CN102123711A - 肺动脉高压的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可药用盐或者式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在制备用于治疗肺动脉高压(PAH)、特别是在先PAH治疗失败的患者的肺动脉高压(PAH)的药物中的用途，其中基团和符号如说明书所定义。

Description

肺动脉高压的治疗
本发明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(也称作“伊马替尼”[国际非专有名称]；下文称为“化合物I”)或其可药用盐或者如下文定义的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的用途、用于治疗肺动脉高压的化合物I或其可药用盐或者如下文定义的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐以及治疗患有肺动脉高压的温血动物、包括人的方法，该方法通过给需要该治疗的所述动物施用有效剂量的化合物I或式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐来进行。
肺动脉高压是一种威胁生命的疾病，其特征在于肺动脉压显著和持续升高。该疾病导致右心室(RV)衰竭和死亡。目前治疗慢性肺动脉高压的治疗手段主要提供了症状缓解以及一些预后改善。尽管推定了所有治疗，但是大部分手段仍然缺少直接抗增殖作用的证据。此外，大部分目前所应用的活性剂的使用被不期望的副作用或不便的药物施用途径所阻碍。高血压性肺动脉的病理性改变包括内皮损伤、血管平滑肌细胞(SMC)增殖和过收缩。
本发明对治疗肺高压、尤其是肺动脉高压的供选疗法的需求作出了响应。
美国专利说明书US 2006/0154936公开了单独或与其它药物组合的化合物I作为现有疗法的供选疗法在治疗肺高压中的用途。
现在已经出人意料地证明，可以用化合物I或其可药用盐或者式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐成功地治疗肺动脉高压、特别是在先治疗失败的患者的肺动脉高压。
在第一个方面，本发明涉及具有下式的化合物I或其可药用盐
Figure BDA0000046740500000021
或者式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在制备用于治疗肺动脉高压、尤其是在先PAH治疗失败的患者的肺动脉高压的药物中的用途，
Figure BDA0000046740500000022
其中
Py表示3-吡啶基；
R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2表示氢、任选被一个或多个相同或不同基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或双环杂环基，这些基团各自是未取代的或者单或多取代的；且
R3表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基、氨基、单或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或双环杂环基，这些基团各自是未取代的或者单或多取代的；
或者其中R1和R2一起表示具有4、5或6个碳原子的亚烷基，其任选被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单或二取代的氨基、氧代基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单或二取代；苯并具有4或5个碳原子的亚烷基；具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨甲酰基-低级烷基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4表示氢、低级烷基或卤素。
在第二个方面，本发明涉及用于治疗在先PAH治疗失败的患者的肺动脉高压(PAH)的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可药用盐或者如上文定义的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐。
在第三个方面，本发明涉及治疗患有肺动脉高压的温血动物、包括人的方法，该方法通过给需要该治疗的所述动物施用有效剂量的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可药用盐或者如上文定义的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐来进行。
在第四个方面，本发明涉及治疗患有如下疾病的人、尤其是在先PAH治疗失败的患者的方法：
(a)特发性或原发性肺高压；
(b)家族性高血压；
(c)继发于如下情况或物质、但不限于此的肺高压：结缔组织病、先天性心脏缺损(短路)、肺纤维化、门静脉高压、HIV感染、镰状细胞疾病、药物和毒素(例如食欲抑制剂、可卡因)、长期缺氧、慢性肺阻塞性疾病、睡眠呼吸暂停和血吸虫病；
(d)伴有明显静脉或毛细血管牵涉的肺高压(肺静脉阻塞性疾病、肺毛细血管血管瘤病)；
(e)与左心室功能障碍的程度不成比例的继发性肺高压；
(f)新生儿的持续性肺高压；
该方法包括给需要该治疗的所述人施用有效对抗各疾病的剂量的4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或者如上文定义的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐。
化合物I的制备及其用途、尤其是作为抗肿瘤剂的用途在欧洲专利申请EP-A-0 564 409(该文献的内容引入本文作为参考)的实施例21和在多个其它国家的相应申请和专利、例如在美国专利5,521,184和日本专利2706682中有记载。
化合物I的可药用盐是可药用的酸加成盐，例如与下述酸形成：无机酸如盐酸、硫酸或磷酸或者适宜的有机羧酸或磺酸如脂族单或二元羧酸如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸或者氨基酸如精氨酸或赖氨酸、芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、芳族-脂族羧酸如扁桃酸或肉桂酸、杂芳族羧酸如烟酸或异烟酸、脂族磺酸如甲磺酸、乙磺酸或2-羟基乙磺酸或者芳族磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。
化合物I的单甲磺酸加成盐(下文称为“化合物I甲磺酸盐”或“甲磺酸伊马替尼”或“化合物I单甲磺酸盐”)及其优选的晶形如β-晶形在于1999年1月28日公布的PCT专利申请WO99/03854中有记载。
含有有效量的化合物I或其可药用盐的可能的药物制剂在WO99/03854中也有记载，该文献的内容引入本文作为参考。
根据式I，可以独立地、共同地或以任意组合的方式引入本发明的下述适宜的、优选的、更优选地或最优选的方面。
还优选如下定义的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺：其中py是3-吡啶基且其中基团相互彼此独立地具有如下含义：
