CN115020190A - 透射几何中具有解吸后电离的解吸离子源 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于从沉积在对电磁波至少部分透明的基板上的样品材料中产生离子的设备，包括：‑具有用于基板的保持器的支撑装置，‑包含解吸装置和电离装置的解吸/电离单元，所述解吸装置被布置和设计成使用至少一个能量爆发从基板上的解吸位点解吸沉积的样品材料，并且所述电离装置被布置和设计成在至少一个能量爆发后使用电磁波在基板上方照射解吸的样品材料，其中电磁波在进入解吸的样品材料之前在对应于解吸位点的位置穿过基板，以及‑被布置和设计用于从解吸的样品材料中提取离子并将其转移到分析仪中的提取装置。本发明还涉及一种对应安排的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于从沉积的样品材料中产生离子的装置，尤其是用于分析系统(例如，迁移谱仪、质谱仪和组合的迁移率-质谱仪)，此外本发明还涉及用于进一步研究和分析所产生的离子的应用。
背景技术
下面结合具体方面说明现有技术。然而，这不应被理解为对随后的本发明公开内容的限制。从现有技术中已知的有用的进一步发展和改进也可以在本介绍的相对狭窄范围之上和之外应用，并且在阅读本介绍之后的公开内容后，对于本领域的技术人员来说将很容易明白。
沉积样品的解吸与解吸材料的后续(后)电离的组合在质谱分析中长期以来已为人所知。这种解吸后电离提高了电离效率，从而提高了测量灵敏度，尤其是对于在样品中被强烈稀释和/或难以电离的分子而言。一个例子是二次离子质谱(SIMS)，其通过使用解吸后电离模式的二次中性质谱(SNMS)得到补充和扩展。H.J.Mathieu等人的(High TemperatureMaterials and Processes,17卷:No.1-2,1998,29-44中)题为“使用后电离技术补充SIMS分析，实用方面的回顾(Use of Post-Ionisation Techniques to Complement SIMSAnalysis.A Review With Practical Aspects)”的评论文章涉及这个主题。
SIMS，无论是否伴有SNMS，主要用于表面分析，通常用于未经处理的样品，其中要检测的原子和分子离子是通过在高真空中与高能初级离子束相互作用直接产生的。另一方面，基质辅助激光解吸/电离(MALDI)使用形成晶体的基质物质作为其电离介质。嵌入有样品的结晶基质物质可以吸收激光(通常在光谱的紫外区域)，并对激光轰击作出反应，发生剥蚀、产生(过度)电荷载流子供应和电荷载流子向同时剥蚀的样品分子的转移。
MALDI质谱法同样面临增加分子离子的电离产率的挑战，这导致在该领域中也尝试了解吸后电离模态。其中一个例子可以在公开文献WO 2010/085720A1中找到。其说明了一种方法，其中剥蚀激光束从前方引导到其上已沉积有样品的样品载玻片上，并且一个或多个解吸后激光(“POSTI激光”)的光束被引导通过平行于样品载玻片并在其正上方的平面中的解吸云。Jens Soltwisch等人的出版物“具有激光诱导定位的质谱成像(Massspectrometry imaging with laser-induced postionization)”(科学，348(6231),211-215)中说明了类似的设置；在这种情况下，其被称为MALDI-2。
