成以便增加入射在样本处的强度最大值的装置。
根据本发明的第一方面，提供了一种质谱仪，其包括用于产生激光束的装置、将激光束递送到离子源的多模光纤以及配置成使光纤振动以使得在离子源处的激光束的空间强度分布呈现多于一个的强度峰值的振动装置。
本发明适合于用在广泛多种不同的激光器上，这些激光器适合于提供一般为大约200到360nm的期望波长。根据一个特定的实现，激光器是频率被增加三倍以给出355nm的波长的掺钕钒酸钇Nd:YVO4。作为例子，可选的激光器包括掺钕钇铝石榴石(Nd:YAG)。特别是且如本领域技术人员将认识到的，本发明的特定实现可包括YAG、钒酸盐、氟化钇锂(YLF)以及包括钕、镱(ytterbium)的活性离子或其它基质和活性离子的组合，该特定实现具有或不具有各种频率转换装置，例如设计成提供在适当的波长处的激光输出的非线性晶体。
光纤振荡/振动所使用的装置可包括任何机械、电、声或基于排气量的设备，其与光纤物理地耦合或不耦合并设计成给予在光纤中的在横穿或垂直于其纵轴方向上的振荡运动。示例性振动装置包括设计成在光纤的区域处产生可触知的声脉冲以便引起运动的电机、压电开关或扬声器系统。
如本领域技术人员将认识到的，本质谱仪包括三个基本部件，即，电离源、分析器和探测器。优选地，本系统包括具有与MALDI电离源特别是正交MALDI(oMALDI)离子源一起使用的适当的探测器系统的混合四极型飞行(hybrid quadrupole type-of-flight)分析器。
优选地，振动装置在朝着极接近离子源/样本室或样本支撑件的光纤的一端的区域处被安装在质谱仪处。特别是，已发现在离朝向样本室物理地耦合光纤的区域大约1到5cm处安装振动耦合是有利的。如本领域技术人员将认识到的，振动装置可位于沿着光纤的长度的任何区域处，以便给予用于在MALDI离子源处物理地移动强度最大值的振荡运动。
附图说明
现在仅作为例子并参考附图来描述本发明的具体实现，其中：
图1示意性示出根据本发明的具体实现的质谱仪，该质谱仪包括位于光纤处的振动耦合以在横穿其纵轴的方向上给予振荡运动；
图2示出用图1的质谱仪的强度相对于时间的离子色谱，图1的质谱仪以动态调制模式操作同时振动装置起作用，并根据第二模式操作同时振动装置不起作用，以对比MALDI样本电离强度；
图3示出根据图2的第一且最高强度区域用激活以给予光纤调制的振动装置来获得的质谱；
图4示出根据图2的第二且较低强度区域用未激活的振动耦合来获得的质谱。
具体实施方式
质谱仪包括在第一端105耦合到光纤101的激光器100(基于例如Nd:YVO4的介质)。光纤101的第二端106通过适当的螺纹型耦合107耦合到样本壳体102。光纤101的递送端106被定向以便辐照在壳体102的内室108内安装在适当的样本支撑件103处的样本/MALDI离子源104的区域。
振动耦合109朝着光束递送端106并在离端部106大约1到5cm处耦合到光纤101。振动装置109可使用适当的固定件(未示出)来支撑并安装在光谱仪(spectrometer)内，以便物理地耦合到光纤101的外表面。根据本发明的另外的具体实现，振动耦合109没有物理地耦合到光纤101的外表面，而是通过围绕光纤101的外表面的、是流体特别是空气的介质给予振荡运动。特别是，振动装置109可包括设计成指引空气脉冲朝向光纤101的外表面的空气泵或扬声器系统。
在使用中，且同时振动耦合109起作用，光纤101被迫沿着横穿，特别是垂直于光纤101的纵轴对准的方向110来回振荡。
在振动耦合109的区域处的振荡运动110沿着光纤101的长度传输，以导致在辐照端106处的成比例地较小的运动振荡。这具有物理地移动样本表面104处的辐照强度最大值的效果。振动耦合109配置成使得在端部106处的光纤101的运动调制足以使强度最大值只在近似尺寸150×100μm的单个像素内移置(displace)。由于本质谱仪布置的增强的灵敏度，发明人提供能够增强分辨率(带有像素尺寸约为25×25μm)的系统。
通过MALDI质谱成像的研究