●R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；更优选氢；
●R2表示氢、任选被一个或多个相同或不同基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或双环杂环基，这些基团各自是未取代的或者单或多取代的；
●R3表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基、氨基、单或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或双环杂环基，这些基团各自是未取代的或者单或多取代的；和
●R4表示低级烷基、尤其是甲基。
优选的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，也称作“尼洛替尼”。
除非另有指示，否则上下文所用的一般术语优选在本公开内容的上下文中具有如下含义：
前缀“低级”表示具有至多且包括最大值7个、尤其是至多且包括最大值4个碳原子的基团，所述基团是直链或具有单个或多个分支的支链。
当复数形式用于化合物、盐等，这还指单一化合物、盐等。
低级烷基优选是具有1-7个且包括1和7个、优选具有1-4个且包括1和4个碳原子的烷基，它是直链或支链的；优选低级烷基是丁基(例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)、丙基(例如正丙基或异丙基)、乙基或甲基。优选低级烷基是甲基、丙基或叔丁基。
低级酰基优选是甲酰基或低级烷基羰基、特别是乙酰基。
芳基是经由位于基团的芳族环碳原子上的键与分子连接的芳族基团。在优选的实施方案中，芳基是具有6-14个碳原子的芳族基团，尤其是苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，并且是未取代的或者被一个或多个、优选至多三个、尤其是一个或两个取代基取代，所述取代基尤其选自氨基、单或二取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、苯基、羟基、醚化或酯化羟基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、烷酰基、苯甲酰基、氨甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、低级烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、低级烷基苯基磺酰基、卤代-低级烷基巯基、卤代-低级烷基磺酰基(例如尤其是三氟甲磺酰基)、二羟基硼(-B(OH)2)、杂环基、单或双环杂环基和在环的相邻C-原子上连接的低级亚烷二氧基如亚甲二氧基。芳基更优选是苯基、萘基或四氢萘基，其各自是未取代的或者独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自：卤素，尤其是氟、氯或溴；羟基；被低级烷基如甲基、卤代-低级烷基如三氟甲基或苯基所醚化的羟基；与两个相邻C-原子连接的低级亚烷二氧基，例如亚甲二氧基，低级烷基如甲基或丙基；卤代-低级烷基，例如三氟甲基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基-2-丙基；低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基；低级烷氧基羰基-低级烷基，例如甲氧基羰基甲基；低级炔基，例如1-丙炔基；酯化羧基、尤其是低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；N-单取代的氨甲酰基，特别是被低级烷基如甲基、正丙基或异丙基单取代的氨甲酰基；氨基；低级烷基氨基，例如甲基氨基；二低级烷基氨基，例如二甲基氨基或二乙基氨基；低级亚烷基-氨基，例如吡咯烷子基或哌啶子基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如吗啉代基；低级氮杂亚烷基-氨基，例如哌嗪子基；酰基氨基，例如乙酰氨基或苯甲酰氨基；低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基；氨磺酰基；或苯基磺酰基。
环烷基优选是环丙基、环戊基、环己基或环庚基，可以是未取代的或者被一个或多个、尤其是一个或两个选自如上文对芳基所定义的取代基的取代基所取代，最优选被低级烷基如甲基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基或者羟基取代，和进一步被氧代基取代或者与苯并环稠合，例如在苯并环戊基或苯并环己基中。
取代的烷基是如最后所定义的烷基、尤其是低级烷基、优选甲基，其中可以存在一个或多个、尤其是至多三个取代基，所述取代基主要选自卤素且尤其是氟、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基。三氟甲基是尤其优选的。
单或二取代的氨基尤其是被一个或两个基团取代的氨基，所述基团彼此独立地选自：低级烷基，例如甲基；羟基-低级烷基，例如2-羟基乙基；低级烷氧基低级烷基，例如甲氧基乙基；苯基-低级烷基，例如苄基或2-苯基乙基；低级烷酰基，例如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中苯基尤其被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨甲酰基；和苯基-低级烷氧基羰基，其中苯基是未取代的或者尤其被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨甲酰基；优选是N-低级烷基氨基如N-甲基氨基、羟基-低级烷基氨基如2-羟基乙基氨基或2-羟基丙基、低级烷氧基低级烷基如甲氧基乙基、苯基-低级烷基氨基如苄基氨基、N，N-二低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基苯基氨基、低级烷酰基氨基如乙酰氨基，或选自苯甲酰氨基和苯基-低级烷氧基羰基氨基的取代基，其中苯基各自是未取代的或者尤其被硝基或氨基或者还可以被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、氨甲酰基或氨基羰基氨基取代。二取代的氨基还有：低级亚烷基-氨基，例如吡咯烷子基、2-氧代吡咯烷子基或哌啶子基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如吗啉代基；或者低级氮杂亚烷基-氨基，例如哌嗪子基或N-取代的哌嗪子基如N-甲基哌嗪子基或N-甲氧羰基哌嗪子基。
卤素尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
醚化羟基尤其是C8-C20烷基氧基如正癸基氧基、低级烷氧基(优选)如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基、苯基-低级烷氧基如苄氧基、苯氧基、卤代-低级烷氧基如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基或者被包含1或2个氮原子的单或双环杂芳基取代的低级烷氧基、优选被咪唑基如1H-咪唑-1-基、吡咯基、苯并咪唑基如1-苯并咪唑基、吡啶基且尤其是2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基且尤其是2-嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基且尤其是3-异喹啉基、喹啉基、吲哚基或噻唑基取代的低级烷氧基。
