CN102123998A - 作为nk3拮抗剂的异喹啉酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供了通式I的异喹啉酮衍生物。该化合物是NK3拮抗剂，可用于治疗例如精神病和精神分裂症。

Description

作为NK3拮抗剂的异喹啉酮衍生物
技术领域
本发明涉及可用于治疗、特别是治疗精神病的化合物，含有所述化合物的组合物，和包括施用所述化合物的治疗疾病的方法。
背景技术
目前批准的抗精神病药物的共同特点是减少脑中的多巴胺信号传导。这是通过多巴胺D2受体拮抗作用或部分激动作用实现的。第一代（也称为“典型的”）抗精神病药物常常有锥体束外副作用，因此这些药物的使用已经减少。第二代或“非典型的”抗精神病药物，除了D2受体亲和性之外，还对血清紧张素受体2A（5-HT2A）有亲和性。一些非典型抗精神病药物还对6-HT2C、5-HT6或5-HT7受体有亲和性。非典型抗精神病药物产生的锥体束外副作用较少，但仍受到增重和QTC作用的妨碍。非典型抗精神病药物的实例有氯氮平、奥氮平和利培酮。
最近，神经激肽受体被建议作为CNS疾病的靶物[Albert, Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1421-1433, 2004]。神经激肽（或速激肽）是一族神经肽，包括P物质（SP）、神经激肽A（NKA）和神经激肽B（NKB）。这些物质的生物作用主要通过结合与活化三种神经激肽受体NK1、NK2和NK3来发挥。虽然可能存在一些交叉反应度，但SP对于NK1具有最高的亲和性，并被认为是其内源性配体，NKA对于NK2、NKB对于NK3也是如此。
NK3主要集中表达在以下区域，包括皮质区，例如额面皮质、顶叶皮质和扣带皮质；扁桃体的核，例如基底核、中央核和外侧核；海马；中脑结构，例如被盖腹侧区、黑质致密层部和中缝背核[Spooren等，Nature Reviews, 4, 967-975, 2005]。NK3受体被表达在多巴胺能神经元上，Spooren等提出NK3拮抗剂的抗精神病作用是通过抑制多巴胺紧张性介导的，特别是在D2受体上（伴随着血精素能紧张性降低），尤其是5-HT2A受体。
两种结构上截然不同的NK3拮抗剂—他奈坦和奥沙奈坦曾进行抗精神病、特别是抗精神分裂作用的临床试验。
Figure 679170DEST_PATH_IMAGE001
奥沙奈坦在临床试验中，特别是在关于精神病的阳性症状，即，妄想、幻觉和偏执狂方面，证明优于安慰剂[Am. J. Psychiatry. 161, 2004, 975-984]。类似地，他奈坦在临床试验中显示出缓解精神分裂症的认知行为[Curr. Opion. Invest. Drug. 6, 717-721, 2005]。然而，这两种化合物都受到药动学和药效学性能差的限制，包括溶解度差、生物利用度低、清除率较高和血脑屏障透过性差[Nature Reviews, 4, 967-975, 2005]。这些结果支持了NK3受体对于例如精神病的治疗是有希望的靶物的看法，但是突出了寻找具有合适的药动学和药效学性质的化合物的必要性。
WO 95/32948公开了一系列喹啉衍生物，包括他奈坦，作为NK3拮抗剂。
最近，WO 2006/130080公开了具有以下核心结构的化合物
据称该化合物是NK3拮抗剂；WO 2006/050991和WO 2006/050992公开了另外的喹啉甲酰胺衍生物，据称这些衍生物是NK3拮抗剂。
WO 2005/014575公开了下式化合物
Figure 422184DEST_PATH_IMAGE003
其中R代表含N杂环，即，吡唑基、三唑基和四唑基。
最后，Ind. J. Chem, Section B, 18B, 304-306, 1979公开了关于合成具有以下核心结构的化合物的一项研究
Figure 585312DEST_PATH_IMAGE004
  。
在本申请的优先权日之后，WO 2008/131779公开了具有以下一般结构的NK3拮抗剂
Figure 236873DEST_PATH_IMAGE005
其中R1特别代表烷基，X代表一个有至少一个氮环原子的环形部分。
发明概要
本发明人出乎意料地发现，某些异喹啉酮衍生物是强效的NK3拮抗剂，它们因此可被用于治疗例如精神病。因此，在一项实施方案中本发明涉及式I化合物及其可药用的盐
Figure 875665DEST_PATH_IMAGE006
其中A代表N，CH或CR1；
各R1独立地代表氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-C(O)-C1-6烷基，-C(O)-C2-6烯基，-C(O)-C2-6炔基，-C(O)-O-C1-6烷基，-C(O)-O-C2-6烯基，-C(O)-O-C2-6炔基或苯基，其中所述的苯基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可任选地被选自卤素、羟基、卤代C1-6烷基、硝基、C1-6烷氧基和NR2R3的一个或多个取代基取代；
X代表氢、C1-6烷基或-CRaRb-X’，其中X’代表有5-6个环原子的单环饱和基团，环原子之一是N，并且其中另外的一个或两个环原子可以是选自N、O和S的杂原子，该单环可以被一个或多个取代基W取代，其中W选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或(=O)；
Ra和Rb各自代表氢、-CH3或卤素；
Y代表有5-6个环原子的杂芳族基团，其中所述环原子的1-4个是选自N、O和S，该杂芳族基团可任选地苯并稠合，并可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和NR2R3；其中R2和R3各自独立地代表氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羟基C1-6烷基或卤代C1-6烷基；R4-R8和R9-R12各自独立地代表氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，NR2R3，羟基，氰基，硝基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
在一项实施方案中，本发明涉及用于治疗的式I化合物及其可药用的盐。
在一项实施方案中，本发明涉及含有式I化合物及其可药用盐的药物组合物。
在一项实施方案中，本发明涉及一种治疗方法，该方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物及其可药用的盐。
在一项实施方案中，本发明涉及式I化合物及其可药用盐在制造药物中的应用。
在一项实施方案中，本发明涉及用于治疗疾病的式I化合物及其可药用的盐。
定义
在本文中，“烷基”是指直链、支链和/或环形的饱和烃。具体地说，“C1-6烷基”是指有1、2、3、4、5或6个碳原子的这类烃。C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-甲基丙基、叔丁基和环丙基甲基。
在本文中，“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的非芳族的直链、支链和/或环形烃。具体地说，“C2-6烯基”是指有2、3、4、5或6个碳原子的这类烃。C2-6烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和环己烷基。
在本文中，“炔基”是指含至少一个碳-碳三键和任选地还含一个或多个碳-碳双键的非芳族的直链、支链和/或环形烃。具体地说，“C2-6炔基”是指有2、3、4、5或6个碳原子的这类烃。C2-6炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
在本文中，“卤素”是指周期表第7族的成员，例如，氟、氯、溴和碘。
在本文中，“烷氧基”是指式-OR’基团，其中R’代表如上定义的烷基。具体地说，“C1-6烷氧基”是指其中烷基部分有1、2、3、4、5或6个碳原子的此类基团。
在本文中，卤烷基是指被一个或多个卤素取代的如上定义的烷基。具体地说，卤代C1-6烷基是指其中烷基部分有1、2、3、4、5或6个碳原子的此类基团。卤烷基的一个实例是三氟甲基。
在本文中，可药用盐包括可药用的酸加成盐，可药用的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。
合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。
合适的有机酸的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟基乙酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱等。可药用的无机或有机酸加成盐的更多实例包括在J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2中列出的可药用盐，该文献以参考引用的方式并入本文。
金属盐的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐等。
铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵盐，甲基、二甲基、三甲基、乙基、羟乙基、二乙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、四甲基铵盐等。
在本文中，“环原子”是指构成环的原子，该环原子选自C、N、O和S。作为实例，苯和甲苯都有6个碳作为环原子，而吡啶有5个碳和1个氮作为环原子。
在本文中，“单环基团”是指只含一个环的成环结构。
在本文中，化合物的“治疗有效量”是指在包括施用所述化合物的治疗介入中足以治疗愈、缓解或部分阻止指定疾病及其并发症的临床表现的数量。足以完成这一目的的数量被定义为“治疗有效量”。各种用途的有效量将取决于疾病或损伤的严重性以及治疗对象的体重和一般状态。应当清楚，合适剂量的确定可以利用常规的实验手段，通过构成一个数值矩阵并试验矩阵中的不同点来实现，这完全属于训练有素的医师的常规技能。
在本文中，术语“治疗”意味着处理和看护患者以便和病症（例如疾病或障碍）对抗。此术语意在包括对于患者所患指定病症的治疗的所有方面，例如施用活性化合物以减轻症状或并发症，延缓疾病、障碍或病症的进展，减轻或缓解症状和并发症，以及/或治愈或消除该疾病、障碍或病症以及防止该病症；其中预防应理解为处理和看护患者以便与疾病、病症或障碍对抗，包括向患者施用活性化合物以防止症状或并发症的发生。因此，预防性（防止性）和治疗性（有疗效的）治疗是本发明的两个不同的方面。所治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
发明详述
在一项实施方案中，本发明提供式I化合物（即，本发明的化合物）及其可药用的盐
Figure 270874DEST_PATH_IMAGE007
其中A代表N，CH或CR1；
各R1独立地代表氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-C(O)-C1-6烷基，-C(O)-C2-6烯基，-C(O)-C2-6炔基，-C(O)-O-C1-6烷基，-C(O)-O-C2-6烯基，-C(O)-O-C2-6炔基或苯基，其中所述的苯基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可任选地被选自卤素、羟基、卤代C1-6烷基、硝基、C1-6烷氧基和NR2R3的一个或多个取代基取代；
X代表氢、C1-6烷基或-CRaRb-X’，其中X’代表一个有5-6个环原子的单环饱和基团，环原子中有一个是N，并且其中的另外1或2个环原子可以是选自N、O和S的杂原子，所述的单环可以被一个或多个取代基W取代，其中W选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或(=O)；
Ra和Rb各自代表氢、-CH3或卤素；
Y代表一个有5-6个环原子的杂芳族基团，其中所述的环原子有1-4个选自N、O和S，该杂芳族基团可以苯并稠合，并且可以被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基和NR2R3；其中R2和R3各自独立地代表氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羟基C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R4-R8和R9-R12各自独立地代表氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，NR2R3，羟基，氰基，硝基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
有5-6个环原子，其中之一是N，并且一个或二个另外的环原子可以是选自N、O、S的杂原子的这类单环饱和基团的实例包括：哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基和硫代吗啉基。
有5-6个环原子，其中该环原子有1-4个选自N、O和S的这类杂芳族基团的实例包括：呋喃基，吡喃基，异噻唑基，嘧啶基，哒嗪基，4H-[1,2,4]-三唑基，噻吩基，噻唑基，1H-吡唑基，1H-咪唑基，[1,3,4]噻二唑基，噻唑基，
Figure 288509DEST_PATH_IMAGE008
唑基，异唑基，吡咯基，吡啶基和吡嗪基。
在一项实施方案中，A代表CH。
在一项实施方案中，R1代表C1-6烷基，例如乙基、环丙基、环丁基或环戊基。
在一项实施方案中，X代表H、甲基或者-CH2-X’，其中X’代表选自哌嗪基和吡咯烷基的单环基团，其中该单环基团可以被一个或多个取代基W取代，W选自C1-6烷基和(=O)。特别是，X代表甲基。
在一项实施方案中，Y代表有5-6个环原子的杂芳族基团，其中1-3个环原子选自N、O和S，并且该杂芳族基团可以被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6烷氧基和NR2R3；其中R2和R3各自独立地代表氢或C1-6烷基。特别是，Y代表一个选自4H-[1,2,4]三唑基、噻吩基、噻唑基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、[1,3,4]噻二唑基、噻唑基、
Figure 237059DEST_PATH_IMAGE008
唑基，异
Figure 435959DEST_PATH_IMAGE008
唑基，吡咯基，吡啶基和吡嗪基的杂芳族基团。
在一项实施方案中，R4-R8独立地代表氢或卤素。特别是，R7代表卤素，R4、R5和R8代表氢。
在一项实施方案中，R9-R12独立地代表氢或卤素。特别是，R9-R11代表氢，R12代表卤素。
在一项实施方案中，本发明化合物由式I’或I’’定义
Figure 839259DEST_PATH_IMAGE009
其中R1代表C1-6烷基；