作为从前方剥蚀的替代方案，还测试了具有透射几何结构的MALDI离子源的解吸后电离模态，其中剥蚀激光束穿过适当透明的样品载玻片，以便将用于剥蚀的激光能量从后面引入到样品中。此类布置的示例可在Eric C.Spivey等人的出版物“结合MALDI-2和透射几何激光光学以实现超高空间分辨率用于表面分析的高灵敏度(Combining MALDI-2andTransmission Geometry Laser Optics to Achieve High Sensitivity for Ultra-HighSpatial Resolution Surface Analysis)”(质谱杂志，第54卷，第4期，2019年4月，366-370)，M.Niehaus等人的“亚细胞分辨率下细胞和组织的透射模式MALDI-2质谱成像(Transmi ssion-mode MALDI-2mass spectrometry imaging of cells and tissues atsubcellular resolution)”(自然方法，第16卷，第925-931页(2019年)和EfstathiosA.Elia等人的“使用在线等离子体诱导定位的大气压MALDI质谱成像(AtmosphericPressure MALDI Mass Spectrometry Imaging Using In-Line Plasma InducedPostionization)”(分析化学，2020,92,23,15285–15290)中找到，后者涉及等离子体诱导的电离后模态。
将其扩展到光学后电离模态，公开文献WO 2020/046892 A1说明了一种装置和方法，用于使用小直径、激光产生的光束从前方和后面同时照射样品载玻片上的样品以成像具有亚细胞空间分辨率的质谱。一些实施例产生最小直径的光束，其基本上对应于两倍激光波长的衍射极限。在此认为，对于图像中的每个像素而言，每个激光的单个激光射击的MALDI-TOF成像的高度灵敏度因此可以实现。
鉴于上述情况，需要进一步显著提高LDI-MS(LDI＝激光解吸/电离)的灵敏度，例如通过MALDI-2，尤其是对于成像(质谱成像–MSI)而言。通过阅读下面的公开内容，本领域技术人员将立即清楚本发明可以实现的进一步目标。
发明内容
根据第一方面，本发明涉及一种用于从沉积在对电磁波至少部分透明的基板上的样品材料中产生离子的设备，包括：-具有用于基板的保持器的支撑装置，其中基板可以采用对紫外、可见和/或红外光谱区域中的电磁波透明的玻璃板的形式，-包含解吸装置和电离装置的解吸/电离单元，所述解吸装置被布置和设计成使用至少一个能量爆发从基板上的解吸位点解吸沉积的样品材料，并且所述电离装置被布置和设计成在至少一个能量爆发后使用电磁波在基板上方照射解吸的样品材料，其中电磁波在进入解吸的样品材料之前在对应于解吸位点的位置穿过基板，以及-被布置和设计用于从解吸的样品材料中提取离子并将其转移到分析仪中的提取装置。
引导透射的电磁波穿过基板，其中样品材料已经在可以包括基板的总样品承载区域的一部分的解吸位置处被先前的能量爆发或能量爆发的短序列(基本上至几乎完全)解吸，这允许光束引导所需的光学元件，例如透镜或反射镜远离产生和引导离子的空间。这使得离子源的设计变得相当容易，因为这些光学元件不会影响用于引导离子的电离空间中的电势，尤其是当光学元件具有大孔径并因此靠近解吸位置时。此外，根据本发明的电离装置的布置是有利的，因为这消除了光学元件被污染的风险。
此外，用于解吸后电离的电磁波束在与解吸云的传播方向基本一致的方向(通常基本上平行于基板表面的法线)上穿透解吸云。电磁波和解吸的样品材料之间的相互作用路径因此被延长，尤其是与现有技术的布置相比，例如MALDI-2，其中解吸后电离脉冲具有基本上垂直于解吸云传播方向的定向。因此，电磁波可以基本在云的整个范围内激发解吸的中性分子，即使其已经远离基板表面，这导致相应地增加了电荷载流子的供应，而不仅仅如在现有技术中那样只在位于基板上方的横向入射光束的相对窄的焦点中。此外，用于解吸后电离的电磁波辐照因此可以延长至多至几毫秒的时间，然后才靶向基板上的下一个解吸位点，这也增加了电离概率，并因此增加了电离产率。
在多种实施例中，支撑装置可以包含腔室，用于基板的保持器位于该腔室中，并且该腔室被布置和设计用于为包括沉积的样品材料的基板创建调节过的环境。例如，可以将腔室连接到真空源以抽真空沉积的样品材料的环境，例如连接到泵。真空源可以被布置和设计用于维持显著高于高真空(＞10-3百帕)并低于大约102百帕(＜大气压)，例如1-10百帕的压力。