酯化羟基尤其是低级烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、低级烷氧基羰基氧基如叔丁氧羰基氧基或苯基-低级烷氧基羰基氧基如苄氧基羰基氧基。
酯化羧基尤其是低级烷氧基羰基如叔丁氧羰基、异丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基、苯基-低级烷氧基羰基或苯氧基羰基。
烷酰基主要是烷基羰基、尤其是低级烷酰基如乙酰基。
N-单或N，N-二取代的氨甲酰基尤其被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基或低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或氮杂-低级亚烷基，其任选在末端氮原子上取代。
各自是未取代或者单或多取代的包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或双环杂环基指在将杂芳基基团与式I中分子的剩余部分连接的环中是不饱和态的杂环部分，优选是其中在接连的环中、但是也任选在任意的稠合环中至少一个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子替换的环；其中连接的环优选具有5-12个、更优选5或6个环原子；其可以是未取代的或者被一个或多个、尤其是一个或两个选自上文对芳基所定义的基团取代基、最优选被低级烷基如甲基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基或者羟基取代。优选单或双环杂环基选自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹诺啉基(quinnolinyl)、蝶啶基、吲嗪基、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、
Figure BDA0000046740500000081
唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、苯并[d]吡唑基、噻吩基和呋喃基。更优选单或双环杂芳基选自吡咯基、咪唑基如1H-咪唑-1-基、苯并咪唑基如1-苯并咪唑基、吲唑基且尤其是5-吲唑基、吡啶基且尤其是2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基且尤其是2-嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基且尤其是3-异喹啉基、喹啉基且尤其是4-或8-喹啉基、吲哚基且尤其是3-吲哚基、噻唑基、苯并[d]吡唑基、噻吩基和呋喃基。在本发明的一项优选实施方案中，吡啶基在氮原子的邻位上被羟基取代，因此至少部分地以相应的互变异构体吡啶-(1H)2-酮的形式存在。在另一项优选的实施方案中，嘧啶基在2和4位上被羟基取代，因此以数种互变异构形式、例如作为嘧啶-(1H，3H)2，4-二酮存在。
杂环基尤其是具有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5、6或7-元杂环系统，其可以是不饱和的或者是完全或部分饱和的，并且是未取代的或者是取代的、尤其是被低级烷基如甲基、苯基-低级烷基如苄基、氧代基或杂芳基如2-哌嗪基取代；杂环基尤其是2-或3-吡咯烷基、2-氧代-5-吡咯烷基、哌啶基、N-苄基-4-哌啶基、N-低级烷基-4-哌啶基、N-低级烷基-哌嗪基、吗啉基如2-或3-吗啉基、2-氧代-1H-氮杂-3-基、2-四氢呋喃基或2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基。
式I范围内的其中Py是3-吡啶基的嘧啶基氨基苯甲酰胺及其制备方法在WO 04/005281中有公开，该文献的内容引入本文作为参考。
其中Py是3-吡啶基的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺的可药用盐尤其是WO2007/015871中公开的那些。在一项的优选实施方案中，尼洛替尼以盐酸盐一水合物的形式使用。WO2007/015870公开了一些可用于本发明的尼洛替尼及其可药用盐的多晶形物。
其中Py是3-吡啶基的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺可以通过任意途径施用，包括经口服、胃肠道外如腹膜内、静脉内、肌内、皮下、瘤内或直肠或经肠施用。优选通过口服、优选以50-2000mg的日剂量施用其中py是3-吡啶基的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺。尼洛替尼的优选口服日剂量是200-1200mg、例如800mg，以单剂量或分成多个剂量施用，例如每日两次给药。
本文所用的术语“治疗”指治愈性治疗和预防性治疗。
本文所用的术语“治愈”指在治疗肺高压、尤其是肺动脉高压的进行性发作中的功效。
术语“预防”指阻止肺高压、尤其是肺动脉高压的发作或复发。
在本说明书通篇和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则术语“包含”将被理解为意味着包括所指整数或步骤或者整数或步骤的集合，但是不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤的集合。
本发明还涉及用于治疗肺动脉高压的包含化合物I的药物制剂。
附图简述
图1描述了在使用甲磺酸伊马替尼的患者中肺血管阻力(PVR)的改变。
图2描述了在使用安慰剂的患者中肺血管阻力(PVR)的改变。
图3描述了在使用甲磺酸伊马替尼的患者中心输出量(CO)的改变。
图4描述了在使用安慰剂的患者中心输出量(CO)的改变。
图5描述了在使用甲磺酸伊马替尼的患者中肺动脉压(PAP)的改变。
图6描述了在使用安慰剂的患者中肺动脉压(PAP)的改变。
图7描述了意向治疗(ITT)群体的患者处置。
图8描述了用伊马替尼或安慰剂治疗6个月后肺血液动力学相对于基线的平均改变。(a)平均肺动脉压(PAPm)；(b)心输出量(CO)；(c)肺血管阻力(PVR)；(d)6-分钟步行距离(6MWD)。
图9描述了在随机使用伊马替尼或安慰剂的患者中肺血液动力学从基线到研究结束的平均改变，以基线PVR≥1,000达因·秒·cm-5(伊马替尼N＝8；安慰剂N＝12)或＜1,000达因·秒·cm5(伊马替尼N＝12；安慰剂N＝9)进行分层。(a)平均肺动脉压(PAPm)；(b)心输出量(CO)；(c)肺血管阻力(PVR)；(d)6-分钟步行距离(6MWD)。
肺高压患者的功能状态的世界卫生组织分级
可以根据如下文详细描述的世界卫生组织(WHO)分级(纽约协会功能分级(New York Association Functional Classification)后修改)评价患者的肺高压状态：
I级-具有肺高压、但未对身体活动产生限制的患者。普通身体活动不会导致过度的呼吸困难或疲劳、胸痛或近似晕厥。
II级-具有肺高压、导致身体活动轻度受限的患者。他们在安静时是舒适的。普通身体活动导致过度的消耗或疲劳、胸痛或近似晕厥。