X代表氢，C1-6烷基或-CH2-X’，其中X’代表哌嗪基或吡咯烷基，所述的哌嗪基或吡咯烷基可以被一个或多个取代基W取代，其中W选自C1-6烷基和(=O)；
其中Y代表一个有5-6个环原子的杂芳基基团，其中1-4个环原子选自N、O和S，该杂芳基基团可任选地苯并稠合，并可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基和NR2R3，其中R2和R3独立地代表氢或C1-6烷基；
R4-R8和R9-R12各自独立地代表氢，卤素，C1-6烷氧基或C1-6卤烷基；
以及它们的可药用的盐。
在一项实施方案中，本发明化合物由式I’或I’’定义，其中R1代表乙基、环丙基或环丁基。
在一项实施方案中，本发明化合物由式I’或I’’定义，其中R1代表乙基、环丙基或环丁基；X代表C1-6烷基，例如甲基；Y代表有5-6个环原子的杂芳族基团，其中1-4个环原子选自N、O和S，并且该杂芳族基团可以被一个或多个取代基Z取代，Z选自C1-6烷基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基和NR2R3，其中R2和R3独立地代表氢或C1-6烷基；R4-R8独立地代表氢或卤素，R9-R12独立地代表氢或卤素。特别是，R7代表卤素，R4、R5和R8代表氢；R9-R11代表氢，R12代表卤素。特别是，Y代表一个杂芳族基团，选自4H-[1,2,4]三唑基、噻吩基、噻唑基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、[1,3,4]噻二唑基、噻唑基、唑基、异唑基、吡咯基、吡啶基或吡嗪基。
在一项实施方案中，本发明化合物选自以下的化合物名单，包括：
1a        3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基丙基)酰胺
1b       3-甲基-1-氧代-2-[1,2,4]三唑-4-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基丙基)酰胺
1c        3-甲基-1-氧代-2-噻吩-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基丙基)酰胺
2a        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2aa 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基异
Figure 651860DEST_PATH_IMAGE008
唑-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2ab      8-氟-3-甲基-2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2ac 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡咯-1-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2ad      8-氟-3-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2ae 2-(3-氰基噻吩-2-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2af       8-氟-2-异
Figure 175245DEST_PATH_IMAGE008
唑-3-基-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2b       8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-2-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2c        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡嗪-2-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2d       2-(6-氯吡啶-3-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2e        8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2f        2-(2-氨基吡啶-3-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2j         8-氟-2-(2-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2k        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-嘧啶-5-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2l         8-氟-3-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2m       8-氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2n        8-氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2o       8-氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2p       8-氟-3-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2r        8-氟-3-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2s        2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2t        8-氟-3-甲基-2-(2-甲基咪唑-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2u      8-氟-3-甲基-1-氧代-2-[1,2,4]-三唑-4-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2v        2-(5-乙基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2w       8-氟-3-甲基-1-氧代-2-噻唑-2-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2x        2-(1H-苯并咪唑-2-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2y        2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-4-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2z        2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
3a        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
3b       8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡嗪-2-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
3c        8-氟-3-甲基-2-(5-甲基异唑-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
3d       8-氟-2-(6-羟基吡啶-3-基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
4a        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸((S)-环丁基苯基甲基)酰胺
5a        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3,4-二氟苯基)甲基]酰胺
5b       8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(4-氟苯基)甲基]酰胺
5c        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3,4-二氟苯基)甲基]酰胺
6a        3-(4-叔丁基哌嗪-1-基甲基)-8-氟-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
6b       8-氟-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
7a        4-({[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-2H-异喹啉-1-酮
5d       N’-(3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羰基)-N-苯基肼羧酸甲酯
7b       7,8-二氟-3-甲基-1-氧代-2-吡嗪-2-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
5e        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3,5-二氟苯基)甲基]酰胺
5f        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(4-氟苯基)甲基]酰胺
7c        6,8-二氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
3e        2-(6-溴吡啶-3-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2ag 8-氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
3f        8-氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
8a        8-羟基-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺。
另外，本发明化合物可以以未溶剂化的形式以及被可药用的溶剂（例如水、乙醇等）溶剂化的形式存在。通常，就本发明的目的而言，溶剂化形式被认为与未溶剂化的形式等效。
本发明化合物可以有一个或多个不对称碳原子，任何旋光异构体（即，对映体或非对映体），无论是分离的、纯的或部分纯化的旋光异构体及其任何混合物，包括外消旋混合物，即，立体异构体的混合物，都打算包括在本发明的范围之内。具体地说，当A代表CH或CR1时，A可以是一个旋光中心，产生两个旋光异构体—R形式和S形式。在一项实施方案中，本发明化合物具有S形式。
在一项具体的实施方案中，本发明化合物在A周围具有以下的绝对构型，A是CH
Figure 49977DEST_PATH_IMAGE010
。
在本文中当明确说明对映体形式时，则化合物是对映体过量的，例如，基本上为纯的形式。因此，本发明的一项实施例涉及对映体过量至少为60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少96%、优选至少98%的化合物。
外消旋形式可以用已知方法，例如通过将其与旋光性的酸形成的非对映体的盐分离，并用碱处理以释放出旋光性的胺化合物，拆分成旋光对映体。将外消旋物拆分成旋光对映体的另一方法是基于旋光性基质的色谱分离。本发明化合物也可以用形成非对映体衍生物的方法拆分。本领域技术人员已知的拆分旋光异构体的其它方法也可以使用。这类方法包括J. Jaques, A. Collet和S. Wilen在“Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981)中所讨论的方法。旋光性化合物也可以从旋光性起始物出发制备。
另外，当分子中存在双键或者完全饱和或部分饱和的环系时，可以形成几何异构体。任何几何异构体，无论是分离的、纯的或部分纯化的几何异构体或是其混合物，都被包括在本发明的范围内。同样，具有转动受限制的键的分子可以形成几何异构体。它们也被包括在本发明的范围内。
再者，一些本发明化合物可以以不同的互变异构形式存在，这些化合物能够形成的任何互变异构形式也打算包括在本发明的范围内。
NK3受体拮抗剂除了以上讨论的精神病和精神分裂症之外，还与其它各种疾病有关。Langlois等在J.Pharm. Exp. Ther., 299, 712-717, 2001中断定，NK3拮抗剂一般可用于CNS疾病，特别是焦虑和抑郁。Yip等在Br. J. Phar., 122, 715-722, 1997中进一步说明NK3拮抗剂与多种大脑功能有关系，例如皮质加工、学习和记忆、神经内分泌和行为调节。其它的研究表明，NKB和NK3受体与疼痛有关，NK3拮抗剂具有抗感受伤害作用和镇痛作用[Fioramonti, Neurogastroenterol. Motil., 15, 363-369, 2003]。Mazelin等在Life Sci., 63, 293-304，1998年指出，NK3拮抗剂对于肠炎有作用，并断定这类拮抗剂可以用来治疗肠易激综合症（IBS）。此外，NK3拮抗剂在体内模型中显示出可用于治疗与气道有关的疾病，例如哮喘、气道反应过度、咳嗽和支气管狭窄[Daoui, Am., J. Respir. Cirt. Care. Med., 158, 42-48, 1998]。Maubch等在Neurosci., 83, 1047-1062, 1998中指出，NKB和NK3激动剂Senktide增加癫痫样放电的频率和持续时间，因此推断NK3拮抗剂具有抗惊厥的潜力。最后，Kemel等在J. Neurosci., 22, 1929-1936, 2002中建议使用NK3拮抗剂治疗帕金森病。
因此，临床、临床前、体内和体外研究都支持NK3受体拮抗剂适合用于治疗各种疾病，包括精神病、精神分裂症、抑郁、焦虑、认知损伤、肥胖、阿尔茨海默氏病、帕金森病、疼痛、惊厥、咳嗽、哮喘、气道反应过度、微血管超敏感性、支气管狭窄、肠炎和肠易激综合症。