在多种实施例中，腔室可以连接到气体供给装置，该气体供给装置被布置和设计用于馈送惰性缓冲气体、反应气体(例如，甲烷)、潮湿气体(例如，水蒸气)和/或易于吸收电磁波的掺杂剂气体进入腔室。例如，分子氮或氦是可能的惰性缓冲气体。如申请人的平行申请102020120394.2中所述，掺杂剂气体，例如极性非质子溶剂如丙酮、极性质子溶剂如异丙醇，或非极性溶剂如甲苯，优选能够吸收电磁波，其与电磁波发生反应，激发和提供额外的电荷载流子，例如质子，这些电荷载流子可以在化学反应中直接通过掺杂剂气体的激发分子或在反应级联中转移到中性、解吸的样品分子上。掺杂剂气体还优选是挥发性的，并且具有高蒸气压以防止在装置中，例如离子源以及分析仪的下游组件中的表面上过度沉积。
在多种实施例中，解吸装置优选布置和设计用于将能量束引导到沉积的样品材料上以触发至少一个能量爆发。能量束可以是用于剥蚀沉积的样品材料的激光束。激光束尤其可以是脉冲的；此外，快速连续产生的多个相同或相似的激光脉冲可用于解吸/剥蚀。优选地，能量束在遇到沉积的样品材料之前在对应于解吸位点的位置处穿过基板。可以作用于沉积的样品材料以达到解吸目的的不同类型的能量爆发可以例如通过具有超短脉冲持续时间的局部聚焦声波产生，例如在对电磁波部分透明的声学换能器基板中。
在多种实施例中，电离装置可以包括用于产生相干电磁波的激光器，(宽带)放电灯或发光二极管(LED)。激光的波长优选在光谱的紫外区域内，低于400纳米，例如355纳米、349纳米、337纳米或266纳米，这可以由许多广泛可用的固态和气体激光器产生。可以使用进行脉冲运行或不连续模式下的连续波运行的激光器，或者使用具有类似闪光或连续发射特性的放电灯或LED。放电灯可以是具有高强度宽带光子发射的电弧放电灯，例如，诸如氙气闪光灯的UV闪光灯，或氢/氘放电灯或类似物。
在多种实施例中，电离装置优选被布置和设计用于通过与至少一个的能量爆发在时间上协调的电磁波脉冲辐照解吸的样品材料。在脉冲激光的情况下，脉冲持续时间可以是几纳秒。在用于解吸的至少一个能量爆发之后，在支撑装置将基板移动到不同解吸位置之前，以不连续模式运行的连续波激光器的辐照周期可以是几微秒。辐照时间有时可以持续几十微秒，直到解吸云大大变薄，或者解吸云的密度显著降低。这种过程的时间尺度尤其取决于解吸位置处的环境压力，以及提取装置的设置和运行，例如气体动力和/或电磁，例如离子的连续提取或脉冲提取或其组合，例如连续气流加上可能为脉冲的提取电压。
在多种实施例中，解吸装置和电离装置可以使用相干电磁波的相同原始光束，其可以被调节为分别具有用于解吸/剥蚀和电离的不同能量，如例如在申请人的申请DE 102016 124 889 A1(对应于GB 2 558 741 A、US 2018/0174815 A1和CN 108206126 A)中已经说明的。例如，在不同的倍增器路径上，近红外中原始波长为1064纳米的相干光可以三倍频至355纳米用于解吸/剥蚀，以及四倍频至266纳米用于解吸后电离。必要的倍增器晶体可以位于光路中的平行分叉分支上，之后光束路径再次合并为单个路径，然后通过光学成像元件，例如透镜、支撑装置和基板本身。
为了确保在每种情况下只有预定波长的光束通过支撑装置和基板，可将电光门布置于光束开始分叉的地方。根据开关状态，电光门可以将第一偏振的相干电磁波引导到分叉的第一分支，第一倍增器路径位于该分支，例如用于能量三倍化，而第二偏振的相干电磁波进入分叉的第二分支，第二倍增器路径位于其中，例如，用于能量四倍化。例如，可以使用在申请人的申请DE 10 2015 115 416 A1(对应于GB 2 542 500 A、US 2017/0076932 A1和CN 106531607 A)中说明的方法来调节原始光束的偏振。替代地，也可以将分束器定位在分叉的前面，所述分束器将原始光束同时重定向到两条平行路径上，并且为每条路径将一个电光开关定位在两条平行路径再次合并的点之前，协调开关的操作，使得在任何时候只有一个开关被切换以允许通过，而另一个例如通过可切换的光阑阻挡光束路径。