III级-具有肺高压、导致身体活动显著受限的患者。他们在安静时是舒适的。普通活动以下会导致过度的呼吸困难或疲劳、胸痛或近似晕厥。
IV级-具有肺高压、不能进行任何无症状的身体活动的患者。这些患者表现出右心衰竭的征候。呼吸困难和/或疲劳甚至可能在安静时存在。任何身体活动会增加不适感。
在本发明的优选实施方案中，药物被指定用于治疗在先治疗失败的患者的肺动脉高压，尤其是在接受至少一种前列腺素类激素、内皮素拮抗剂或PDE V抑制剂之后。
在本发明的另一项优选实施方案中，药物被指定用于治疗受到更严重侵害的患者、特别是具有II级至IV级功能状态、更优选III或IV级功能状态的患者的肺动脉高压。
在本发明的另一项优选实施方案中，药物被指定用于治疗包含BMPR2突变的患者的肺动脉高压。
在更概括的方面，本发明提供了治疗患有如下疾病的人、尤其是在先PAH治疗失败的患者的方法：
(a)特发性或原发性肺高压；
(b)家族性高血压；
(c)继发于如下情况或物质、但不限于此的肺高压：结缔组织病、先天性心脏缺损(短路)、肺纤维化、门静脉高压、HIV感染、镰状细胞疾病、药物和毒素(例如食欲抑制剂、可卡因)、长期缺氧、慢性肺阻塞性疾病、睡眠呼吸暂停和血吸虫病；
(d)伴有明显静脉或毛细血管牵涉的肺高压(肺静脉阻塞性疾病、肺毛细血管血管瘤病)；
(e)与左心室功能障碍的程度不成比例的继发性肺高压；
(f)新生儿的持续性肺高压；
该方法包括给需要该治疗的所述人施用各自有效对抗各疾病的剂量的4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐，优选有效对抗各疾病的剂量的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐。
根据种属、年龄、个体情况、施用方式和所讨论的临床现象，给体重约70kg的温血动物施用有效剂量、例如约100-1000mg、优选200-600mg、尤其是400mg化合物I的日剂量。对成年患者而言，可以推荐相当于400mg化合物I游离碱/日的起始剂量。对于在评价对用相当于400mg化合物I游离碱/日的剂量进行的治疗的响应后具有不足够响应的患者而言，剂量递增可以被安全地考虑并且患者可以被治疗，只要他们得益于治疗并且不存在最大容许毒性。
本发明还涉及给患有肺动脉高压的人受治疗者施用药物有效量的化合物I或式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐。优选化合物I或式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐每日施用一次达超过3个月的时间。本发明尤其涉及这样的方法：其中施用相当于100-1000mg、例如200-800mg、尤其是400-600mg、优选400mg化合物I游离碱的化合物I甲磺酸盐的日剂量。
根据本发明，化合物I优选是单甲磺酸盐形式，例如单甲磺酸盐的β-晶形。
本发明涉及：治疗患有肺高压、尤其是肺动脉高压的温血动物、尤其是人的方法，该方法包括给所述动物施用包含如下成分的组合产品：(a)化合物I或式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺和(b)至少一种选自被指示用于治疗肺动脉高压的化合物的化合物，例如钙通道拮抗剂如硝苯地平(例如120-240mg/d)或地尔硫卓(例如540-900mg/d)，前列环素，前列环素类似物伊洛前列素、佛罗兰和曲前列尼(treprostinil)，腺苷，吸入性一氧化氮，抗凝血药如华法林，地高辛，内皮素受体阻滞剂如波生坦，磷酸二酯酶抑制剂如西地那非，去甲肾上腺素，血管紧张素转化酶抑制剂如依那普利，或利尿药；包含如上文定义的(a)和(b)以及任选包含至少一种可药用载体的组合产品，其用于同时、分别或依次应用，特别是用于治疗肺动脉高压；包含该组合产品的药物组合物；该组合产品在制备用于延缓肺动脉高压发展或治疗肺动脉高压的药物中的用途；以及包含该组合产品的商业包装或产品。
由代码、通用名或商标名识别的活性剂的结构可以取自标准纲要《默克索引》(The Merck Index)的现行版本或数据库如Patents International(例如IMS World Publications)。其相应的内容引入本文作为参考。
当本文公开的组合产品中所用的组合伴侣以作为单独药物市售的形式应用时，如果本文中没有另外提到，则其剂量和施用方式可以按照各市售药物的包装内插页上提供的信息来进行，以产生本文所述的有益作用。
通过建立的试验模型可以证实：化合物I或式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐对肺动脉高压产生了更有效的预防或者优选是治疗。化合物I或其可药用盐具有比现有治疗显著较低的副作用。而且，化合物I或其可药用盐在不同方面产生了有益作用，例如随时间而增加的益处或逆转疾病过程。由于其出人意料的多功能活性和对肺动脉高压的不同方面的活性，化合物I或其可药用盐显示出出人意料的预防或消除肺动脉高压的高功效。
本领域技术人员完全能够选择相关的试验模型来证实上下文所指出的治疗适应症和有益作用(即良好的治疗界限和本文提及的其它优点)。例如，通过体外和体内试验方法如肺动脉高压啮齿动物模型或基本如下文所述的临床研究来证实药理活性。下列实施例解释说明了上述发明，但是不意欲以任何方式限定本发明的范围。
实施例1：评价治疗肺动脉高压的用酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼进 行的6个月治疗的安全性和功效的随机、双盲、安慰剂对照研究
主要目的
●评价口服甲磺酸伊马替尼与安慰剂相比在肺动脉高压(PAH)患者中的安全性和耐受性。
●评价通过6-分钟步行试验改善确定的口服甲磺酸伊马替尼的功效。
次要目的
●评价通过临床状态改善(WHO分级评价和Borg评分)以及肺血液动力学参数(包括平均肺动脉压、平均肺动脉楔压、收缩期动脉压、心率和心输出量、肺血管阻力、全身血管阻力)改变、临床恶化时间、生物标记物血浆水平改变确定的口服甲磺酸伊马替尼的功效。
设计：
在本研究中纳入总共60名PAH患者，他们已经显示出用标准治疗(前列腺素类激素(i.v.、s.c.、吸入)、内皮素-1拮抗剂或PDE-5抑制剂)出现恶化或不耐受，但是可以仍然进行标准治疗。使合格患者随机接受每日口服甲磺酸伊马替尼200mg并2周后升至400mg或者接受匹配安慰剂。治疗持续6个月，前4周每周随访，然后每月随访一直到6个月(第24周)。在一直到第24周的预定时间点进行安全性和功效评价。患有符合威尼斯分级(Venice Classification)(2003)的原发性(特发性)、家族性或系统性硬化病继发性(排除具有明显肺纤维化的那些)和WHO分级的II-IV级(最多50％的患者为IV级)的肺动脉高压的18周岁或以上的男性或女性患者被包括在内。鉴别出在BMPR2基因中包含突变的患者。患者已经接受用前列腺素类激素(i.v.、s.c.、吸入)、内皮素-1拮抗剂或PDE-5抑制剂进行的治疗，但是已经出现恶化(不是改善)或对该标准治疗不耐受。在纳入本研究之前，PAH药物治疗已经稳定至少3个月(基线随访)。以用于口服施用的100mg临床试验制剂胶囊应用甲磺酸伊马替尼和应用匹配安慰剂胶囊。200mg剂量由2个100mg胶囊或2个匹配安慰剂组成。400mg剂量由4个100mg胶囊或匹配安慰剂组成。患者被指示随餐和一大杯(8oz/200mL)水每日一次服用研究药物并且不咀嚼药物，而是整个吞咽下。
功效评价