精神分裂症可以分成几类。偏执型的特征是妄想和幻觉，不存在思维障碍、紊乱行为和情感贫乏。错乱型在国际疾病分类法（ICD）中也称作“青春型精神分裂症”，其中同时存在思维障碍和情感贫乏。紧张型中的永久性精神运动失调明显，其症状可包括紧张性木僵和蜡样屈曲。未分化型中存在精神病症状，但不符合关于偏执型、错乱型或紧张型的标准。精神分裂症的症状主要表现为三大类，即，阳性症状、阴性症状和认知症状。阳性症状是表现出“超出”正常经验，例如幻觉和妄想。阴性症状是其中患者缺乏正常经验的症状，例如兴趣缺失和缺乏社会交往。认知症状与精神分裂症患者中的认知损伤有关，例如持久注意力缺乏和决断力缺陷。目前的抗精神病药物在治疗阳性症状方面相当成功，但对于阴性症状和认知症状成绩欠佳。与此相反，MK3拮抗剂已经在临床上表现为对精神分裂症的阳性和阴性症状都有改善[Am. J. Psychiatry, 161, 975-984, 204]，而且根据以上的讨论，预期它们对认知症状也会有效果。
认知损伤包括认知功能或认知范畴衰退，例如工作记忆、注意力和警觉、言语学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和问题求解（例如执行功能）、加工速度和/或社会认知等方面的衰退。特别是，认知损伤可以指注意力缺陷、思维混乱、思考缓慢、理解困难、注意力差、问题求解能力受损、记忆力差、思想表达困难和/或整合思想、感情和行为困难，或者在去除无关思想方面困难。
在一项实施方案中，本发明涉及用于治疗的本发明化合物。
在一项实施方案中，本发明涉及治疗下述疾病的方法：精神病，精神分裂症，精神分裂症样障碍，分裂情感性障碍，妄想障碍，简短精神病性障碍，共有精神病性障碍，由于一般性医学状况引起的精神病性障碍，物质或药物诱发的精神病性障碍（可卡因、酒精、安非他明等），分裂样人格障碍，分裂型人格障碍，与重度抑郁症、双相型障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森病有关的精神病或精神分裂症，重度抑郁，广泛性焦虑障碍，双相型障碍（维持治疗，防止复发和稳定化），躁狂症，轻躁狂，认知损伤，注意力缺陷过动症（ADHD），肥胖，食欲减退，阿尔茨海默氏病，帕金森病，疼痛，惊厥，咳嗽，哮喘，气道反应过度，微血管超敏感性，支气管狭窄，慢性阻塞性肺病，尿失禁，肠炎，创伤后应激障碍，痴呆，老年躁动和谵妄，炎性肠综合症；该方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明化合物。
在一项实施方案中，本发明涉及治疗精神分裂症的方法，该方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明化合物。具体地说，所述治疗包括治疗精神分裂症的阳性、阴性和/或认知症状。
在一项实施方案中，本发明涉及治疗认知损伤的方法，该方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明化合物。具体地说，所述的认知损伤表现为工作记忆、注意力和警觉、言语学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和问题求解（例如执行功能）、加工速度和/或社会认知等方面的减退。
典型的或非典型的抗精神病药物，特别是D2拮抗剂，其抗精神病作用是通过抑制突触后D2受体发挥的。然而，突触前D2自身受体也受到施用这些化合物的影响，造成多巴胺神经元发放速率提高，这实际上抵消了抗精神病作用。增大的发放速率继续提高，直到突触前自身受体的作用被阻断（去极化阻断），通常是在用典型或非典型的抗精神病药物进行慢性治疗约3周之后。这一模型解释了在开始D2拮抗剂治疗之后通常看到的最多达3周的临床作用延迟。NK3拮抗剂似乎抑制由D2拮抗剂造成的突触前D2自身受体引起的多巴胺神经元发放速率的提高，因此可以预料，同时施用NK3拮抗剂和D2拮抗剂会使临床效果较快发生。另外，已知D2拮抗剂会提高促乳素水平，这会产生严重的副作用，例如骨质疏松。已知NK3激动剂会造成促乳素增多，由此可以推断，NK3拮抗剂将使提高的促乳素水平降低，即，使促乳素水平正常化。联合使用NK3拮抗和D2拮抗剂因此可能解决一些与服用D2拮抗剂有关的安全性问题。类似地，NK3拮抗剂可以与以下一种或多种靶物的拮抗剂/逆激动剂/负调节剂/部分激动剂联合施用：多巴胺D2受体，多巴胺D3受体，多巴胺D4受体，磷酸二酯酶PDE10，血清紧张素5-HT1A受体，血清紧张素5-HT2A受体，血清紧张素5-HT6受体，肾上腺素能α2受体，大麻素1型受体，组胺H3受体，环加氧酶，钠通道或甘氨酸转运蛋白Gly T1；或与以下一种或多种靶物的激动剂/正调节剂/部分激动剂联合施用：血清紧张素5-HT2C受体，KCNQ通道，NMDA受体，AMPA受体，烟碱性α-7受体，毒蕈碱性M1受体，毒蕈碱性M4受体，代谢型谷氨酸受体mGluR2，代谢型谷氨酸受体mGluR5；多巴胺D1受体或多巴胺D5受体。
本发明化合物与其它抗精神病化合物（例如D2拮抗剂，D2部分激动剂，PDE10拮抗剂，5-HT2A拮抗剂，5-HT6拮抗剂或KCNQ4拮抗剂）的这种联合施用可以是顺序的或是同时的。D2拮抗剂或部分激动剂的实例包括氟哌啶醇、氯丙嗪、舒必利、利培酮、齐拉西酮、奥氮平、喹硫平和氯氮平。
在一项实施方案中，本发明化合物以每kg体重每天约0.001-100 mg的量给药。特别是，日剂量可以是每kg体重每天0.01 mg至约50 mg。准确的剂量应取决于给药的频率和方式，所治疗的对象的性别、年龄和体重及一般状况，所治疗的病症的本性和严重程度，要治疗的任何伴随疾病，所希望的治疗效果和本领域技术人员已知的其它因素。
成年人的典型的口服剂量为每天1-1000 mg本发明化合物，例如每天1-500 mg，比如每天1-100 mg或1-50 mg。
在一项实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制造用于治疗疾病的药物中的应用，所述疾病选自：精神病，精神分裂症，精神分裂症样障碍，分裂情感性障碍，妄想障碍，简短精神病性障碍，共有精神病性障碍，由于一般性医学状况引起的精神病性障碍，物质或药物诱发的精神病性障碍（可卡因、酒精、安非他明等），分裂样人格障碍，分裂型人格障碍，与重度抑郁症、双相型障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森病有关的精神病或精神分裂症，重度抑郁，广泛性焦虑障碍，双相型障碍（维持治疗，防止复发和稳定化），躁狂症，轻躁狂，认知损伤，注意力缺陷过动症（ADHD），肥胖，食欲减退，阿尔茨海默氏病，帕金森病，疼痛，惊厥，咳嗽，哮喘，气道反应过度，微血管超敏感性，支气管狭窄，慢性阻塞性肺病，尿失禁，肠炎，创伤后应激障碍，痴呆，老年躁动和谵妄，炎性肠综合症。
在一项实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制造用于治疗精神分裂症的药物中的应用。特别是，所述治疗包括精神分裂症的阳性、阴性和/或认知症状的治疗。
在一项实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制造用于治疗认知损伤的药物中的应用。具体地说，所述的认知损伤表现为工作记忆、注意力和警觉、言语学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和问题求解（例如执行功能）、加工速率和/或社会认知等方面减退。
在一项实施方案中，本发明涉及用于治疗疾病的本发明化合物，所述疾病选自：精神病，精神分裂症，精神分裂症样障碍，分裂情感性障碍，妄想障碍，简短精神病性障碍，共有精神病性障碍，由于一般性医学状况引起的精神病性障碍，物质或药物诱发的精神病性障碍（可卡因、酒精、安非他明等），分裂样人格障碍，分裂型人格障碍，与重度抑郁症、双相型障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森病有关的精神病或精神分裂症，重度抑郁，广泛性焦虑障碍，双相型障碍（维持治疗，防止复发和稳定化），躁狂症，轻躁狂，认知损伤，注意力缺陷过动症（ADHD），肥胖，食欲减退，阿尔茨海默氏病，帕金森病，疼痛，惊厥，咳嗽，哮喘，气道反应过度，微血管超敏感性，支气管狭窄，慢性阻塞性肺病，尿失禁，肠炎，创伤后应激障碍，痴呆，老年躁动和谵妄，炎性肠综合症。
在一项实施方案中，本发明涉及用于治疗精神分裂症的本发明化合物。具体地说，所述治疗包括精神分裂症的阳性、阴性和/或认知症状的治疗。
在一项实施方案中，本发明涉及用于治疗认知损伤的本发明化合物。具体地说，所述的认知损伤表现为在工作记忆、注意力和警觉、言语学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和问题求解（例如执行功能）、加工速度和/或社会认知等方面的减退。
本发明化合物可以以纯化合物的形式单独地，或者与可药用的载体或赋形剂联合，以单剂量或多剂量的形式施用。本发明的药物组合物可以用可药用的载体或稀释剂以及任何其它的已知辅剂和赋形剂按照常规技术，例如在Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro编，Mack Publisching Co., Easton, PA, 1995中公开的技术配制。
药物组合物可以专门配制成用任何合适的途径给药，例如口服、直肠、经鼻、肺部、局部（包括颊含和舌下）、透皮、脑池内、腹膜内、阴道和非肠道（包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内）途径，优选口服途径。应当理解，优选的途径将取决于要治疗的对象的一般状况和年龄，要治疗的病症的本性，和所选择的活性成分。
口服给药的药物组合物包括固体剂型，例如，胶囊剂、片剂、糖衣丸剂、丸剂、锭剂、粉剂和粒剂。如果合适，可以将它们包衣。
用于口服给药的液体剂型包括溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
用于非肠道给药的药物组合物包括无菌的水基和非水注射溶液、分散剂、混悬剂或乳剂，以及要在使用前重新构成无菌的注射溶液剂或分散剂的无菌粉末。
其它的合适给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴剂、植入剂等。
本发明化合物方便以含有所述化合物的单位剂型施用，其中含有数据为约0.1至500 mg的本发明化合物，例如1 mg、5 mg、10 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg或250 mg。
对于非肠道途径，例如静脉内、鞘内、肌内和类似的给药，典型的剂量大约为口服给药使用的剂量的一半。
对于非肠道给药，可以使用本发明化合物在无菌水溶液、丙二醇水溶液、维生素E水溶液或者芝麻油或花生油中的溶液。必要时应将这些水溶液适当地缓冲，并且先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗透压。水溶液特别适合静脉内、皮下和腹膜内给药。所使用的无菌含水介质全都容易用本领域技术人员已知的技术得到。
合适的药物载体包括惰性的固体稀释剂或填料，无菌的水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂，果胶，阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆，花生油，橄榄油，磷脂，脂肪酸，脂肪胺，聚氧乙烯和水。由本发明化合物和可药用的载体组合形成的药物组合物容易以适合所公开的给药途径的各种各样的剂型给药。
适合口服给药的本发明制剂可以以分离的单元形式提供，例如胶囊或片剂，每只中含有预定数量的活性成分，并可包含合适的赋形剂。另外，可得到的口服制剂可以是粉剂或粒剂，在水或非水液体中的溶液或悬浮液，或o/w或w/o型乳状液的形式。
如果固体载体用于口服给药，则制剂可以是片剂，例如，以粉末或小丸的形式置于硬明胶胶囊中，或是糖锭或菱形含片的形式。固体载体的数量可以变化，但通常是从约25 mg至约1 g。
如果使用液体载体，则制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液（例如水或非水的液体混悬剂或溶液剂）的形式。
片剂可以通过将活性成分与常规的辅剂和/或稀释剂混合后在常规的压片剂中压制来制备。辅剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、土豆淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。任何通常用于此种用途的其它辅剂或添加剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂等，均可使用，只要它们与活性成分相容。
在一项实施方案中，本发明涉及含有本发明化合物与第二种抗精神病药物的药物组合物。在一项实施方案中，所述的第二种抗精神病药物选自以下靶物的拮抗剂/逆激动剂/负调节剂/部分激动剂：多巴胺D2受体，多巴胺D3受体，多巴胺D4受体，磷酸二酯酶PDE10，血清紧张素5-HT1A受体，血清紧张素5-HT2A受体，血清紧张素5-HT6受体，肾上腺素能α2受体，大麻素1型受体，组胺H3受体，环加氧酶，钠通道或甘氨酸转运蛋白Gly T1；或选自以下靶物的激动剂/正调节剂/部分激动剂：血清紧张素5-HT2C受体，KCNQ通道，NMDA受体，AMPA受体，烟碱性α-7受体，毒蕈碱性M1受体，毒蕈碱性M4受体，代谢型谷氨酸受体mGluR2，代谢型谷氨酸受体mGluR5；多巴胺D1受体或多巴胺D5受体。在一项实施方案中，所述的第二种抗精神病药物选自典型的抗精神病药、非典型抗精神病药、D2拮抗剂、部分D2激动剂、PDE10拮抗剂、5-HT2A拮抗剂、5-HT6拮抗剂和KCNQ4拮抗剂，特别是非典型抗精神病药、D2拮抗剂、部分D2激动剂。这类抗精神病药的具体实例包括指氟哌啶醇、氯丙嗪、舒必利、利培酮、齐拉西酮、奥氮平、喹硫平和氯氮平。
在一项实施方案中，本发明涉及一种药物试剂盒，其中的一个容器含有本发明化合物，另一个容器含有一种抗精神病药物，例如典型抗精神病药物，非典型抗精神病药物，以下一种或多种靶物的拮抗剂/逆激动剂/负调节剂/部分激动剂：多巴胺D2受体，多巴胺D3受体，多巴胺D4受体，磷酸二酯酶PDE10，血清紧张素5-HT1A受体，血清紧张素5-HT2A受体，血清紧张素5-HT6受体，肾上腺素能α2受体，大麻素1型受体，组胺H3受体，环加氧酶，钠通道或甘氨酸转运蛋白Gly T1；或以下一种或多种靶物的激动剂/正调节剂/部分激动剂：血清紧张素5-HT2C受体，KCNQ通道，NMDA受体，AMPA受体，烟碱性α-7受体，毒蕈碱性M1受体，毒蕈碱性M4受体，代谢型谷氨酸受体mGluR2，代谢型谷氨酸受体mGluR5；多巴胺D1受体或多巴胺D5受体。
这类抗精神病药物的具体实例包括氟哌啶醇、氯丙嗪、舒必利、利培酮、齐拉西酮、奥氮平、喹硫平和氯氮平。
本文中引述的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，均以参考引用的方式全部并入本文中，该引用的程度就如同对各参考文献已个别地和具体地指出和说明以参考引用的方式全部入并入本文中（至法律允许的最大程度）一样，不管是否在本文中其它地方另外提供过特定文献的并入。