在多种实施例中，提取装置可以包含至少一个偏转电极，其被布置和设计成使得提取的离子至少改变一次其运动方向。可以为偏转电极连续地、脉冲地或不连续地提供电压，所述电压根据电极极性吸引或排斥离子，从而引起运动方向的改变。在进一步的实施例中，提取装置可以使用气体动力学原理从解吸的样品材料中提取离子并将其传递到分析仪。例如，可以提供诸如传输毛细管的传输元件，其产生流向处于较低压力的下游腔室或空间的气流，以便从解吸的样品材料中夹带离子。在优选实施例中，提取装置结合了气体动力学原理，例如通过产生定向气流，和电动原理，例如通过必要时连续或脉冲地施加电压，以便从解吸的样品材料中提取离子并将其传递给下游组件，例如迁移率分析仪、质量分析仪或结合的迁移率-质量分析仪。
根据第二方面，本发明还涉及一种从样品材料产生离子的方法，包括：-将样品材料沉积在对电磁波至少部分透明的基底上，-使用至少一个能量爆发从基板上的解吸位点上解吸沉积的样品材料，-通过用电磁波辐照在基板上方的解吸的样品材料中的粒子和/或分子使其电离，所述电磁波在其遇到解吸的样品材料之前在对应于解吸位点的位置处穿过基板，和-从解吸的样品材料中提取离子并将其转移到分析仪中。
在多种实施例中，样品材料可以包括组织切片、匀浆物或沉积在基底上的单独材料。例如，组织切片可以是动物器官的切片化薄切片，例如实验室小鼠的肝脏、肾脏或大脑，使用质谱仪和/或迁移谱仪对其进行在感兴趣的分析物分子的空间分布方面的研究和分析。一个特殊的实施例可以在于组织切片的材料被电磁波解吸，该电磁波的波长被包含在组织切片中的水(尤其是在组织的整个层厚度上，以便能够在透射中工作)强烈吸收(例如，在近红外中)。例如，材料沉积物可以包括在样品支撑物上逐滴(即，单独地)产生的制剂，例如在类似制剂阵列中的MALDI基质制剂，例如像在AnchorChipTM类型的样品支撑物(BrukerDaltonics GmbH&Co.KG)上制备的那样。所有这些样品材料的共同特征是其基底具有多个解吸位点，这些位点在空间上彼此偏移和/或在空间上彼此分离，所述位点使用上述方法或装置以预定顺序加工。
特别优选的是在如上所述的设备上执行的如上所述的方法。
附图说明
通过参考以下图示可以更好地理解本发明。图示中的各个元件不一定按比例绘制，而是主要旨在说明本发明的原理(主要是示意性的)。相同的附图标记在各个图中表示相同的元件。
图1A示出了根据本发明的装置的示意性示例实施例。
图1B、图1C和图1D示意性地示出了来自图1A的装置的运行中的三个步骤。
图2示出了示意性示例实施例，其中解吸装置和电离装置使用来自同一激光系统的激光来产生一个能量爆发或一系列能量爆发和解吸后电离。
图3示出了示意性示例实施例，其中支撑装置和提取装置的一些部件位于泵吸腔室中。
图4A、图4B和图4C示意性地示出了根据本发明的装置的另一示例实施例的运行中的三个步骤。
具体实施方式
尽管已经参照多个实施例对本发明进行了说明和解释，但本领域技术人员将认识到，在不脱离如在随附的权利要求中所定义的技术教导的范围的前提下，可以进行形式上和细节上的改变。
图1A示意性地示出了第一示例实施例的设置。其显示了带有保持器4的支撑装置2，该保持器4用于承载样品材料8的基板6。保持器4可以是定位装置；例如，其可以设计成x-y平移台的样式，其可以在两个空间方向上移动，以便顺次将基板6上的几个解吸位点引入解吸位置。例如，替代的平移装置也允许在z方向上移动(垂直于基板表面)，以便调整光学焦点和/或补偿样品材料和基板材料(例如玻璃)之间的形态差异。作为实心板形式的所示实施例的替代方案，保持器4也可以采用框架的形式，该框架基本上在窄侧上保持基板6，使得前方和后面的大表面基本上不受影响并保持自由。这种设置对于电磁波的通过特别有利。基板6优选是具有标准尺寸的样品支撑物，例如经常用于解吸分子的质谱和/或迁移谱测量的微量滴定板的尺寸，并且至少部分地透射电磁波。其可以是显微镜中常用的玻璃标本载玻片。如图所示，样品材料8可以是样品材料的单个扁平片，例如组织切片，其被扫描以进行质谱测量从而生成其分子组成的二维视图(“图谱(map)”)，例如，用于生物分子(例如蛋白质、肽、脂质、聚糖等)、药物、代谢物等。