●6分钟步行试验和Borg评分：筛选、基线、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周/研究完成。
●WHO评价：筛选、基线、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周/研究完成。
●来自右侧心脏插管的血液动力学参数(PAP、PAWP、SAP、HR、CO、PVR和SVR)：基线和第24周/研究完成。
结果
表1-基线至研究结束的关键变量改变(平均值[百分比])
Figure BDA0000046740500000141
表2-基线PVR改变/PVR＜1000
  mPAP   PVR   CO   6MW
 IM(N＝7)   -4.61538   -173.769   0.291538   3.2
 PL(N＝12)   -3.25   -74.375   0.57375   14.4
表3-基线PVR改变/PVR＞1000
  mPAP   PVR   CO   6MW
 IM(N＝12)   -8.57143   -596.571   1.271429   70
 PL(N＝9)   -6.33333   -121.75   0.229167   -32
6MW：6-分钟步行；CO：心输出量；IM：甲磺酸伊马替尼；PAP：肺动脉压；PCWP：肺毛细血管楔压；PL：安慰剂；PVR：肺血管阻力
本研究证明：与安慰剂相比，肺血管阻力(PVR)、心输出量(CO)和6分钟步行响应于甲磺酸伊马替尼有明显的有益改变。还观察到肺动脉压(PAP)有下降的趋势。死亡数目的差异(5对比于3)支持了甲磺酸伊马替尼。
实施例2：就对已确立治疗响应不足的严重肺动脉高压患者而言评价伊马 替尼治疗的随机、双盲、安慰剂对照试验
介绍
如果不进行治疗，肺动脉高压(PAH)(定义为平均肺动脉压[PAPm]在安静时≥25mmHg或者在运动时≥30mmHg、平均肺毛细血管楔压[PCWPm]≤15mmHg和肺血管阻力[PVR]＞240达因·秒·cm-5)会导致肺血管阻力(PVR)递增、右心室衰竭和死亡。在未进行靶向治疗的情况下，特发性PAH(IPAH)的1年和3年存活率分别估计为68％和48％。
对PAH而言的现有药物治疗推荐根据患者的功能级别(FC，World Health Organization’s[WHO]Modification for Pulmonary Hypertension of the New York Heart Association Functional Class)而不同。5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂西地那非、口服内皮素受体拮抗剂(ERA)波生坦、安立生坦和西他生坦以及前列环素类似物依前列醇(静脉内)、伊洛前列素(吸入)和曲前列尼(皮下或静脉内)被批准用于FC II-IV患者。用单一治疗不能改善或发生恶化的FC III或IV患者可以采用组合治疗、心房间隔造口术和/或移植(肺或心/肺)进行治疗。然而，迄今为止，尽管存活率提高，但是这些治疗选项无一治愈了PAH；PAH仍然是进行性的且经常是致命的病症。两项最近的荟萃分析突显了前列环素类似物、ERA和PDE5抑制剂对PAH患者的运动能力和一些其它临床终点的有益作用，同时仅仅是Galie等人的最新报道提供了上述治疗改善存活率的证据。
PAH患者的肺动脉病理性改变包括丛状损害形成和导致血管阻塞的平滑肌和成纤维细胞增殖。血小板衍生生长因子(PDGF)是肺高压中激活与平滑肌增生有关的信号转导途径的血管平滑肌细胞促细胞分裂剂。PDGF及其受体(PDGFR)已经被牵涉在动物研究和PAH患者的肺高压病理生物学中，由此提供了潜在的新治疗靶标。
因此，抑制PDGFRα和β激酶、Abl、DDR和c-KIT的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可以证明在治疗PAH中的有效性。数个病例报道已经提供了有希望的结果，由此保证了伊马替尼在PAH中的进一步研究。
在本研究中，在用前列环素类似物、ERA、PDE5抑制剂和/或这些治疗的组合未获得足够改善的PAH患者中以随机、双盲、安慰剂-对照的预初试验比较了伊马替尼对比于安慰剂的作用。
方法
1.研究目的和设计
主要目的是评估伊马替尼与安慰剂相比在PAH患者中的安全性和耐受性以及采用6-分钟步行试验(6MW试验)评价其功效。次要目的包括血液动力学变量和FC的改变。
患有FC II-IV特发性或家族性PAH或与系统性硬化病或先天性心脏(WHO I组)病相关的PAH且PVR＞300达因·秒·cm-5的患者(≥18岁)是合格的。在登记前患者稳定使用PAH药物＞3个月。可能怀孕的女性使用双屏障避孕。
具有其它PAH原因的患者被排除在外。在研究过程中，不允许患者使用非特异性PDE抑制剂、长期吸入性一氧化氮治疗或儿茶酚胺类。其它排除标准包括：3个月内参与另一临床试验、8周内献血或失血(＞400mL)或者4周内有其它明显的疾病史。如果患者有已经存在的肺病、凝血功能障碍、血小板减少、大出血或颅内出血、潜在出血风险史、肝脏转氨酶升高(＞4倍正常值上限[ULN])、胆红素升高(＞2倍ULN)、血清肌酸酐升高(＞200μmol/L)、颅内压升高史、妊娠、母乳喂养、镰状细胞贫血、临床上明显的药物过敏史或特应性过敏反应史、免疫缺陷史、乙型或丙型肝炎、药物或酒精滥用史，则也排除这些患者。如果患者已知对研究药物超敏、具有任何可改变研究药物的药物动力学或使他们处于风险中的情况、如果他们的潜在疾病有可能导致不能活的比本研究长或者如果他们由于除PAH以外的病症不能进行6MW试验，则排除这些患者。在德国、英国、奥地利和美国的7个中心登记合格患者并按照1∶1随机进行伊马替尼或安慰剂治疗。
本研究根据“国际协调会有关临床试验管理规范的三方协调指导”(International Conference on Harmonization(ICH)Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice)和所有适用的地方规定(包括European Directive 2001/83/EC和US Code of Federal Regulations Title 21)和按照赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)中规定的伦理道德原则进行设计、实施和报道。本研究在所有中心被伦理审查委员会所批准，并且所有患者在登记前签署了知情同意书。在整个研究中，所有的死亡和安全性资料由外部的资料安全性监测委员会(data safety monitoring board)评审。
2.措施
在治疗的前两周每日一次以200mg的口服剂量开始伊马替尼(或安慰剂)治疗。如果治疗被良好耐受，则剂量增加至400mg/天。如果400mg剂量未良好耐受，则允许递减至200mg。患者和研究人员均不知晓治疗分配。在紧急情况下可中断设盲。
3.功效评价
初步功效结果是在基线和6个月时的6MW距离(6MWD)的组间差异。采用标准技术评价了完整的血液动力学参数。按照肺高压的NYHA标准的WHO修订版对FC进行了分级。
4.探究分析
为了产生新的推定和为了鉴定出对伊马替尼的响应可能优于其它亚组的患者亚组，在PVR值≥1,000对比于＜1,000达因·秒·cm-5的患者中进行了另外的亚组分析(数据中值)。
5.安全性评价
在研究期间对血细胞计数、肝肾功能参数、超声心动描记和心脏磁共振成像(在所选择的中心)进行了监测。在制定的研究随访之间还通过规律的电话呼叫对患者进行了采访。
6.统计学分析