在描述本发明的上下文中，术语“某”和“该”及类似名词的使用，除非在文中另外指出或者根据上下文明显地矛盾，均包括单数和复数两种情形。例如，短语“该化合物”应理解为指本发明各种各样的“化合物”或特定描述的情形，除非另外指出。
除非另外指出，本文中提供的所有准确数值均是相应的近似值的代表（例如，就某个具体因子或者测量所提供的所有准确的示例值，适当时可认为也提供了用“约”修饰的相应的近似测量值）。
本文中就某个或多个要素对本发明的任何一个或多个方面用诸如“含有”、“有”、“包括”或“包含”等术语的描述，意在为本发明的由该特定要素“组成”，“基本上组成”的或“基本上含有”该特定要素的类似的一个或多个面提供支持，除非另外说明或者按照上下文明显矛盾（例如，本文中描述的含有某个特定要素的组合物应当理解为也描述了由该要素组成的组合物，除非另外说明或者按照上下文明显柔盾）。
合成途径
其中R1-R12、A和X定义如上的通式I的本发明化合物可以利用在以下反应方案和实施例中概述的方法制备。在所描述的方法中，可以采用变型或修改，它们或是本领域的熟练化学家已知的，或是对于本领域普通技术人员显而易见的。另外，根据以下的反应方案和实施例，制备本发明化合物的其它方法对于本领域的技术人员将是显而易见的。
在通式II至XXXI的中间体化合物，R1-R12、A、X和Y与对式I的定义相同。
对于能够作为两种或多种互变异构体的混合物或它们之间的平衡形式存在的化合物，在方案中只表示了一种互变异构体，尽管它可能不是最稳定的互变异构体。对于能够以对映体、立体异构或几何异构形式存在的化合物，指定其几何构型，否则该结构表示立体异构体的混合物。这些化合物包括，但不很于，通式IV和VII的酮酯或烯胺，它们可以处在酮或烯醇形式之间的平衡，而且后者还可以存在异构体Z和E形式，这是本领域的化学家所熟知的。这些化合物还包括通式I的本发明化合物，它可以由于和邻,邻’-二取代的双芳基化合物中的旋转对映异构现象相似的碳-碳单键周围的受限转动，以阻转异构体的混合物的形式存在，这也是本领域技术人员所熟知的。
通式III、VI和XI的起始物或是如表2中总结的由商业来源得到，或是容易用文献中描述的标准方法或其变型制备。
通式II的2-溴苯甲酸与通式III的酮酯在强碱（例如氢化钠）和铜或铜盐（例如溴化铜（I））存在下在合适的溶剂（例如1,4-二氧杂环己烷、乙腈或过量的上述酮酯）中于合适的温度（例如回流温度或70℃）下偶合，形成通式IV化合物。这种芳基化反应通常作为铜催化的Ullmann型偶合反应而众所周知（评述文章：S. V. Ley, A. W. Thomas, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400）。另外，在这种特殊情形，当偶合反应涉及活化的亚甲基化合物（例如通式IV化合物）并有铜或铜盐存在时，该反应被称作Hurtley反应（W. R. H. Hurtley J. Chem. Soc. 1929, 1870）。
得到的通式IV化合物随后与通式VI的苯胺在有或没有适当的溶剂存在下加热反应，通过形成中间体通式VII的烯胺（它通常不必从反应混合物中分离），形成通式VIII的异喹啉酮。或者是，通过VII的烯胺可以从通式VI的苯胺在合适的脱水剂（例如四乙氧基硅烷）存在下，于加热条件或在室温于催化数量的酸（例如乙酸）存在下得到。然后，可以如上所述地在加热条件下，或在室温于合适的偶联试剂（例如EDC/HOBT）存在下，进行环化反应，形成通式VIII的异喹啉酮。
另外，通式VIII的异喹啉酮可以从起始物2-溴苯甲酸（通式II）和去质子化的通式V烯胺在改良的单釜反应中直接得到，该方法包括在70℃进行Hurtley反应，形成通式VII化合物，随后在更高的温度进行环化。通式V的烯胺容易由酮酯III和苯胺VI在以上对制备通式VII的烯胺所描述的条件下得到。
通式VIII化合物容易在本领域的熟练化学家熟知的用于酯水解的条件下水解成通式IX的酸。最后，与通式XI的胺（A=C）或肼（A=N）偶合，形成本发明的通式I化合物。这种偶合反应通常通过用合适的偶联剂或活化剂（例如但不限于亚硫酰二氯）将酸活化来进行，形成相应的酰基氯，或者在EDC/HOBT存在下进行。其中R1=H的通过I的肼可以通过用合适的酰化或烷基化试剂（例如但不限于酰氯，氨甲酰氯，氯甲酸酯或烷基卤化物）进行酰化、烷基化或芳基化反应，转化成具有相同的通式，但其中R1不是氢的双取代的酰肼。
其中X是氢的通式I化合物可以通过在溴化剂（例如溴）存在下的区域选择性溴化反应，转化成通式XII化合物。随后，溴原子可以被通式X-H或X-的各种亲核体取代，形成本发明的通式I化合物。本领域技术人员容易理解，很多氮、碳和硫亲核试剂，例如但不限于：胺、芳族胺、酰胺、杂环、醇、酚、氰化物或硫醇，是市售商品，或是容易以此类转化所需的中性形式或去质子化的阴离子形式得到。
必要时，可以利用本领域普通技术人员已知的有机合成的标准方法对取代基R4-R12和X进行进一步的衍生变化或转化。
Figure 184155DEST_PATH_IMAGE011
Figure 827626DEST_PATH_IMAGE012
Figure 162793DEST_PATH_IMAGE013
或者是，通式I化合物可以如方案4中所示，以通式XVIII的取代的高邻苯二甲酸酐出发制备。高邻苯二甲酸酐或是市售商品，或是可以如方案3中所示，分别从相应的通式XIII和XVII的氟苯甲腈或氟苯甲酸酯制备。它们在碱（例如碳酸钾或碳酸铯）存在下与氰乙酸乙酯（XIV）在合适的溶剂（例如二甲基亚砜）中于加热条件下进行芳族亲核取代反应。偶合产物在强酸（例如硫酸或盐酸）存在下于水中加热水解，形成通式XVI的二酸。最后，将该二酸在脱水剂（例如但不限于乙酰氯）存在下，不加溶剂或在合适的溶剂（例如甲苯）存在下，加热（例如回流）转化成通式XVIII的高邻苯二甲酸酐。
通式XVIII的高邻苯二甲酸酐可以在合适的溶剂（例如乙腈）中于室温或加热条件下区域选择性转化成通式XIX的酰胺。然后可以将其在碱（例如三乙胺和DMAP）存在或不存在下，于合适的溶剂（通常是乙腈）中在室温或温和的加热条件（T<+100℃）下，分别用通式XX和XXI的合适配酐或酰基氯处理。此转化反应首先形成中间体式XXII的烯酮-缩醛胺，它进一步进行酰化反应，形成通式XXIII的烯酮-缩醛胺。在更高的温度（例如+150℃）下进一步加热导致重排，形成通式XIV的酰胺。通式XXIII和XXIV化合物容易在室温下用合适的碱（例如氢氧化钠）在作为溶剂的甲醇水溶液或四氢呋喃水溶液中水解。得到的通式XXV的酮-酸或通式XXIII的烯酮-缩醛胺通过与通过VI的苯胺在以上对与通式IV的酮-酸缩合所述的相同条件下缩合，转化成最终的本发明通式I化合物。
或者是，通式XIX的酰胺可以通过与合适的通式XXVII的亚氨酰氯缩合，直接转化成本发明的通式I化合物，所述的亚氨酰氯容易由相应的式XXVI的酰胺得到，后者容易利用通式VI的氨基杂环化合物分别和通式XX和XXI的相应的羧酸或者其酸酐或酰氯之间的众所周知的偶合反应制备。
除了以上方法以外，羰基化反应，特别是芳基卤化物、一氧化碳和亲核取代物（例如胺或醇）的三组分偶合反应（Schoenberg, A; Bartoletti, I; Heck, R. F., J. Org. Chem. 1974, 39, 3318; Schoenberg, A.; Heck, R.F., J. Org. Chem. 1974, 39, 3327）可以如方案5中所示，用于一个关键步骤。例如，通式XVI的二酸在乙酸酐中（在乙酸酐取代基X是甲基的情形）和吡啶存在下于单釜酰化一脱羧化反应中转化成通式XXVIII的酮酸，随后通过与通式VI的氨基杂环缩合，形成式XXIX的异喹啉酮。它们用N-溴丁二酰亚胺进行区域选择性溴化，形成通式XXX溴化物。通式XXX溴化物在通式XI的胺存在下于一氧化碳气氛下的氨基羰基化反应被催化剂，例如乙酸钯-Xanthphos加速（Kranenburg, M; van der Burgt, Y. E. M.; Kamer, P. C. J.; van Leeuwen, P.W. N. M. Organometallics 1955, 14, 3081），结果形成其中X是Me的通式I的本发明化合物。或者是，在醇（例如苯甲醇）存在下于相同条件下进行羰基化反应，形成通式XXXI的苄基酯，它容易通过钯催化的氢化反应，转化成通式IX的酸，随后如上所述地（方案I）与通式XI的胺缩合。另外，通式IX的酸可以在水而不是苯甲醇存在下通过在相同条件下的羰基化方法（方案5）直接制备。
实施例
分析型LC-MS，方法A（大多数情形使用，除非另外指出）：数据在一台Sciex API 150EX分析型LC/MS系统上得到，该系统装有Applied Biosystems API 150EX单四级杆质谱仪和大气压光电离（APPI）离子源，Shimadzu LC10ADvp LC泵（3X），Shimadzu SPD-M20A光电二极管阵列检测器，SEDERE Sedex 85-低温蒸发光散射检测器（ELSD），Shimadzu CBM-20A系统控制器，由Analyst Software控制的Gilson 215自动进样器和Gilson 864脱气器。柱子：30 × 4.6 mm Waters Symmetry C18柱，粒子大小3.5 μm；注射体积：15 μL；柱温：60℃；溶剂系统：A=水/三氟乙酸（100:0.05），B=水/乙腈/三氟乙酸（5:95:0.035）；方法：在2.4分内用10% B至100% B线性梯度洗脱，然后在0.4分内用10% B，流速3.3 mL/分。保留时间（tR）根据在254 nm处的UV痕迹用分表示。
分析型LC-MS，方法B：数据在一台Sciex API300分析型LC/MS系统上得到，该系统装有Applied Biosystems API300三重四极杆质谱仪和大气压光电离（APPI）离子源，Shimadzu LC10ADvp LC泵（3X），Shimadzu SPD-M20A光电二极管阵列检测器，Polymer Labs PL-ELS 2100—低温蒸发光散射检测器（ELSD），Shimadzu SCL10A VP系统控制器，由Analyst Software控制的Gilson 215自动进样器和Gilson 864脱气器。柱子：Symmetry C18 3.5 μm, 4.6 × 30 mm, 30 × 4.6 mm；注射体积：5 μL；柱温：60℃；溶剂系统：A=水/三氟乙酸（100:0.05）和B=水/乙腈/二氟乙酸（5:95:0.035）；方法：在1.45分钟内用10% B至100% B线性洗脱，然后在0.55分钟内用10% B，流速5.5 mL/分：
时间，分            %B
0.00                      10.0
1.45                      100.0
1.55                      10.0
2.0                       10.0
保留时间根据在254 nm处的UV痕迹表示成分钟。
制备型LC-MS纯化在相同的Sciex API 150EX系统上进行，该系统装有Gilson 333和334泵，Shimadzu LC 10A Dvp泵，Gilson UV/VIS 155 UV检测器，Gilson 233XL自动进样品，Gilson FC204馏分收集器，Gilson 506C系统界面，Gilson 864脱气器，DIY分流器（约1:1000）和LC Packings精确分流器（1:10,000，140 ml/分）。MS和馏分收集器由Masschrom Software (Macintosh PC)控制，LC系统由Unipoint Software控制。对于小规模（<20 mg）的纯化，将级分收集在4 ml小瓶中，使用Symmetry C18柱，5 μm，10 × 50 mm柱，注射体积0-300 μL，流速5.7 ml/分，持续时间8分钟。梯度：
时间，分            %B
0.00                      10.0-50.0（可变，取决于样品）
7.00                      100.0
7.10                      10.0-50.0
8.00                      10.0-50.0
1H NMR谱以500.13 MHz记录在一台Bruker Avance DRX-500仪器上，T=303.3K。变温1H NMR谱记录在同一仪器上，或在250 MHz记录在Bruker Avance DPX-250仪器上。除非另外指出，均使用氘化的二甲基亚砜（DMSO-d6，99.8%D）作为溶剂。使用四甲基硅烷作为内标。化学位移值用相对于四甲基硅烷的ppm值表示，除非另外说明。以下缩写或其组合用来表示NMR信号的多重性：S=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，qui=五重峰，h=七重峰，dd=双组二重峰，ddd=双组双二重峰，dt=双组三重峰，dq=双组四重峰，tt-三组三重峰，m=多重峰，br=宽峰或宽单峰。
微波试验使用得自Personal Chemistry的Emrys Synthesizer或Emrys Optimizer Exp或者Milestone的Milestone Microsynth仪器在密封的反应小瓶中进行。在密封反应瓶之前将其用氩气吹洗。当反应混合物在微波仪中加热时，将其冷却至25℃后再开始下一反应步骤。
中间体的制备
通式XVIII的高邻苯二甲酸酐的合成
Figure 360556DEST_PATH_IMAGE014
氰基-(2-氰基-3-氟苯基)乙酸乙酯
将氰基乙酸乙酯（26.7 mL, 251 mmol）、2,6-二氟苯甲腈（33.2 g, 239 mmol）和碳酸钾（82.5 g, 597 mmol）在二甲基亚砜（120 mL）中的混合物在+55℃搅拌16小时，倒入冰水混合物（约400 mL）中。用浓盐酸小心地将其酸化（CO2放出），用乙酸乙酯（600 ml）萃取。有机相用盐水（100 mL）洗，蒸发，得到55.1 g浅黄色固体，它在用于下一步之前不作进一步的纯化。
Figure 439370DEST_PATH_IMAGE015
2-羧甲基-6-氟苯甲酸
将62%硫酸（2:1的浓硫酸:水，400 ml）和氰基-(2-氰基-3-氟苯基)乙酸乙酯(52.0 g, 224 mmol)的混合物在+150℃搅拌过夜（16小时）。将反应混合物倒入冰（约500 g）中，用10.8 N NaOH水溶液（500 mL）在冷却下中和。该混合物用乙酸乙酯（3 × 500 mL）萃取，合并的有机溶液液用盐水洗，用MgSO4干燥，蒸发后得到40.28 g粗产物，不经进一步纯化，直接用于下步反应。利用从甲苯-乙酸乙酯中重结晶制备分析样品。
Figure 48610DEST_PATH_IMAGE017
Figure 264827DEST_PATH_IMAGE018
8-氟-异色满-1,3-二酮