图1A中的视图示出了支撑装置2下方的解吸/电离单元10。该单元包括解吸装置12和电离装置14。在该实施例中，解吸装置12包含用于产生高能激光束的激光系统16，该高能激光束通过不同的光学元件(例如透镜和镜子)被引导至支撑装置2，从而使得其在对应于基板6正面的解吸位点的位置处穿过支撑装置2和基板6。然后，能量束可以在基板6正面的解吸位置与样品材料8相互作用，并且施加的能量导致样品材料的相应区段在解吸位点处在基板6上方剥蚀成不断膨胀的云。引导高能解吸束透射穿过基板6允许最后一个成像透镜18定位在非常靠近基板6的位置，这使得在技术上非常容易将束聚焦成位于基板6表面上的解吸位置处非常小的焦点。后者是用于以亚细胞网格尺寸(＜1微米)扫描平面样品材料8，例如组织切片用于单细胞分析的条件。
在该实施例中，电离装置14包含光源20，例如其可以采用激光系统的形式。所示的电离装置14与解吸装置12共享其一些光学元件。在所示示例中，这些共享的光学元件首先是半透明镜子19，其用于偏转由光源20发射的电磁波，同时传输解吸装置12的激光束，其次是成像透镜18，其中该透镜18也可被视为更复杂透镜系统的占位结构。透镜18或相应的透镜系统优选具有色度校正。光源20的电磁波以与解吸在时间上协调的方式透射通过支撑装置4和基板6到达解吸位点上方的解吸云中，在此其直接或间接地通过二次化学反应与在气相中的解吸样品材料相互作用并引发进一步的电离。
保持器4和基板6以及最后的成像透镜18优选采取这样的形式，使得其对于不同波长的电磁波基本上具有相同的透射率和成像特性，如果适用的话，例如，解吸装置12的激光束波长为355纳米，电离装置14的电磁波束波长为266纳米。用于这些透光元件的合适材料例如是石英玻璃和氟化钙，优选在色度补偿实施例中作为透镜系统。
图1A中的视图示出了支撑装置2上方的提取装置22。提取装置22包含数个电极，电压可以永久或临时施加到这些电极上，以便从解吸云中提取离子并引导到迁移率分析仪系统、质量分析仪系统或迁移率-质量分析仪组合系统(示意性地表示为24)。在第一区段中，提取装置22可以包括RF电压漏斗形式的电极堆叠26，即按顺序排列并具有中心孔的有孔隔膜，中心孔尺寸随堆叠而变化，尤其是变得更小，以使提取的离子具有更强的空间聚焦。因此，具有最大孔径的有孔隔膜面向解吸位点。在RF漏斗26后面并且在离子路径的一侧有偏转电极28，可以永久或临时向其施加电压，所述电压排斥特定极性的离子以将其路径偏转进入第二RF漏斗30，其位于偏转电极28的对面并且其内孔在远离偏转电极28的方向上逐渐变小。分析仪24可以位于不同压力水平的环境中，例如，在较低压力下，然后接受已经经历了更强空间聚焦的离子，并对其处理。然而，解吸云中的中性粒子和分子不受偏转电极28的影响，并且可以自由消散并变薄。
对于第一步，图1B示出了用于解吸样品材料8的能量爆发，其中解吸装置的激光系统16发射短的高能激光脉冲32，其在通过光导元件、支撑装置、基板6后从后方在解吸位点对应的位置处穿透样品材料8。样品材料8可以是平坦的组织切片，其已沉积在玻璃板上并用以结晶状态存在的基质物质在整个表面上进行处理。激光可以具有大约355纳米的波长，例如，可以通过将在1064纳米光谱的红外区域中的Nd:YAG激光器的光进行三倍频产生。制备的样品材料8和能量爆发或快速连续的一系列相同或相似的能量爆发以这样的方式协调，使得样品材料8，包括基质物质，在解吸位点处几乎完全剥蚀。这可以通过设置脉冲数、脉冲长度和激光束的能量密度来非常可靠地实现。扁平样品材料8，例如用基质处理的大约10微米厚的组织切片，可以很容易地在局部水平上完全解吸。