选择60名受试者的计划样本大小以解决安全性和初步功效结果(6MWD)。就初步功效结果而言，据估计本研究具有80％能力来检测6MWD的55m增加，置信度为95％(双侧p＜0.05)，基于75m的标准差(SD)。
在由接受至少一个剂量的研究药物的所有患者组成的意向治疗(ITT)群体内进行分析。中途退出者从分析中排除。采用协方差分析(ANCOVA)以基线值作为协变量进行初步功效分析(6MWD)。还使用ANCOVAs评价了肺血液动力学和血气的组间差异。缺失的数据未被输入，因此仅仅是在基线和治疗后均被评价的受试者被包括在ANCOVA分析中。采用Fisher检验比较了FC。
另外，在按照在基线的基线PVR值≥或＜1,000达因·秒·cm-5(即研究中的中位PVR)进行分级的亚组中进行了探究分析(post-hoc)。
结果
1.安排和基线特征：
登记了59名患者(40名女性；19名男性)，其中42名(71.2％)完成了6个月的研究(图7)。不涉及死亡的中途退出者中大多数是因为PAH恶化。两个治疗组的基线特征是相似的(表4)。总体上，患者平均年龄为44.3岁，平均体重为68.7kg，平均体重指数为24.6kg/m2。59名患者中有55名是白种人，78％患有特发性PAH(表4)。在基线处，79％的伊马替尼组患者和81％的安慰剂组患者正在接受组合治疗(表4)。
表4.意向治疗(ITT)群体的基线特征
  伊马替尼(N＝28)   安慰剂(N＝31)
  平均年龄(岁)(SD)   44.4(15.3)   44.2(15.7)
  性别，男性/女性，n(％)   10(36)/8(64)   9(29)/22(71)
  种族，n(％)
  白种人   26(92)   29(94)
  亚洲人   0   1(3)
  黑人   1(4)   0
  太平洋岛人   0   1(3)
  西班牙人   1(4)   0
  平均体重(kg)(SD)   70.1(14.7)   67.4(23.4)
  平均身高(cm)(SD)   168.6(8.8)   164.3(8.6)
  诊断，n(％)
  特发性肺高压   21(75)   25(81)
  家族性肺高压   2(7)   0
  系统性硬化病继发性肺高压   1(4)   5(16)
  其它   4(14)   1(3)
  WHO分级，n(％)＊
  II级   13(48)   7(23)
  III级   12(44)   23(74)
  IV级   2(7)   1(3)
  PAH特异性治疗，n(％)
  单独的ERA   2(7)   4(13)
  单独的西地那非   2(7)   0(0)
  单独的前列环素类似物   2(7)   1(3)
  ERA+前列环素类似物   1(4)   3(10)
  ERA+西地那非   12(43)   9(29)
  西地那非+前列环素类似物   5(18)   3(10)
  ERA+西地那非+前列环素   4(14)   10(32)
  钙通道阻滞剂   0   1(3)
SD：标准偏差；PH：肺高压；前列环素类似物(伊洛前列素、依前列醇、曲前列尼和贝前列素)；ERA：内皮素受体拮抗剂(波生坦和安立生坦)＊对于一名接受伊马替尼的患者而言WHO评价是不合用的
2.功效结果：
平均(±SD)6MWD在伊马替尼组对比于安慰剂组没有显著改变(+22±63对比于-1.0±53m；平均治疗差异21.7m；95％CI(-13.0，56.5)；p＝0.21)(表5；图8)。但是，与安慰剂相比，在伊马替尼接受者中存在显著的PVR降低(平均治疗差异-230.7达因；95％CI(-383.7，-77.8；p＝0.004)和心输出量增加(CO；平均治疗差异0.68L/min；95％CI(0.10，1.26；p＝0.02)(图8)。在伊马替尼和安慰剂治疗的患者之间PAPm(图8)或FC改变不存在显著差异(数据未显示)。
在伊马替尼组中动脉血氧饱和度和混合静脉血氧饱和度增加(p＜0.05)。伊马替尼治疗使得全身动脉血氧饱和度从88±9％增加至93±5％，而使用安慰剂没有变化(基线时的92±4％对比于研究结束时的92±3％)(平均治疗差异2.4％；95％CI(0.5，4.3))；伊马替尼治疗使得混合静脉血氧饱和度从58±10％增加至65±7％(与CO增加一致)，而使用安慰剂使之下降(基线时的61±6％对比于研究结束时的57±9％)(平均治疗差异7.0％；95％CI(2.1，11.9))。
表5.在PAH患者中在基线和研究结束时观察到的6-分钟步行距离(6MWD)和用伊马替尼和安慰剂治疗后相对于基线的改变。改变以相对于基线的6MWD平均改变表示。
Figure BDA0000046740500000201
a具有基线和研究结束评价二者的患者。
b ITT群体的ANCOVA
3.探究亚组分析：
在基线PVR≥1,000达因·秒·cm-5的患者中，伊马替尼组与安慰剂相比在基线与研究结束之间就PAPm、CO、PVR和6MWD而言存在显著改善(图9)。但是，在基线PVR＜1,000达因·秒·cm-5的患者中，基线与研究结束之间就PAPm、CO、PVR或6MWD而言未观察到显著差异(图9)。
4.安全性和耐受性：
在该临床研究中所观察到的最常见不良事件(AE)是对于该群体和该药物所预测的那些。伊马替尼组中所报道的最常见AE有恶心(N＝14；50％)、头痛(N＝10；35.7％)和外周性水肿(N＝7；25.0％)。这些AE未导致中断使用研究药物。通过与食物一起服用药物控制了恶心。总计在伊马替尼组中有21名(75％)患者和在安慰剂组中有24名(77％)患者报道了轻微强度的AE，在伊马替尼组中有20名(71％)和在安慰剂组中有19名(61％)患者报道了中等强度的AE，在伊马替尼组中有9名(32％)患者和在安慰剂组中有5名(16％)患者报道了剧烈强度的AE。11名伊马替尼接受者(39％)和7名安慰剂接受者(23％)报道了严重AE(SAE)。伊马替尼组中的SAE包括心脏停搏(N＝2)、眩晕(n＝1)、胰腺炎(N＝1)、导管相关性并发症(N＝1)、肝功能障碍(N＝2)、头晕(N＝1)、前晕厥(presyncope)(N＝1)、晕厥(N＝1)、咳血(N＝1)、肺高压恶化(N＝3)和动脉破裂(N＝1)。安慰剂组中的SAE包括心房扑动(N＝1)、心脏停搏(N＝2)、右心室衰竭(N＝2)、全身健康状况恶化(N＝1)、液体潴留(N＝1)、头晕(N＝1)和肺高压恶化(N＝3)。
总体上，伊马替尼组中血红蛋白水平下降(由151±14下降至128±16g/L，SD)，安慰剂组中血红蛋白水平升高(由143±25升高至152±25g/L)。以下变量没有随时间推移的相关改变：白细胞计数、血小板计数、清蛋白、碱性磷酸酶、总胆红素、钙、胆固醇、肌酸酐、g-GT、葡萄糖、乳酸脱氢酶、无机磷、脂酶、淀粉酶、钾、总蛋白质、C-反应蛋白、谷氨酸草乙酸转氨酶、谷氨酸丙酮酸转氨酶、钠、甘油三酯、脲和尿酸。
在每组中存在3例死亡。在完成研究的2个月内在安慰剂组中有两名另外的患者死亡。伊马替尼组中的1名患者和安慰剂组中的1名患者发生肺动脉破裂(两个病例均是致命性的)。
讨论
这是第一次用于评价酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼在PAH患者中的安全性、耐受性和功效的随机、双盲、安慰剂对照试验。尽管伊马替尼历经6个月的时间显示出安全和良好耐受，但是与安慰剂相比在随机接受伊马替尼的患者中初步功效参数(6MWD)没有改善，虽然在次要终点中有显著改善。
治疗功效