将2-羧甲基-6-氟苯甲酸（130 mg，0.65 mmol）在乙酰氯（2 ml）中在微波辐射下于150℃加热10分钟，然后减压浓缩，得到标题产物（120 mg，100%产率）。此化合物具有吸湿性，在湿溶剂或潮湿气氛中慢慢分解成起始物二酸。
以下的高邻苯二甲酸酐用类似方法合成：
Figure 968658DEST_PATH_IMAGE020
7,8-二氟异色满-1,3-二酮
Figure 504682DEST_PATH_IMAGE021
6,8-二氟异色满-1,3-二酮
通式XI的手性或外消旋胺的合成：
Figure 942616DEST_PATH_IMAGE022
(S)-(-)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺
标题的手性辅剂按照D.J. Weix和J.A. Ellman Organic Syntheses 2005, 82，157对(R)-(+)-对映体所述的方法制备。
Figure 363233DEST_PATH_IMAGE023
(S)-2-甲基-2-丙亚磺酸1-环丙基亚甲基酰胺
此标题化合物按照C.Liu, D.A.Cogen, T.D.Owens, T.P. Tang和J.A. Ellman J. Org. Chem., 1999, 64, 1278所述的一般方法制备：将环丙烷甲醛(35.0 g, 0.5 mol)、2-甲基-2-丙亚磺酸1-环丙基亚甲基酰胺（30 g, 0.25 mol）和无水CuSO4（120 g, 0.75 mol）的CH2Cl2（1500 mL）中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤和蒸发以得到标题化合物（39 g，产率95%），它在用于下一步前不再进一步纯化。
(S)-2-甲基-2-丙亚磺酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺和(S)-2-甲基-2-丙亚磺酸[(R)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
标题化合物按照D. A. Cogan, G. Liu, J. A. Ellman, Tetrahedron 1999, 55, 8883对于有机金属试剂与1,2-亚磺酰亚胺的1,2-立体选择性加成所述的一般方法得到。
步骤A：在氮气下向无水氯化锂(1.7 g, 40 mmol)中加入THF（20 ml），接着慢慢加入异丙基氯化镁（22 ml，2 M THF溶液），将得到的混合物在室温下搅拌过夜。所得到的异丙基氯化镁·氟化锂溶液在搅拌下逐滴加到1-溴-3-氟苯(5.6 g, 33 mmol)在THF(25 ml)中的0℃溶液中。将得到的Grignard试剂在-48℃加到(S)-2-甲基-2-丙亚磺酸1-环丙基亚甲基酰胺(2.5 g, 14 mmol)在CH2Cl2(60 mL)中的溶液中。在-48℃搅拌该混合物5小时，然后在室温下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液（50 mL）使反应猝停，用CH2Cl2(3 × 100 mL)萃取。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，蒸发，得到粗制的混合物。将其在硅胶上用柱色谱法纯化（乙酸乙酯/石油醚=1/10）。得到的非对映体混合物用SFC拆分，得到作为主产物的标题(S,S)-异构体（1.5 g，产率37.5%）和标题（S,R）-异构体（0.16 g，产率：4.0%）。
步骤B：或者是，在50℃向镁（13.4 g, 0.55 mol）在50 mL无水THF中的悬浮液逐滴加入1-溴-3-氟苯（89.0 g, 0.50 mol）。将该混合物在+50℃搅拌2小时，然后在50-60℃将其逐滴加到(S)-2-甲基-2-丙亚磺酸1-环丙基亚甲基酰胺（78.0 g, 0.46 mol）在100 mL THF中的溶液，搅拌2小时。加入饱和NH4Cl(100 ml)水溶液、水（300 mL）使反应猝停，过滤，固体和滤液均用热的乙酸乙酯（600 mL）萃取，减压蒸发。残余物自乙酸乙酯和石油醚的混合物（1:1，200 mL）中在-20℃下重结晶，得到80 g标题化合物(S,S)-异构体，为白色粉末，产率66%，根据手性HPLC，de为100%。
Figure 77745DEST_PATH_IMAGE026
(S)-(+)-C-[C-环丙基-C-(3-氟苯基)]甲胺盐酸盐
在0℃下向HCl在无水二氧杂环己烷(400 mL)中的饱和溶液加入(S)-2-甲基-2-丙亚磺酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺(80 g, 0.3 mol)。室温下搅拌1小时后，将反应混合物减压蒸发。残余物用无水乙醚(2 × 100 mL)洗，减压干燥，得到56 g标题化合物，为白色固体，产率93%，根据手性HPLC测得ee为100%。[α]20 ,D=+52.69 (c=10 mg/mL，CH3OH)。
Figure 895529DEST_PATH_IMAGE027
Figure 222605DEST_PATH_IMAGE028
(R)-(-)-C-[C-环丙基-C-(3-氟苯基)]-甲胺盐酸盐
标题化合物按照以上的相同步骤，由(S)-2-甲基-2-丙亚磺酸[(R)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺(0.16 g, 0.6 mmol)制备，得到0.116 g标题化合物，为白色固体。[α]20 ,D=-49.18 (c=10 mg/mL，CH3OH)，ee 100%。1H NMR（CD3OD，400 MHz，TMS=0）：与(S)-对映体相同。
以下的对映体纯的胺盐酸盐类似地用三步法得到，从相应的醛和手性辅剂缩合出发，经过立体选择性的Grignard加成，用重结晶法或色谱法（SFC或柱）将非对映体的混合物拆分，最后将主要的（S,S）-非对映体用HCl转化成手性胺。
Figure DEST_PATH_IMAGE029
通式XIX的酸-酰胺的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE031
2-[((S)-1-苯基丙基氨甲酰)甲基]苯甲酸
将高邻苯二甲酸酐(810 mg, 5 mmol)和S(-)-1-苯基丙胺(676 mg, 5 mmol)在乙腈（15 ml）中的混合物在微波辐照下于+150℃加热15分钟。过滤收集白色沉淀物，用庚烷洗，减压干燥，得到纯的标题化合物，产率72%(1.065 g)。或者是，在搅拌下向高邻苯二甲酸酐(16.214 g，0.1 mol)在乙腈(100 ml)中的溶液逐滴加入(S)-(-)-1-苯基丙胺(13.83 g, 0.102 mol)（放热反应），将得到的反应混合物回流5分钟。冷却后，如上所述地过滤分离产物，得到23.4 g无色固体，产率79%。LC-MS(m/z) 298.5 (MH+); tR=1.11。
Figure 981799DEST_PATH_IMAGE032
以下化合物由通式分别为XVIII和XI的相应的高邻苯二甲酸酐和胺以类似方式得到。反应通常在室温下进行，用萃取或过滤方法分离产物，不作进一步纯化，直接用于下一步骤。
2-({[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]氨甲酰}甲基)-6-氟苯甲酸
Figure 925802DEST_PATH_IMAGE034
Figure 849895DEST_PATH_IMAGE035
2-({[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]氨甲酰}甲基)-6-氟苯甲酸
LC-MS(m/z) 360.2 (MH+); tR=1.31。
Figure 749718DEST_PATH_IMAGE036
6-({[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]氨甲酰}甲基)-2,3-二氟苯甲酸
Figure 315829DEST_PATH_IMAGE037
2-({[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]氨甲酰}甲基)-4,6-二氟苯甲酸
LC-MS(m/z) 378.4 (MH+); tR=1.28。
通式XXIII的化合物的合成：
Figure 945393DEST_PATH_IMAGE038
4-乙酰基-3-((S)-1-苯基丙氨基)异色烯-1-酮
将2-[((S)-1-苯基丙基氨甲酰)甲基]苯甲酸（10 g）、乙酸酐(50 ml)和N,N-二甲基氨基吡啶（100 mg）的混合物在温和的回流条件下（Tmax= +124℃）加热7分钟，在+50℃减压蒸发，得到黄褐色固体状的标题化合物（11.1 g，根据NMR，纯度为98%）。
Figure 571547DEST_PATH_IMAGE039
Figure 427507DEST_PATH_IMAGE040
4-乙酰基-3-{[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]氨基}-8-氟异色烯-1-酮
将2-({[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]氨甲酰}甲基)-6-氟苯甲酸(12.92 g, 37.41 mmol)和乙酸酐(100 mL, 1 mol)的混合物在+65℃搅拌20小时，减压蒸发（65℃，10毫巴，2小时），得到标题化合物，为粘稠的棕色油状物，它在用于下一步反应之前不作进一步纯化(14.30 g, 产率103.5%，根据1H NMR的纯度为95%)。
Figure 531729DEST_PATH_IMAGE041
Figure 687904DEST_PATH_IMAGE042
4-乙酰基-3-{[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]氨基}-8-氟异色烯-1-酮
LC-MS(m/z) 384.4 (MH+); tR=1.82。
通式XXIII化合物水解成通式XXV化合物：
Figure 78434DEST_PATH_IMAGE043
2-(1-{[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]氨甲酰}-氧代丙基)-6-氟苯甲酸
将4-乙酰基-3-{[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]氨基}-8-氟-2-苯并吡喃-1-酮(14.30 g, 38.72 mmol)溶在四氢呋喃（50 mL）和甲醇（50 mL）的混合物中，并在搅拌下置于冰/水浴上。加入NaOH（1 M水溶液，100 ml），继续搅拌1上时。撤除冷浴，在1小时内将混合物温热至室温（20℃）。将反应混合物倒入冰水混合物中（200 g+200 ml），接着加入2 M盐酸（200 mL），用乙酸乙酯（200 ml）萃取，用饱和NaCl水溶液洗，干燥（Na2SO4），过滤和蒸发，得到标题化合物（14.65 g，产率97.7%），为浅棕色泡沫状物。该粗产物用于下一步反应，不作进一步纯化。LC-MS(m/z) 388.3 (MH+)；tR=1.2。1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）：互变异构体和非对映体的混合物。
以下化合物以类似方式制备
Figure 687270DEST_PATH_IMAGE044
2-(1-{[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]氨甲酰}-2-氧代丙基)-6-氟苯甲酸。
LC-MS(m/z) 402.2 (MH+); tR=1.36。
通式XXIV和XXV化合物的合成：
通式XXIV化合物按照以上对通式XXIII化合物所述的类似方式得到，但是反应温度较高（150℃，15分钟），并且常常水解或通式XXV化合物而不进行分离和鉴定，所以下面只给出两个化合物XXIV的实例。
Figure 860763DEST_PATH_IMAGE045
3-甲基-1-氧代-1H-异色烯-4-羧酸((S)-1-苯基丙基)酰胺
标题化合物用快速色谱法在SiO2上纯化。
Figure 340285DEST_PATH_IMAGE046
Figure 308241DEST_PATH_IMAGE047
2-[2-氧代-1-(S)-1-苯基丙基氨甲酰)丁基]苯甲酸
将2-[((S)-1-苯基丙基氨甲酰)甲基]苯甲酸（409 mg, 1.38 mmol）、丙酸酐(10 ml)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(15 mg)的密封的混合物在微波辐射下于150℃加热20分钟，分配在1 M HCl（50 ml）和乙酸乙酯（100 ml）中。有机层用NaHCO3饱和水溶液（2 × 50 ml）和盐水洗，减压浓缩。向得到的残余物中加入甲醇（25 ml）、四氢呋喃（25 ml）和2 M NaOH水溶液（50 ml），室温下搅拌1小时。减压除去有机挥发物，用3 M盐酸将pH调节至1。用乙酸乙酯（150 ml）萃取，分离出粗制的标题产物(495 mg)，用于下一步骤，不作进一步纯化。1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）：互变异构体和非对映体的混合物。
以下化合物以类似的方式得到：
Figure 404373DEST_PATH_IMAGE048
2-氟-6-[2-氧代-1-((S)-1-苯基丙基氨甲酰)丙基]苯甲酸
LC-MS(m/z) 358.4 (MH+); tR=1.17。
Figure 443874DEST_PATH_IMAGE049
6-(1-{[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]氨甲酰}-2-氧代丙基)-2,3-二氟苯甲酸
LC-MS(m/z) 406.4 (MH+); tR=1.26。
Figure 574641DEST_PATH_IMAGE050
2-(1-{[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]氨甲酰}-氧代丙基)-4,6-二氟苯甲酸
将2-({[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]氨甲酰}甲基)-4,6-二氟苯甲酸(3.4 g, 9.0 mmol)在乙酸酐（60 mL）中于100℃搅拌过夜，然后蒸发和与甲苯减压共蒸发两次，得到4-乙酰基-3-{[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]氨基}-6,8-二氟-2-苯并吡喃-1-酮和6,8-二氟-3-甲基-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺的混合物。将得到的残余物溶在四氢呋喃(15 ml)中，在冰水浴中冷却，加入2 M NaOH水溶液（18 ml）。撤除冷浴，将反应混物搅拌30分钟。得到的混合物用水（20 ml）稀释，用乙酸异丙酯（40 ml）萃取，萃取液用水（40 ml）洗。将合并的水相在冰浴上冷却，用浓HCl将pH调至1。用乙酸异丙酯（2 × 40 ml）萃取分离标题产物，用快速色谱分离法纯化（50 g SiO2，产物用1:1的乙酸乙酯：庚烷洗脱，1.58 g，产率42%）。LC-MS(m/z) 420.6 (MH+); tR=1.35。
