CN102106820A - 一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂及其制备方法 - Google Patents
一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102106820A CN102106820A CN2010105615292A CN201010561529A CN102106820A CN 102106820 A CN102106820 A CN 102106820A CN 2010105615292 A CN2010105615292 A CN 2010105615292A CN 201010561529 A CN201010561529 A CN 201010561529A CN 102106820 A CN102106820 A CN 102106820A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- growth factor
- epidermal growth
- preparation
- acid
- lipid vector
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 title claims abstract description 61
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 title claims abstract description 60
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 12
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 8
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 claims description 7
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 claims description 7
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 claims description 7
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 7
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical class C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 6
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 6
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 6
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 6
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 6
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 6
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 6
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HOMYIYLRRDTKAA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-N-[3-hydroxy-1-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=CCCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOMYIYLRRDTKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 5
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000832 Cutin Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000001630 Pyrus pyrifolia var culta Nutrition 0.000 claims description 4
- 240000002609 Pyrus pyrifolia var. culta Species 0.000 claims description 4
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 4
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 claims description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 claims description 4
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940031663 carbomer-974p Drugs 0.000 claims description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 3
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 3
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- MAZWDMBCPDUFDJ-UHFFFAOYSA-N trans-Traumatinsaeure Natural products OC(=O)CCCCCCCCC=CC(O)=O MAZWDMBCPDUFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MAZWDMBCPDUFDJ-VQHVLOKHSA-N traumatic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC\C=C\C(O)=O MAZWDMBCPDUFDJ-VQHVLOKHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 claims description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 claims description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 claims description 2