总体上，登记了59位患者。对每个研究方案而言，仅登记接受用至少一种PAH特异性药物(即前列环素类似物、ERAs、PDE5抑制剂)进行的背景治疗并且尚未充分改善的患者(在基线时，56％的患者接受两种药物且24％接受三种药物)。这可以导致在该研究中观察到的6MWD改善与以前的研究相比下降，在以前的研究中仅包括了首次治疗患者。在其中背景特异性药物治疗已经被允许的临床试验中，6MWD的总体改善低于首次治疗实验。
安全性方面
已经提出，在接受长期伊马替尼治疗来治疗慢性髓性白血病(CML)的患者中ABL酪氨酸激酶途径的抑制罕见地引起心肌损伤。但是，在CML患者的大群体中进行的长期多中心研究显示了伊马替尼的可接受的安全性。对接受伊马替尼的所有患者的审查显示，每年有0.5％的患者发生充血性心力衰竭(不存在危险因素)。在接受伊马替尼的CML患者中，每年有0.4％的患者发生充血性心力衰竭，而在接受干扰素γ+Ara-C的患者中每年有0.75％。考虑到心脏毒性的可能性(这对于PAH患者而言可以甚至是更成问题的)，在本实验中定期地通过超声心动描记评价心脏功能和测定心肌钙蛋白血清水平。总体而言，当与安慰剂组的总体安全性相比，没有信号表明伊马替尼对心肌功能具有潜在的有害作用。相反，伊马替尼对PVR降低的一些有益效果显示出归因于CO改善，提示PAH患者的右心室收缩力改善。虽然如此，心脏安全性仍然是其它激酶抑制剂如舒尼替尼的主要关注点。
探究亚组分析
尽管与安慰剂相比使用伊马替尼未观察到6MWD显著增加，但是观察到CO和PVR显著改善。这些观察结果引导我们对患者通过基线PVR进行分层进行了post-hoc分析。在基线PVR≥1,000达因·秒.cm-5的患者中，伊马替尼组与安慰剂组相比对6MWD、PVR和CO而言存在显著的由基线至研究结束的提高(图9)。这在PVR水平＜1,000达因·秒.cm-5的患者中未观察到。但是，必须谨慎地解释这些结果，因为它是计划外的分析。此外，酪氨酸激酶抑制剂未被公认具有任何显著的血管舒张或影响收缩力的作用，它们的作用被认为是抗增殖和促细胞凋亡。一种可以解释目前研究结果的推定是：对于有效的伊马替尼治疗，可能需要一定程度的疾病严重性(即血管增殖)。但是，因为这些数据是推定产生的，所以不能排除较不严重的PAH患者也可以经由预防机制受益于长期伊马替尼治疗。
结论和观点
该预初试验的结果表明，伊马替尼在PAH患者中是安全的和良好耐受的。另外，功效分析提供了支持靶向于增殖性生长因子途径的物质在PAH中的用途的概念证据。

Claims (11)

1.4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可药用盐或者式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在制备用于治疗在先肺动脉高压(PAH)治疗失败的患者的PAH的药物中的用途，
Figure FDA0000046740490000011
其中
Py表示3-吡啶基；
R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2表示氢、任选被一个或多个相同或不同基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或双环杂环基，这些基团各自是未取代的或者单或多取代的；且
R3表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基、氨基、单或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或双环杂环基，这些基团各自是未取代的或者单或多取代的；
或者其中R1和R2一起表示具有4、5或6个碳原子的亚烷基，其任选被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单或二取代的氨基、氧代基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单或二取代；苯并具有4或5个碳原子的亚烷基；具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨甲酰基-低级烷基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4表示氢、低级烷基或卤素。
2.权利要求1的用途，其中使用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可药用盐。
3.权利要求2的用途，其中4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺以单甲磺酸盐的形式使用。
4.权利要求1的用途，其中使用式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐，其中基团和符号具有如权利要求1中所定义的含义。
5.权利要求4的用途，其中所述的嘧啶基氨基苯甲酰胺是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。
6.权利要求5的用途，其中4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺以盐酸盐一水合物的形式使用。
7.权利要求1-6任一项的用途，其中在先PAH治疗包括接受至少一种前列腺素类激素、内皮素拮抗剂或PDE V抑制剂。
8.权利要求1-6任一项的用途，其中所述药物被指定用于治疗受到更严重侵害的患者的PAH。
9.权利要求1-6任一项的用途，其中所述药物被指定用于治疗包含BMPR2突变的患者的PAH。
10.在在先肺动脉高压(PAH)治疗失败的患者中治疗患有PAH的人的方法，该方法包括给需要该治疗的所述人施用有效对抗PAH的剂量的4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可药用盐或者式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐，
Figure FDA0000046740490000031
其中
Py表示3-吡啶基；
R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2表示氢、任选被一个或多个相同或不同基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或双环杂环基，这些基团各自是未取代的或者单或多取代的；且
R3表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基、氨基、单或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或双环杂环基，这些基团各自是未取代的或者单或多取代的；
或者其中R1和R2一起表示具有4、5或6个碳原子的亚烷基，其任选被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单或二取代的氨基、氧代基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单或二取代；苯并具有4或5个碳原子的亚烷基；具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨甲酰基-低级烷基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4表示氢、低级烷基或卤素。