Figure 182340DEST_PATH_IMAGE051
2-氟-6-(2-氧代丙基)苯甲酸
将2-羧甲基-6-氟苯甲酸(11.16 g, 56.32 mmol)在乙酸酐（65 ml, 690 mmol）中于110℃加热60分钟。加入吡啶（20 ml, 250 mmol），观察到气体放出。将反应混合物回流过夜和旋转蒸发。残余物溶在四氢呋喃（100 ml）中，加入4 M NaOH水溶液（100 ml）。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用浓盐酸水溶液酸化。分离两相，水相用乙酸乙酯（2 × 300 ml）萃取。合并的有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，旋转蒸发。加入20 ml甲苯，将混合物旋转蒸发，得到粗制的2-氟-6-(2-氧代丙基)苯甲酸（12.3 g，产率55.7%，纯度约50%）。该纯度系用1H NMR估计，此粗产物用于下一步反应，不作进一步纯化。
Figure 765768DEST_PATH_IMAGE052
8-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-2H-异喹啉-1-酮
将2-氟-6-(2-氧代丙基)苯甲酸(12.33 g, 31.43 mmol)和3-氨基吡啶(5.12 g, 54.4 mmol)在25 ml二氧杂环己烷中回流过夜。将反应混合物倒入水(250 ml)中，用乙酸乙酯（200 ml）萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，经硅胶垫过滤。该硅胶垫用250 ml乙酸乙酯洗，将有机级分合并，旋转蒸发。粗产物在硅胶上快速色谱分离（洗脱剂：50%庚烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯），得到浅粉色固体产物（1.3 g, 产率16.3%）。
Figure 15483DEST_PATH_IMAGE053
Figure 594232DEST_PATH_IMAGE054
4-溴-8-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-2H-异喹啉-1-酮
将8-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-2H-异喹啉-1-酮（550 mg, 2.2 mmol）和N-溴代丁二酰亚胺（396 mg, 2.23 mmol）溶在二甲基甲酰胺（10 ml）中。将反应混合物在50℃搅拌60分钟，倒入乙醚（50 ml）和乙酸乙酯（20 ml）中。沉淀出白色固体，过滤除掉。滤液用稀盐水（水/饱和NaCl水溶液=1:1, 4 × 20 ml）洗，用MgSO4干燥，旋转蒸发。
Figure 903991DEST_PATH_IMAGE055
Figure 974715DEST_PATH_IMAGE056
8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸苄酯
将4-溴-8-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-2H-异喹啉-1-酮（320 mg, 0.96 mmol）和苯甲醇（300 μL，2.90 mmol）加到乙酸钯（II）（22 mg，0.096 mmol）、4,5-双二苯膦基-9,9-二甲基-9H-
Figure 496963DEST_PATH_IMAGE057
吨（56 mg, 0.096 mmol）和碳酸钠（305 mg, 2.88 mmol）在甲苯（3 ml）中的混合物中。将反应混合物于一氧化碳气氛下在100℃搅拌2天，然后倒在一只25 mg硅胶柱上进行快速色谱分离（梯度：庚烷-乙酸乙酯），得到标题化合物（151 mg，产率40.5%）。
Figure 336743DEST_PATH_IMAGE058
Figure 817403DEST_PATH_IMAGE059
Figure 703320DEST_PATH_IMAGE060
8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸
将8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸苄酯（0.150 g, 0.386 mmol）溶在甲醇（2 ml）中，加到10%钯/碳（10 mg）上。将反应混合物在氢气氛下于室温搅拌60分钟。过滤后旋转蒸发，得到黄色油状标题化合物（0.105 g, 产率91.2%）。或者是，标题化合物酸可以按照上述的Pd催化的羰基化反应的相同条件，在水代替苯甲醇存在下直接得到。
Figure 560417DEST_PATH_IMAGE061
Figure 723545DEST_PATH_IMAGE062
3-溴甲基-8-氟-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
在60℃向8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺（200 mg, 0.450 mmol）在1,2-二氯乙烷（5 ml）中的溶液加入溴（220 mg, 1.3 mmol）在0.5 ml 1,2-二氯乙烷中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌15分钟，减压浓缩，得到粗制的3-溴甲基-8-氟-1-氟代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺，将其用于下一步骤，不经纯化。
本发明化合物
实施例1
Figure 375106DEST_PATH_IMAGE063
1a        3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基丙基)酰胺
将4-乙酰基-3-((S)-1-苯基丙氨基)异色烯-1-酮（100 mg）和3-氨基吡啶（400 mg，过量）在乙腈（0.2 ml）中的混合物在微波辐射下于170℃加热15分钟。将反应混合物分配在水（20 ml）和乙酸乙酯（20 ml）中，有机相用水（3 × 10 ml）洗。用2 M盐酸（10 ml）将产物萃取到水相中，该水溶液用10% Na2CO3水溶液中和，再次用乙酸乙酯萃取，蒸发。得到的残余物用快速色谱法在硅胶上纯化（5 g，梯度洗脱，庚烷-乙酸乙酯，产物随100%乙酸乙酯流出），得到37 mg油状物，将其在甲醇（0.1 ml）和水（10 ml）中超声10分钟沉淀。过滤分离标题化合物，得到10 mg棕色固体。
以下化合物由相应的通式XXIII的烯酮-缩醛胺和合适的通式VI的氨基杂环化合物以类似的方式得到：
Figure 409107DEST_PATH_IMAGE065
1b       3-甲基-1-氧代-2-[1,2,4]三唑-4-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基丙基)酰胺
此标题化合物用制备型LC-MS分离。LC-MS(m/z)388.3 (MH+); tR=1.03。
Figure 957900DEST_PATH_IMAGE066
1c        3-甲基-1-氧代-2-噻吩-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基丙基)酰胺
反应在+150℃进行15分钟。
Figure 45942DEST_PATH_IMAGE067
实施例2
Figure 781817DEST_PATH_IMAGE068
2a        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
将2-(1-{[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]氨甲酰}-2-氧代丙基)-6-氟苯甲酸（12.86. g, 33.2 mmol）和3-氨基吡啶（20.00 g, 212.5 mmol）在乙腈（19 ml）中的悬浮液于微波辐射下在+150℃加热60分钟。将其倒入冰（200 g）和1% NaHCO3水溶液（100 ml）的混合物中，用乙酸乙酯（300 ml）萃取，用1% NaHCO3水溶液（3 × 100 ml）和盐水（50 ml）洗，干燥（Na2SO4）和蒸发，得到15.2 g深棕色油状物。将此粗产物用1,2-二氯乙烷转移到一只100 g的硅胶柱上进行快速色谱分离（梯度50%至100%乙酸乙酯/庚烷）。产物随75-100%乙酸乙酯流出，得到3.8 g浅紫色泡沫体。将其自10 ml MeOH和100 g冰中用超声（30分）沉淀，得到3.23 mg标题化合物，产率23%。或者是，该缩合反应在甲苯中而不是在乙腈中于回流下进行16小时，像上述一样分离产物，产率64%。
Figure 715138DEST_PATH_IMAGE069
以下化合物由相应的通式XXV的酸-酮酰胺和通式VI的氨基杂环化合物以类似方式得到：
Figure 384017DEST_PATH_IMAGE070
2b       8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-2-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
Figure 236435DEST_PATH_IMAGE071
Figure 725185DEST_PATH_IMAGE072
2c        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡嗪-2-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
Figure 727776DEST_PATH_IMAGE073
以下化合物通过在乙腈中于170℃下进行缩合反应（15分钟）后用制备型LC-MS纯化得到。
Figure 720003DEST_PATH_IMAGE074
Figure 884268DEST_PATH_IMAGE075
Figure 125894DEST_PATH_IMAGE076
Figure 260072DEST_PATH_IMAGE077
Figure 637963DEST_PATH_IMAGE078
实施例3
以下化合物与实施例2a类似地从2-(1-{[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]氨甲酰}-2-氧代丙基)-6-氟苯甲酸和合适的通式VI的氨基杂环化合物制备：
3a        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
Figure 515287DEST_PATH_IMAGE081
3b       8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡嗪-2-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基酰胺
LC-MS (m/z) 461.6(MH+); tR=1.34。
Figure 13264DEST_PATH_IMAGE082
3c           8-氟-3-甲基-2-(5-甲基异
Figure 112807DEST_PATH_IMAGE008
唑-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
LC-MS (m/z) 464.5(MH+)；tR=1.49。
Figure 329025DEST_PATH_IMAGE083
3d       8-氟-2-(6-羟基吡啶-3-基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
LC-MS (m/z) 476.3 (MH+); tR=1.14。
Figure 211530DEST_PATH_IMAGE084
3e        2-(6-溴吡啶-3-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
相应的含5-氨基-2-溴吡啶(1.8当量)的混合物在甲苯中于120℃搅拌16小 时。用制备型LC-MS分离标题产物。LC-MS (m/z) 538.5和540.5 (MH+); tR=1.48（方法A），0.82（方法B）。
3f        8-氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
相应的含1-甲基-1H-吡唑-3-胺（3当量）的反应混合物在乙腈中于150℃微波加热10分钟。用制备型LC-MS分离标题产物。LC-MS (m/z) 463.4 (MH+); tR=1.28。
实施例4
Figure 709825DEST_PATH_IMAGE086
4a        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸((S)-环丁基苯基甲基)酰胺
将4-溴-8-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-2H-异喹啉-1-酮（93 mg, 0.28 mmol）、C-((S)-C-环丁基-C-苯基)甲基氯化铵（61 mg, 0.31 mmol）、碳酸钠(100 mg, 0.95 mmol)、乙酸钯(II) (4 mg, 0.018 mmol)和Xantphos (18 mg, 0.031 mmol)在甲基（2 ml）中的混合物在一氧化碳（1.5巴）气氛下于+100℃搅拌16小时，然后在+120℃搅拌，直至所有的原料溴化物都消耗光（8小时）。将反应混合物在硅胶上快速色谱分离（梯度洗脱，庚烷-乙酸乙酯），得到45 mg标题化合物，产率34%。LC-MS (m/z) 442.4 (MH+); tR=1.15。
实施例5
Figure 147759DEST_PATH_IMAGE087
5a        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3,4-二氟苯基)甲基]酰胺