进行比较研究以确定用以激活模式和未激活模式的振动耦合109对MALDI-MSI仪器灵敏度的影响。结果在图2到4中示出。
使用来自Applied Biosystems/MDS Sciex(Concord，Ontario，Canada)的、安装有正交MALDI源和“o-MADLI Server4.0”、离子成像软件的API“Q-Star”脉冲星i混合四极飞行时间仪器执行质谱分析。使用BioMap成像软件来执行图像处理(www.maldi-msi.org)。
使用具有近似尺寸150×100μm的激光斑点的掺钕钒酸钇(Nd:YVO4)激光器。使用30％激光功率和1kHz的激光重复率(虽然可使用更高或更低的频率)，以大约2s的对每个斑点的烧蚀(ablation)时间，以200μm增量来采集图像。Applied Biosystems/MDS Sciex“动态像素”MALDI MSI采集模式的试用(beta)测试版本用于所有的研究。
图2示出总离子色谱，其带有振动耦合109起作用以调制光束轮廓(区域200)以及振动耦合109不起作用而没有在方向110上光纤101的振动(区域202)。图2示出当光纤端部106来回移动同时样本104被辐照时，由于样本表面区域的辐照而在产生的样本电离的强度上的差异。如图2所示，区域200和区域202之间的强度差异大约是一个数量级。陡峭的过渡区域201对应于到机械振动耦合109的功率的终止，导致强度的急剧下降。
图3示出根据图2的区域202用未激活的振动耦合109获得的质谱。
图4示出利用与图3的研究中使用的相同的MALDI电离源和仪器参数、根据图2的区域200用激活的耦合109获得的质谱。
参考图3和4，电离数据只在区域300和301处出现，其用未激活的振动耦合109。相反，根据强度区域400和401，强度分布明显增加，其用激活的耦合109以辐照较大的样本表面区域。特别是，由于本发明的增加的灵敏度，在区域402处采集到数据，该数据对于图3的布置是不可用的。
Claims (14)
1.一种质谱仪，包括：
用于产生激光束的装置；
多模光纤，其将所述激光束递送到离子源；以及
振动装置，其配置成使所述光纤振动，使得在所述离子源处，所述激光束的空间强度分布呈现多于一个的强度峰值。
2.如权利要求1所述的质谱仪，其中所述振动装置包括机械振动设备。
3.如权利要求1所述的质谱仪，其中所述振动装置包括压电开关。
4.如任一前述权利要求所述的质谱仪，其中所述振动装置物理地耦合到所述光纤。
5.如权利要求1所述的质谱仪，其中所述振动装置包括在所述光纤的区域处产生空气波以使所述光纤振动的装置。
6.如权利要求1-3和5中任一项所述的质谱仪，其中所述用于产生激光束的装置包括增益介质，该增益介质包括下列项的组中的任何一个或组合：
●YAG；
●钒酸钇；
●氟化钇锂。
7.如权利要求6所述的质谱仪，其中所述用于产生激光束的装置还包括下列项的组中的任何一个或组合：
●钕；
●镱。
8.如权利要求6所述的质谱仪，其中所述用于产生激光束的装置还包括用于频率转换的一个或多个非线性晶体。
9.如权利要求1-3和5中任一项所述的质谱仪，还包括样本室，所述光纤耦合到所述样本室，以便将所述激光束指引到所述样本室的内部。
10.如权利要求9所述的质谱仪，其中所述振动装置被布置成使所述光纤在沿着其长度的区域处、在离所述样本室的范围是1到5cm的距离处振动。
11.一种如权利要求1-3和5中任一项所述的质谱仪，其中所述质谱仪是成像质谱仪。
12.一种如权利要求1-3和5中任一项所述的质谱仪，其中所述质谱仪是基质辅助激光解吸/电离质谱仪。
13.一种激光束递送的方法，该方法作为基质辅助激光解吸/电离质谱法的一部分，将激光束递送到样本，所述方法包括：
产生激光束；
使用多模光纤将所述激光束递送到离子源；以及
使用振动装置使所述光纤在沿着其长度的区域处振动，使得在所述离子源处，所述激光束的空间强度分布呈现多于一个的强度峰值。
14.一种如权利要求13所述的方法，其中所述方法用于质谱成像。
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