对于第二步，图1C描绘了剥蚀的样品材料如何在远离解吸位点的气相中膨胀并因此变薄。在本示例中，在基底6上以MALDI基质物质的处理确保剥蚀的基质物质提供质子形式的电荷载流子，其被转移到解吸云34中同时剥蚀的样品分子和从而完成第一个电离步骤。不幸的是，简单的MALDI过程(也就是MALDI-1)的电离效率相对较低，这意味着相当一部分剥蚀的中性样品分子没有被通过施加一个或多个能量爆发而产生的电荷载流子电离。此处的电离产率可能因分子种类而异。例如，已知脂质在标准MALDI条件下电离相对较差。
对于第三步，如图1D所示，为了进一步提高每个能量爆发或解吸能量爆发系列的电离产率，高能电磁波36由电离装置引导进入解吸位点上方的解吸样品材料中，并且其从后到前穿过支撑装置和基板6——就像解吸装置的剥蚀辐射一样。通过这种方式，其到达解吸云34，在那里其与被剥蚀的分子相互作用并尤其激发基质分子，从而提供大量质子形式的电荷载流子，其被转移到剥蚀的中性样品分子上。这特别有利于样品材料8中高度稀释或难以电离的分子，例如脂质的电离。电磁波36可以采取例如通过脉冲激光器快速连续地产生和发射的脉冲的形式，或者其可以源自以不连续模式运行的电离装置，例如，连续波激光器的时间受限运行，其中时间限制可以尤其设置在几毫秒的范围内，或源自于放电灯的时间受限的发射周期。
图1B所示的解吸步骤和图1D所示的解吸后电离步骤之间的图1C所示的状态应被视为示意图。图1C中所示的解吸和解吸后电离之间的状态持续时间可以非常短，例如几微秒或仅几纳秒。如图1C所示的解吸云膨胀的单独状态实际上不存在的实施例也是可以想象的，即，用于解吸的一个能量爆发或一系列能量爆发，以及用于解吸后电离的电磁波脉冲几乎没有任何时间延迟地顺次发生，在此解吸装置和电离装置必须相互配合。小到几乎不存在的时间延迟可以具有以下优点，即，解吸的样品材料云在电磁波将其穿透时仍然非常密集，这增加了光子和解吸粒子之间相互作用的可能性。
所形成的离子可以通过提取装置26、28、30的电极上的永久或临时电压从解吸云中提取，并馈送到分析仪24。那些已经穿过解吸云34而不与其中的分子相互作用的电磁波36可以被位于提取装置后面的光路上的束流收集器38捕获；这种束流收集器可以消除设备中的高能辐射，而不会到达不期望或不希望的地方，也不会在那里产生任何影响。
来自图1A至1D的电离装置14可以使用高能激光辐射32运行，例如波长为266纳米的高能激光辐射32，其可以通过将最初具有红外波长的Nd-YAG激光进行四倍频而产生。如果与预期相反，解吸剥蚀的脉冲或剥蚀脉冲系列没有完全暴露解吸位点的基板表面，用于解吸后电离的电磁波36除了对已经解吸或剥蚀的样品材料的影响之外，还可以剥蚀或解吸位于解吸位点处的样品材料8的残留物。电离装置的电磁波36还可以与在解吸过程中形成并夹带在解吸云中的样品材料的碎片(残片)相互作用，以便将这种残片的样品材料转移到气相中并将其电离。这种额外的后剥蚀或后解吸(残留)样品材料还可以进一步增加所产生离子的产率，因此同样有助于实现目标。
在由解吸/剥蚀和随后的解吸后电离产生的离子已经从解吸云34中提取出来并传递到分析系统24之后，保持器4可以将基板6移动到另一个解吸位置(x-y平移)，可能包括调整焦点(z平移)，以便可以分析样品材料8的仍未被触及的部分。如果样品材料8是组织切片，则可以按特定顺序扫描其表面以编制分子组成图谱，例如关于脂质、蛋白质、肽、聚糖或类似生物分子，以及关于药物及其分解产物、(内源性)代谢物等。
图2示出了一个实施例的改进布置，其中解吸/剥蚀以及解吸后电离均受透射通过保持器4和基板6的高能电磁波32、36的影响，如图1A至1D所示。在这里，解吸装置和电离装置不仅共享几个光学元件，而且共享一个激光系统40。为清楚起见，在该示例中未示出提取装置。
解吸装置和电离装置在此的不同之处尤其在于分配的倍增器路径42、44，其可以将激光系统40的原始光束或原始脉冲调节到不同的波长。这可以通过偏振相关的分束器46来实现，该分束器将特定偏振的激光偏转到第一倍增器路径42，该偏振可以施加在激光系统40的激光谐振器中，而具有不同偏振的激光被传输到第二倍增器路径44。然后，不同条件的光束或脉冲可以在其通过保持器4和基板6之前再次聚集在一条光路上。替代地，分束器46也可以将原始激光束或脉冲的电磁波同时传递到两个倍增器路径42、43。在分支光路合并之前，可以选择经调节的光束或脉冲使得其通过可切换的光阑48A、48B引导通过保持器4和基板6。