将1-羟基苯并三唑（19 mg, 0.14 mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐（28 mg，0.14 mmol）和三乙胺（34 μL, 0.24 mmol）加到8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸（33 mg, 0.11 mmol）和C-[(S)-C-环丙基-C-(3,4-二氟苯基)]甲胺盐酸盐（27 mg）在N,N-二甲基甲酰胺(1.3 mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入饱和NaHCO3水溶液和盐水的混合物(5 ml, 1:1)中。该混合物用乙酸乙酯（5 ml）萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，经硅胶垫过滤，旋转蒸发。在硅胶上以乙酸乙酯作为洗脱剂，用制备型TLC分离出标题化合物。LC-MS (m/z) 464.4(MH+); tR=1.12。
以下化合物用类似方式得到：
Figure 427431DEST_PATH_IMAGE088
5b       8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(4-氟苯基)甲基]酰胺
LC-MS (m/z) 460.6 (MH+); tR=1.19。
Figure 634421DEST_PATH_IMAGE089
5c        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3,4-二氟苯基)甲基]酰胺
LC-MS (m/z) 478.2 (MH+); tR=1.24。
以下化合物可以类似地得到：
Figure 747871DEST_PATH_IMAGE090
5d       N’-(3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羰基)-N-苯基肼羧酸甲酯
Figure 141943DEST_PATH_IMAGE091
5e        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3,5-二氟苯基)甲基]酰胺
LC-MS (m/z) 464.5 (MH+); tR=1.12。
5f        8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(4-氟苯基)甲基]酰胺
LC-MS (m/z) 446.8 (MH+); tR=1.06。
实施例6
6a        3-(4-叔丁基哌嗪-1-基甲基)-8-氟-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
将3-溴甲基-8-氟-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺(118 mg, 0.225 mmol)溶在6 mL THF中，加入1-叔丁基哌嗪(64.0 mg, 0.450 mmol)和三乙胺（62 μL，0.44 mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩。残留物在硅胶上用制备型TLC纯化（洗脱剂：80%乙酸乙酯，10%甲醇，10%三乙胺）。将含产物的级分溶于甲醇，加水使产物沉淀。过滤后干燥，得到3-(4-叔丁基哌嗪-1-基甲基)-8-氟-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺。
LC-MS (m/z) 586.4 (MH+); tR=0.86。
6b       8-氟-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
在氩气氛下向2-吡咯烷酮（380 mg, 4.5 mmol）在四氢呋喃（2.0 ml）中的溶液加入氢化钠（60%矿物油悬浮液，72 mg，1.8 mmol）。室温下搅拌反应混合物30分钟，逐滴加入3-溴甲基-8-氟-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺(118 mg, 0.23 mmol)在四氢呋喃（5 ml）中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，倒入25 ml 0.2 N盐酸中。该混合物用乙酸乙酯（25 mL）萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩。标题化合物用制备型TLC在硅胶上分离（洗脱剂：乙酸乙酯）。
LC-MS(m/z) 529.5 (MH+); tR=1.01
实施例7
Figure 718101DEST_PATH_IMAGE095
7a        4-({[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-2H-异喹啉-1-酮
标题化合物按照实施例2中所述，从6-(1-{[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]氨甲酰}-2-氧代丙基)-2,3-二氟苯甲酸和3-氨基吡啶制备（乙腈，90℃，16小时），并用制备型LC-MS纯化。
LC-MS(m/z) 464.5 (MH+); tR=1.23。
Figure 746100DEST_PATH_IMAGE096
7b       7,8-二氟-3-甲基-1-氧代-2-吡嗪-2-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
标题化合物类似地用2-氨基吡嗪制备（乙腈120℃，16小时）。LC-MS(m/z) 465.5 (MH+); tR=1.31。
7c        6,8-二氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
标题化合物由2-(1-{[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]氨甲酰}-2-氧代丙基)-4,6-二氟苯甲酸和3-氨基吡啶以类似方式制备（乙腈90℃，16小时）。
LC-MS (m/z) 478.1 (MH+); tR=1.27。
实施例8
Figure 851776DEST_PATH_IMAGE098
8a        8-羟基-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
将8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺(2a, 70.0 mg, 0.157 mmol)、亚硝酸钠(NaNO2, 77.0 mg, 1.12 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.7 ml)中的混合物在微波照射下于220℃加热30分钟。用3M盐酸(5 ml)使得到的深色溶液的反应猝灭，搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取(3 × 5 ml)。每份有机溶液均用1 M HCl (3 × 2 ml)洗。合并的水溶液用NaHCO3碱化（pH=7），用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液吸附在1 g SiO2上，在20 g硅胶上快速色谱分离，使用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱。产物随75%乙酸乙酯流出，只将纯级分蒸发，得到7.1 mg棕色残留物，产率10%。LC-MS(m/z) 444.6 (MH+); tR=1.26。
用于化合物制备的试剂。
用于制备化合物的通式VI的氨基杂环化合物
Figure 573427DEST_PATH_IMAGE102
实施例9 NK3受体结合性试验
膜的制备：将稳定表达人NK3受体的BHK细胞接种在收获板中，于34℃在加湿的含10%CO2的气氛中在含有GlutaMax(862 mg/L)、1 mM丙酮酸钠、10%胎牛血清、1% Pen/Strep、1 mg/mL G418的Dulbeccos极限必需培养基中生长。为增加受体表达，在融合度达到约90%时收取细胞之前24小时，向培养基中加入10 μM制毛癣素A。收取细胞之前，用不含Mg2+或Ca2+的PBS洗细胞2次，随后用收取板将其刮取在10 ml PBS中。将细胞悬浮液在1500 × G下离心3分钟，然后再悬浮于15 mM Tris-HCl pH 7.5缓冲液中，缓冲液内含有2 mM MgCl2、0.3 mM EDTA和1 mM EGTA（缓冲液A）。将此细胞悬浮液均化，随后在40000 × G下离心30分钟。将细胞膜的小粒重新悬浮在含250 mM蔗糖的缓冲液中，等分并在-80℃储存。
亲和性试验说明：此试验作为基于SPA的竞争性结合试验在50 mM的Tris pH 7.4试验缓冲液中进行，缓冲液内含有120 mM NaCl、3 mM MnCl2、40 μg/ml杆菌肽、2 μg/ml胰凝乳蛋白酶抑制剂、1 μg/ml膦酰二肽和4 μg/ml亮抑蛋白酶肽。将约0.02 nM的125I-NKB与试验化合物混合，然后加入4 μg均化的NK3膜制剂和0.025 mg SPA珠，总体积为60 μl。随后将试验板在室温和搅拌下培养90分钟。将板在500 × G下离心10分钟，在一台TopCounter中每孔计数5分钟。
总结合度中包括不到5%的加入的放射性配体，用试验缓冲液确定；而非特异性结合是在1 μM奥沙奈坦存在下确定。非特异性结合在总结合中大约占5%。
数据点表示成125I-NKB的特异性结合的百分数，IC50值（造成125I-NKB特异性结合被抑制50%的浓度）通过用非线性回归分析法，利用S形可变斜率曲线拟合来确定。解离常数（Ki）由Cheng Prusoff方程（Ki=IC50/(1+(L/KD))）计算，其中游离的放射性配体的浓度L与试验中加入的125I-NKB的浓度相近（约0.02 nM）。125I-NKB的KD由三次独立的饱和试验测定为0.7 nM，每次试验均用双份试验进行。Bmax=约为2 pmol/mg。
本发明的化合物的Ki值一般为500 nM或更小。实际上，很多化合物的Ki值低于100 nM，并且低至个位数值。
下表列出了对于NK3的Ki值
Figure 163809DEST_PATH_IMAGE103
实施例10 NK3受体效能和效价分析
将稳定表达人NK3受体的BHK细胞接种在黑壁透明底96孔板（Costar）中的100 μl培养基中，目的在于在试验当天达到95-100%的融合度。试验按照FLIPR Calcium 4试剂盒（Molecular Devices）进行。在试验当天除去培养基，细胞用HBSS缓冲液（Hanks BSS缓冲液，pH 7.4，含20 nM Hepes）洗一次，然后向细胞中加入100 μL上述钙分析试剂溶在含2.5 mM丙磺舒的HBSS缓冲液中的溶液。将板在34℃、10% CO2下培养60分钟，然后用在FLIPR中检验荧光。
对一个代表性的板检验对NKB的剂量-响应曲线，在试验方案中先向孔中加入HBSS缓冲液，15分钟后加入各种浓度的NKB以确定NKB的EC50和EC85。用于NKB的所有化合物板都预涂1%的BSA溶液并随后用水洗3次。NKB则稀释在含0.1%BSA的HBSS缓冲液中。
为进行化合物的效能和效价评价，将其于实验前稀释在HBSS中。为试验激动剂活性，加入25 μl稀释的化合物溶液，将板在FLIPR中分析5分钟。为进行拮抗剂活性试验，将板再培养45分钟，然后加入如上所述的25 μl EC85浓度的NKB（约4 nM）。随后将板分析5分钟，然后终止试验。在每次加入配体后测定在本底之上的荧光最大增加。IC50值利用S形可变斜率曲线拟合计算，cIC50值由方程(cIC50=IC50/(1+(EC85/EC50)))确定，其中NKB的EC85和EC50如上所述地确定。
在NK3受体效能和效价试验中鉴定的所有的本发明异喹啉酮化合物在相关剂量都是拮抗剂，没有观察到任何明显的激动剂活性。

Claims (28)

1. 式I化合物及其可药用的盐
Figure 2009801322014100001DEST_PATH_IMAGE002
其中A代表N，CH或CR1；
各R1独立地代表氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-C(O)-C1-6烷基，-C(O)-C2-6烯基，-C(O)-C2-6炔基，-C(O)-O-C1-6烷基，-C(O)-O-C2-6烯基，-C(O)-O-C2-6炔基或苯基，其中所述的苯基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可任选地被选自卤素、羟基、卤代C1-6烷基、硝基、C1-6烷氧基和NR2R3的一个或多个取代基取代；
X代表氢、C1-6烷基或-CRaRb-X’，其中X’代表一个有5-6个环原子的单环饱和基团，环原子之一是N，另外一个或两个环原子可以是选自N、O和S的杂原子，该单环可以被一个或多个取代基W取代，其中W选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或(=O)；
Ra和Rb各自独立地代表氢，-CH3或卤素；
Y代表一个有5-6个环原子的杂芳族基团，所述环原子中1-4个是选自N、O和S，该杂芳族基团可以任选地被苯并稠合，并可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基和NR2R3；其中R2和R3均独立地代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R4-R8和R9-R12均独立地代表氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，NR2R3，羟基，氰基，硝基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
2. 权利要求1的化合物，其中A代表CH。
3. 权利要求1或2的化合物，其中R1代表C1-6烷基。
4. 权利要求3的化合物，其中R1代表乙基、环丙基或环丁基。
5. 权利要求1-4中任一项的化合物，其中X代表H、甲基或-CH2-X’，其中X’代表一个选自哌嗪基和吡咯烷基的单环基团，该单环基团可以被一个或多个选自C1-6烷基和（=O）的取代基W取代。
6. 权利要求1-5中任一项的化合物，其中Y代表一个有5-6个环原子的杂芳族基团，所述环原子中1-3个是选自N、O和S，该杂芳族基团可以被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6烷氧基和NR2R3，其中各R2和R3独立地代表氢或C1-6烷基。
7. 权利要求6的化合物，其中Y代表一个杂芳基基团，选自：4H-[1,2,4]三唑基，噻吩基，噻唑基，1H-吡唑基，1H-咪唑基，[1,3,4]噻二唑基，噻唑基，异
Figure 2009801322014100001DEST_PATH_IMAGE004
唑基，吡咯基，吡啶基或吡嗪基。
8. 权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4-R8独立地代表氢或卤素。
9. 权利要求8的化合物，其中R7代表卤素，R4、R5和R8代表氢。
10. 权利要求1-9中任一项的化合物，其中R9-R12独立地代表氢或卤素。