- AFTBJQDQENGCPC-UHFFFAOYSA-N 2,5-ditert-butyl-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C=C1C(C)(C)C AFTBJQDQENGCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 244000173166 Pyrus ussuriensis Species 0.000 claims description 2
- 235000011572 Pyrus ussuriensis Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 claims description 2
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940025250 camphora Drugs 0.000 claims description 2
- 239000010238 camphora Substances 0.000 claims description 2
- 229940082484 carbomer-934 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 claims description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 claims description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003639 laurocapram Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003672 ureas Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 13
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-WYDSMHRWSA-N [2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-WYDSMHRWSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000001705 ectoderm cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000004039 endoderm cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000001704 mesoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明提供了一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂及其制备方法，该制剂以1000mL计，包含以下组分：表皮生长因子20-600mg；脂质材料10-150g；表面活性剂5-150g；抗氧化剂0.5-20g；抑菌剂0.1-10g；透皮促进剂0.5-50g；高分子生物材料增稠剂0.1-200g；余量由去离子水补足。本发明还提供了上述制剂的制备方法。本发明的有益效果是本发明提供的制剂中的表皮生长因子的透皮吸收效果好，提高了制剂的物理稳定性和其在皮肤局部的生物利用度。本发明提供的表皮生长因子纳米脂质载体制剂制备方法简单、稳定性高。
Description
技术领域
本发明涉及透皮制剂领域，尤其涉及一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂及其制备方法。
背景技术
透皮制剂是指将有效成分通过皮肤局部使用或透过皮肤进入全身循环使其发挥功效的方法。与传统的口服或注射途径相比，无损伤的经皮给药避免了有效成分在进入血液循环前被胃肠道酶解和肝脏代谢中发生首过效应，既提高了有效成分的稳定性，又降低了潜在的毒副作用；患者在治疗的过程中更方便，更容易接受并且可以随时终止给药。因此，透皮药物传递系统成为近年来各国高度关注的给药途径。
然而不同于单分子化学有效成分在透皮制剂中的广泛应用，由于大部分功能性的活性大分子药物均具有高水溶性和高分子量，而所需要通过的皮肤角质层则具有极强的亲脂性和紧密的砖墙结构，形成了大分子药物难以通过的天然屏障，难以直接透过皮肤屏障，在实现透皮传递的过程中面临着高难度的技术挑战。
表皮生长因子是一中含有53个氨基酸的重要的生物多台生长因子（Cohem,et al., J. Biol. Chem. 248, 7669-7672, 1973），其具有促有丝分裂和促非有丝分裂两重活性，能刺激外胚层，中胚层和内胚层细胞增殖分化，促进组织生长，发育和成熟。。EGF在皮肤上的作用，因为其加速生长及逆分化的特性，使皮肤年轻有活力，光泽，弹性，因此对老化皮肤有防皱，去皱，单板，今生肌肤，增加皮肤弹性和光泽，修复损坏的肌肤，分解以合成的黑色素等功效。 在开放性伤口，烧烫伤，肢体残障，皮肤溃烂等伤口愈合不易或回复时间过长的临床治疗中，生长因子的功效也获得了高度的关注。
针对老化皮肤，亚健康皮肤的修复和改善，目前现有的生长因子类皮肤制剂种类单一，只有冻干粉，液体制剂和凝胶制剂，这些制剂的头皮效果不佳，有效成分的吸收利用度也很低。尽管一些物理方法包括离子电渗，超声促透，离子交换，电穿孔以及磨皮导入等为生长因子的透皮吸收创造了条件，但是借助仪器设备的治疗手段无法为患者提供长期的，随时随地的治疗，同时也增加了由仪器导入所带来的潜在的副作用和治疗的成本。因此，如何在不借助物理导入的情况下使大分子通过皮肤的角质层，实现透皮给药，成为功能性活性大分子实现透皮给药的技术瓶颈和关键所在。在现代治疗中，方便高效以及患者的顺应性已经成为制剂策略中不容忽视的因素，如何让患者随时随地的接受无负担，无风险的治疗，成为细胞生长因子类物质在皮肤制剂中亟待解决的问题。
另外，生长因子易溶于水，也能溶于有机溶剂，但其在水溶液中不稳定，容易发生降解反应而失去活性，因此表皮生长因子水溶液必须在低温条件下保存。目前市场上的表皮生长因子制剂都必须在低温下保存。因此表皮生长因子的新剂型亟待开发，提高其物理稳定性和治疗作用。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供了一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂，加强了表皮生长因子的透皮吸收，提高其在皮肤局部的生物利用度，同时提高表皮生长因子在制剂中的物理稳定性。