每个子路径的调节光束或脉冲的强度可以由分束器(46设置。尤其可以将衰减器插入到至少一个或每个子路径中，以保持可能的脉冲间变化很小。优选地，可切换光阑还可以通过快速电光元件消隐脉冲。其他无关波长也可以借助佩林-布罗卡棱镜和/或二向色滤光片过滤掉。
如图所示，两个子路径的光路长度优选地相同，以简化光阑48A、48B的切换状态的时间协调。应理解，当激光系统40的原始波长已经适用于目的之一，即解吸/剥蚀或解吸后电离时，子路径不需要倍增器路径。
图3示出了图1A到1D的设置的进一步修改，其中示出了对应于图1D的第三步的状态。具有沉积在其上的样品材料8的基板6以及提取装置的RF漏斗26之一位于腔室50中，在腔室50中可以产生经调节的气体环境。泵52连接到腔室50并保持预定的压力条件。例如，腔室50中的压力可以低于大气压(＜102百帕)，优选处于中等真空(＞10-3百帕)，例如1-10百帕。腔室50同时连接到气体进料器54，缓冲气体、反应气体(例如，甲烷)、潮湿气体(例如，水蒸气)和/或掺杂剂气体可以通过该气体进料器被馈送入腔室50，从而可以设置和控制气体流入和流出的平衡。惰性气体如氮气或氦气是可能的缓冲气体。可能的掺杂剂气体包括许多挥发性溶剂，其可以作为气相中的附加电离介质，并与电离装置的电磁波36相互作用，以通过光学或光激发提供电荷载流子供体，所述供体将电荷载流子，例如质子转移到中性的解吸样品分子上。通过这种方法，气相中的光学或光激发过程不限于解吸分子(例如具有MALDI电离的基质分子)，并且可以扩大电荷载流子的供应，例如通过在解吸位点上方的气相中的质子供体。
图4A到4C示出了另一个实施例，其中实现了本公开的原理。这里的支撑装置和电离装置可以对应于图1A至1D的实施例，因此在此不再赘述。不同之处尤其在于解吸装置和提取装置，其将在下面更详细地解释。
在该示例中，解吸装置包括一个系统，该系统将能量束32*以略微倾斜的入射角从正面引导到基板6上，在该实施例中，基板涂有单独的样品沉积物或样品制剂8*。当能量束32*是剥蚀单个样品8*的激光束，并且样品材料是用浓缩的MALDI基质物质，例如有机酸制备的，其可以称为反射模式剥蚀，与图1A至1D所示的透射模式中的剥蚀相反。
在所示的示例中，提取装置包含RF漏斗26用于接收和空间聚焦来自解吸云的离子，所述漏斗具有跨隔膜电极堆叠的局部凹槽，用于通过能量束32*(未示出)，此外还有多个偏转电极56，其在云的传播方向一侧彼此相对布置在RF漏斗26后面，电压可以永久或暂时地施加到其上，使得提取的离子的运动方向改变两次，每次大约90°。离子导向器的另外的电极58然后可以将偏转的离子引导至连接的分析仪(未示出)，其路径基本上平行于离子通过RF漏斗26的原始提取方向。
图4A描绘了通过高能脉冲束32*解吸单个样品沉积物8*的第一步。如图4B所示，在第二步中，由沉积和可能经制备的样品8*的材料产生的解吸云34在基板6上的解吸位点上方膨胀，在这种情况下由于解吸脉冲系列32*的入射方向相应地成角度，因此该云相对于基板6上方的表面法线具有略微倾斜的角度。相比之下，图4C示出了电磁波36的脉冲解吸后电离束的触发，该电磁波在对应于解吸位点的位置从后到前透射穿过支撑装置和基板6，并在解吸云34的传播方向上完全穿透解吸云。输入云34中的能量用于激发解吸的中性分子，从而增加电荷载流子的供应，这增加了电离概率并提高了连接的分析仪(未示出)中的检测灵敏度。
产生的离子基本上遵循由提取装置的偏转电极56、58之间的箭头指示的路径，而中性成分在源区域中消散和变薄。另一方面，电离装置的电磁波36的未使用部分可以被光路中的束流收集器38吸收，并被中和。
当在解吸和随后的解吸后电离过程中形成的离子已经从解吸云34中提取出来并传递到分析系统之后，保持器4可以将基板6移动到进一步的解吸位置(x-y平移)，包括在必要时调整焦点(z平移)，以便可以分析仍未处理的单个样品8*，这通常用于例如AnchorChipTM板上的单个MALDI点制剂。