11. 权利要求10的化合物，其中R9-R11代表氢，R12代表卤素。
12. 权利要求1的式I’化合物及其可药用盐
Figure 2009801322014100001DEST_PATH_IMAGE006
其中R1代表C1-6烷基；
X代表氢、C1-6烷基或-CH2-X’，其中X’代表哌嗪基或吡咯烷基，所述的哌嗪基或吡咯烷基可以被一个或多个取代基W取代，W选自C1-6烷基和(=O)；
其中Y代表一个有5-6个环原子的杂芳基基团，所述环原子中1-4个选自N、O和S，该杂芳基基团可以任选地被苯并稠合，并可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基和NR2R3，其中R2和R3均独立地代表氢或C1-6烷基；
R4-R8和R9-R12均独立地代表氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6卤烷基。
13. 权利要求12的化合物，其中R1代表乙基、环丙基或环丁基。
14. 权利要求12的化合物，其中R1代表乙基、环丙基或环丁基；
其中X代表C1-6烷基；
其中Y代表有5-6个环原子的杂芳基基团，所述的环原子中1-4个是选自N、O和S，并且该杂芳基基团可以被一个或多个取代基Z取代，Z选自C1-6烷基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基和NR2R3，其中R2和R3均独立地代表氢或C1-6烷基；
R4-R8独立地代表氢或卤素；和
其中R9-R12独立地代表氢或卤素。
15. 权利要求14的化合物，其中R7代表卤素，R4、R5和R8代表氢；并且
其中R9-R11代表氢，R12代表卤素。
16. 权利要求14或15的化合物，其中Y代表一个杂芳族基团，选自4H-[1,2,4]三唑基、噻吩基、噻唑基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、[1,3,4]噻二唑基、噻唑基、异唑基、吡咯基、吡啶基或吡嗪基。
17. 权利要求1的化合物，选自：
1a     3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基丙基)酰胺
1b     3-甲基-1-氧代-2-[1,2,4]三唑-4-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基丙基)酰胺
1c     3-甲基-1-氧代-2-噻吩-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基丙基)酰胺
2a     8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2aa 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基异
Figure DEST_PATH_IMAGE004AA
唑-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2ab 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2ac 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡咯-1-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2ad 8-氟-3-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2ae 2-(3-氰基噻吩-2-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2af    8-氟-2-异
Figure DEST_PATH_IMAGE004AAA
唑-3-基-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2b     8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-2-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2c     8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡嗪-2-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2d     2-(6-氯吡啶-3-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2e     8-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2f    2-(2-氨基吡啶-3-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2g     8-氟-2-[6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2k     8-氟-3-甲基-1-氧代-2-嘧啶-5-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2l    8-氟-3-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2m    8-氟-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2n     8-氟-2-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2o    8-氟-3-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2p    8-氟-3-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2r    8-氟-3-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2s     2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2t    8-氟-3-甲基-2-(2-甲基咪唑-1-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2u    8-氟-3-甲基-1-氧代-2-[1,2,4]-三唑-4-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2v     2-(5-乙基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2w     8-氟-3-甲基-1-氧代-2-噻唑-2-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2x     2-(1H-苯并咪唑-2-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2y     2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-4-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2z     2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
3a     8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
3b     8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡嗪-2-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
3c     8-氟-3-甲基-2-(5-甲基异
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唑-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
3d    8-氟-2-(6-羟基吡啶-3-基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
4a     8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸((S)-环丁基苯基甲基)酰胺
5a     8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3,4-二氟苯基)甲基]酰胺
5b     8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(4-氟苯基)甲基]酰胺
5c     8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3,4-二氟苯基)甲基]酰胺
6a     3-(4-叔丁基哌嗪-1-基甲基)-8-氟-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
6b     8-氟-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
7a     4-({[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]氨基}甲基)-7,8-二氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-2H-异喹啉-1-酮
5d     N’-(3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羰基)-N-苯基肼羧酸甲酯
7b     7,8-二氟-3-甲基-1-氧代-2-吡嗪-2-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
5e     8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3,5-二氟苯基)甲基]酰胺
5f     8-氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(4-氟苯基)甲基]酰胺
7c     6,8-二氟-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
3e     2-(6-溴吡啶-3-基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
2ag 8-氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
3f     8-氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟苯基)甲基]酰胺
8a     8-羟基-3-甲基-1-氧代-2-吡啶-3-基-1,2-二氢异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟苯基)甲基]酰胺。
18. 用于治疗的权利要求1-17中任一项的化合物。
19. 一种治疗疾病的方法，该疾病选自：精神病，精神分裂症，精神分裂症样障碍，分裂情感性障碍，妄想障碍，简短精神病性障碍，共有精神病性障碍，由于一般性医学状况引起的精神病性障碍，物质或药物诱发的精神病性障碍（可卡因、酒精、安非他明等），分裂样人格障碍，分裂型人格障碍，与重度抑郁症、双相型障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森病有关的精神病或精神分裂症，重度抑郁，广泛性焦虑障碍，双相型障碍（维持治疗，防止复发和稳定化），躁狂症，轻躁狂，认知损伤，注意力缺陷过动症（ADHD），肥胖，食欲减退，阿尔茨海默氏病，帕金森病，疼痛，惊厥，咳嗽，哮喘，气道反应过度，微血管超敏感性，支气管狭窄，慢性阻塞性肺病，尿失禁，肠炎，创伤后应激障碍，痴呆，老年躁动和谵妄，炎性肠综合症；所述的方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物。
20. 权利要求19的化合物，其中所述疾病是精神分裂症。
21. 权利要求20的方法，其中所述的治疗包括精神分裂症的阳性、阴性和/或认知性症状的治疗。
22. 用于治疗疾病的权利要求1-17中任一项的化合物，所述疾病选自：精神病，精神分裂症，精神分裂症样障碍，分裂情感性障碍，妄想障碍，简短精神病性障碍，共有精神病性障碍，由于一般性医学状况引起的精神病性障碍，物质或药物诱发的精神病性障碍（可卡因、酒精、安非他明等），分裂样人格障碍，分裂型人格障碍，与重度抑郁症、双相型障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森病有关的精神病或精神分裂症，重度抑郁，广泛性焦虑障碍，双相型障碍（维持治疗，防止复发和稳定化），躁狂症，轻躁狂，认知损伤，注意力缺陷过动症（ADHD），肥胖，食欲减退，阿尔茨海默氏病，帕金森病，疼痛，惊厥，咳嗽，哮喘，气道反应过度，微血管超敏感性，支气管狭窄，慢性阻塞性肺病，尿失禁，肠炎，创伤后应激障碍，痴呆，老年躁动和谵妄，炎性肠综合症。
23. 权利要求22的化合物，其中所述疾病是精神分裂症。
24. 权利要求23的化合物，其中精神分裂症的阳性、阴性和/或认知性症状得到治疗。
25. 权利要求1-17中任一项的化合物在制造用于治疗疾病的药物中的应用，所述疾病选自：精神病，精神分裂症，精神分裂症样障碍，分裂情感性障碍，妄想障碍，简短精神病性障碍，共有精神病性障碍，由于一般性医学状况引起的精神病性障碍，物质或药物诱发的精神病性障碍（可卡因、酒精、安非他明等），分裂样人格障碍，分裂型人格障碍，与重度抑郁症、双相型障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森病有关的精神病或精神分裂症，重度抑郁，广泛性焦虑障碍，双相型障碍（维持治疗，防止复发和稳定化），躁狂症，轻躁狂，认知损伤，注意力缺陷过动症（ADHD），肥胖，食欲减退，阿尔茨海默氏病，帕金森病，疼痛，惊厥，咳嗽，哮喘，气道反应过度，微血管超敏感性，支气管狭窄，慢性阻塞性肺病，尿失禁，肠炎，创伤后应激障碍，痴呆，老年躁动和谵妄，炎性肠综合症。
26. 权利要求25的应用，其中所述的疾病是精神分裂症。
27. 权利要求26的应用，其中阳性、阴性和/或认知性症状被治疗。
28. 一种药物组合物，其中含有权利要求1-17中任一项的化合物和与其组合的一种或多种可药用的载体或赋形剂。
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