11.治疗患有如下疾病的人的方法：
(a)特发性或原发性肺高压；
(b)家族性高血压；
(c)继发于如下情况或物质、但不限于此的肺高压：结缔组织病、先天性心脏缺损(短路)、肺纤维化、门静脉高压、HIV感染、镰状细胞疾病、药物和毒素(例如食欲抑制剂、可卡因)、长期缺氧、慢性肺阻塞性疾病、睡眠呼吸暂停和血吸虫病；
(d)伴有明显静脉或毛细血管牵涉的肺高压(肺静脉阻塞性疾病、肺毛细血管血管瘤病)；
(e)与左心室功能障碍的程度不成比例的继发性肺高压；
(f)新生儿的持续性肺高压；
该方法包括给需要该治疗的所述人施用有效对抗各疾病的剂量的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐，
Figure FDA0000046740490000041
其中
Py表示3-吡啶基；
R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2表示氢、任选被一个或多个相同或不同基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或双环杂环基，这些基团各自是未取代的或者单或多取代的；且
R3表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基、氨基、单或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或双环杂环基，这些基团各自是未取代的或者单或多取代的；
或者其中R1和R2一起表示具有4、5或6个碳原子的亚烷基，其任选被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单或二取代的氨基、氧代基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单或二取代；苯并具有4或5个碳原子的亚烷基；具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨甲酰基-低级烷基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4表示氢、低级烷基或卤素。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2671029A1 (en) 2009-06-30 2010-12-30 James S. Baldassarre Methods of treating term and near-term neonates having hypoxic respiratory failure associated with clinical or echocardiographic evidence of pulmonary hypertension
US9815815B2 (en) 2013-01-10 2017-11-14 Pulmokine, Inc. Non-selective kinase inhibitors
EP3027026A4 (en) * 2013-07-31 2017-05-03 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof
JP6483714B2 (ja) 2013-10-11 2019-03-13 ローレンス エス． ジスマン， 噴霧乾燥製剤
MX2019004855A (es) 2016-10-27 2019-09-19 Pulmokine Inc Politerapia para tratar hipertension pulmonar.
MX2019005401A (es) 2016-11-08 2019-08-05 Reata Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar el sindrome de alport con bardoxolona metilo o analogos de la misma.
US11464776B2 (en) 2019-05-16 2022-10-11 Aerovate Therapeutics, Inc. Inhalable imatinib formulations, manufacture, and uses thereof
US11298355B2 (en) 2019-05-16 2022-04-12 Aerovate Therapeutics, Inc. Inhalable imatinib formulations, manufacture, and uses thereof
WO2021108303A1 (en) * 2019-11-25 2021-06-03 PHPrecisionMed, LLC Pharmaceutical compositions for the treatment of pulmonary hypertension
EP4247337A1 (en) 2020-11-17 2023-09-27 United Therapeutics Corporation Inhaled imatinib for pulmonary hypertension field

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003272007A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Use of n-5-4-(4-methylpiperaziomethyl)-benzoylamido!-2-methylphenyl!-4-(3-pyridyl)2-pyridine-amine for the treatment of pulmonary hypertension
GB0325031D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
CA2594687C (en) * 2005-01-28 2013-10-29 Novartis Ag Use of pyrimidylaminobenzamides for the treatment of diseases that respond to modulation of tie-2 kinase activity
EP2266572B1 (en) * 2005-05-02 2016-09-21 Novartis AG pyrimidylaminobenzamide derivative for use in the treatment of a TEL-PDGFRß-induced myeloproliferative disease
BRPI0619416A2 (pt) * 2005-12-06 2011-10-04 Novartis Ag derivados de pirimidilaminobenzamida para o tratamento da neurofibromatose
WO2008058037A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-15 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

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