本发明已经在上面参照其多个不同实施例进行了展示和说明。然而，本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的范围的情况下，如果可行的话，可以改变本发明的各个方面或细节，或者可以任意组合不同实施例的各个方面或细节。一般而言，上述描述仅出于说明的目的，而不是出于限制本发明的目的，本发明仅由所附权利要求限定，包括任何等效实施方式，视情况而定。
Claims (15)
1.用于从沉积在对电磁波至少部分透明的基板上的样品材料中产生离子的设备，包括：
-具有用于基板的保持器的支撑装置，
-包含解吸装置和电离装置的解吸/电离单元，所述解吸装置被布置和设计成使用至少一个能量爆发从基板上的解吸位点解吸沉积的样品材料，并且所述电离装置被布置和设计成在至少一个能量爆发后使用电磁波在基板上方照射解吸的样品材料，其中电磁波在进入解吸的样品材料之前在对应于解吸位点的位置穿过基板，以及
-被布置和设计用于从解吸的样品材料中提取离子并将其转移到分析仪中的提取装置。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述支撑装置包含腔室，用于基板的保持器位于所述腔室中，并且所述腔室被布置和设计用于为包括沉积的样品材料的基板创建调节过的环境。
3.根据权利要求2所述的设备，其中将腔室连接到真空源以抽空沉积的样品材料的环境。
4.根据权利要求2所述的设备，其中所述腔室连接到气体供给装置，所述气体供给装置被布置和设计用于馈送惰性缓冲气体、反应气体、潮湿气体和/或易于吸收电磁波的掺杂剂气体进入腔室。
5.根据权利要求1所述的设备，其中所述解吸装置布置和设计用于将能量束引导到沉积的样品材料上以触发至少一个能量爆发。
6.根据权利要求5所述的设备，其中所述能量束是用于剥蚀沉积的样品材料的激光束。
7.根据权利要求5所述的设备，其中能量束在遇到沉积的样品材料之前在对应于解吸位点的位置处穿过基板。
8.根据权利要求1所述的设备，其中电离装置包括用于产生相干电磁波的激光器，放电灯或发光二极管(LED)。
9.根据权利要求8所述的设备，其中激光器以脉冲运行或不连续模式下的连续波运行，或者所述放电灯或LED具有类似闪光或连续发射特性。
10.根据权利要求1所述的设备，其中所述电离装置被布置和设计用于通过与至少一个的能量爆发在时间上协调的电磁波脉冲辐照解吸的样品材料。
11.根据权利要求5所述的设备，其中所述解吸装置和电离装置使用相干电磁波的相同原始光束，其被调节为分别具有用于解吸/剥蚀和电离的不同能量。
12.根据权利要求1所述的设备，其中提取装置包含至少一个偏转电极，所述偏转电极被布置和设计成使得提取的离子至少改变一次其运动方向。
13.从样品材料产生离子的方法，包括：
-将样品材料沉积在对电磁波至少部分透明的基板上，
-使用至少一个能量爆发从基板上的解吸位点上解吸沉积的样品材料，
-通过用电磁波辐照在基板上方的解吸的样品材料中的粒子和/或分子使其电离，所述电磁波在其遇到解吸的样品材料之前在对应于解吸位点的位置处穿过基板，和
-从解吸的样品材料中提取离子并将其转移到分析仪中。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述样品材料包括组织切片、匀浆物或沉积在基板上的单独材料。
15.根据权利要求13所述的方法，其中在根据权利要求1所述的设备上执行所述方法。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN115376881A (zh) * | 2022-10-10 | 2022-11-22 | 山东省科学院激光研究所 | 一种用于双束激光质谱电离源的双光路延时可调装置 |
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