本发明同时还提供了一种上述表皮生长因子纳米脂质载体制剂的制备方法，工艺简单，稳定性高。
本发明是这么实现的，提供了一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂，以1000mL纳米脂质载体制剂计，包含有以下组分：
表皮生长因子 20-600mg；
脂质材料 10-150g；
表面活性剂 5-150g；
抗氧化剂 0.5-20g；
抑菌剂 0.1-10g；
透皮促进剂 0.5-50g；
高分子生物材料增稠剂 0.1-200g；
余量由去离子水补足。
优选的，所述表皮生长因子纳米脂质载体制剂，以1000mL纳米脂质载体制剂计，包含有以下组分：
表皮生长因子 50-500mg；
脂质材料 20-100g；
表面活性剂 15-100g；
抗氧化剂 1-15g；
抑菌剂 0.1-5g；
透皮促进剂 1-10g；
高分子生物材料增稠剂 0.5-100g；
余量由去离子水补足。
上述任一方案中更优选的，所述表皮生长因子为人表皮生长因子、鼠表皮生长因子、兔表皮生长因子或猪表皮生长因子中的至少一种。优选人表皮生长因子。
上述任一方案中更优选的，所述高分子生物材料增稠剂为瓜尔胶，海藻酸钠，甲壳素，果胶质，黄原胶，玻璃酸钠，卡波姆类，纤维素类，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙二醇中的至少一种。高分子生物材料增稠剂能够提高纳米脂质载体制剂的稳定性，防止纳米脂质载体颗粒间发生粘连，从而导致的颗粒粒径增大，沉降等不稳定现象。同时高分子聚合物能够提高制剂与皮肤间的粘附性，延展性，从而使有效成分在皮肤上的作用时间延长，提高疗效。
更优选的，所述卡波姆类为卡波姆934，卡波姆974P，卡波姆940中的至少一种；所述纤维素类为羟丙甲基纤维素，甲基纤维素中的至少一种。
更优选的，所述高分子生物材料增稠剂为海藻酸钠，甲壳素和聚乙二醇中的至少一种。
上述任一方案中更优选的，所述脂质材料为三酰甘油类，脂肪酸类，固醇类，蜡质类，天然植物油，维生素类中的至少一种。
所述三酰甘油类为三棕榈酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，二十二酸单、双、三甘油酯混合物，链长在C8-C18之间的中等链长脂肪酸甘油酯中的至少一种。
所述脂肪酸类为硬脂酸，棕榈酸，油酸，亚油酸中的至少一种。
所述固醇类为胆固醇。
所述蜡质类为十六醇，十八醇，鲸蜡醇十六酸酯，凡士林，石蜡中的至少一种。
所述天然植物油为大豆油，蓖麻油，红花油，橄榄油中的至少一种。
所述维生素类为维生素A，维生素E、维生素酯类中的至少一种。
更优选的，所述脂质材料为胆固醇和油酸中的至少一种。
上述任一方案中更优选的，所述的表面活性剂为磷脂类，神经鞘脂类，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类，脂肪酸山梨坦类(span类，如Span 20)，聚山梨酯类，聚氧乙烯脂肪酸酯类；聚氧乙烯脂肪醇类和羊毛醇中的至少一种。
所述磷脂类为卵磷脂，大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂，氢化卵磷脂中的至少一种。
所述神经鞘脂类为糖基神经酰胺和神经酰胺中的至少一种。
所述聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类为泊洛沙姆。
所述聚山梨酯类为Tween 20，Tween60，Tween80中的至少一种。
更优选的，所述表面活性剂为神经酰胺和糖基神经酰胺中的至少一种。
上述任一方案中更优选的，所述抗氧化剂为生育酚，维生素C，叔丁基羟基苯甲醚，2，5-二叔丁基对甲酚，去甲二氢愈创酸，没食子酸丙酯中的至少一种。
更优选的，所述抗氧化剂为生育酚，维生素C中的至少一种。
上述任一方案中更优选的，所述抑菌剂为苯扎氯铵，苯扎溴铵，尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，尼泊金丙酯，三氯叔丁醇和山梨酸中的至少一种。
更优选的，所述抑菌剂为苯扎氯铵和三氯叔丁醇中的至少一种。
上述任一方案中更优选的，所述透皮促进剂为有机溶剂，月桂氮卓酮及其同系物；角质保湿及软化剂，萜烯类中的至少一种。
更优选的，所述有机溶剂为乙醇，丙二醇，乙酸乙酯，二甲基酰胺中的至少一种。
更优选的，所述角质保湿及软化剂为尿素，水杨酸，吡咯酮中的至少一种。
更优选的，所述萜烯类为薄荷醇，樟脑，柠檬烯中的至少一种。
更优选的，所述透皮促进剂为尿素或水杨酸中的至少一种。
本发明还提供了一种上述任一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂的制备方法，包含以下步骤：
A.将表皮生长因子，脂质材料和表面活性剂溶于乙醇得混合液，然后将混合液在40-60℃水浴中水浴5-30min，再将混合液在冰水浴中高切搅拌15-45min，得到表皮生长因子纳米脂质载体混悬液；将表皮生长因子纳米脂质载体混悬液于10000-30000rpm离心15-45min，分离得到表皮生长因子纳米脂质载体沉淀，然后用去离子水分散载体沉淀得到分散的纳米脂质分散体系混悬液；将其他组分溶于去离子水得水溶液；
B.然后将步骤A中的分散的纳米脂质分散体系混悬液加入步骤A中的水溶液液中，去离子水补足至所需制备制剂的体积，搅拌混匀即得表皮生长因子纳米脂质载体制剂。
优选的，所述步骤A中所述混合液还包含有抗氧化剂。
上述任一方案中更优选的，步骤A中所述水浴的温度为48-52℃，所述水浴的时间为10-20min，所述冰水浴中高切搅拌的时间为25-35min，所述混悬液离心的速度为18000-25000rpm，混悬液离心的时间为25-35min。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供的表皮生长因子纳米脂质载体制剂，通过将表皮生长因子吸附或包裹于脂质核中，具备较高的载药量，避免了生长因子溶于水溶液后不稳定失去活性的情况发生，提高了制剂中表皮生长因子在保存过程中的物理稳定性；同时纳米脂质载体中的脂质材料与皮肤有较好的生理相容性，并且其粒径较小，粘度也处在一个较合理的范围内，可通过与角质层的融合，穿透等机制，将大分子活性物质传递入皮肤内，透皮效果好，生物利用度高。本发明提供的表皮生长因子纳米脂质载体制剂制备方法简单、稳定性高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进一步说明。
表1给出了实施例1-4表皮生长因子纳米脂质载体制剂的组分、各组分含量及粘度、粒度的测定结果。
表2给出了实施例5-8表皮生长因子纳米脂质载体制剂的组分、各组分含量及粘度、粒度的测定结果。
表3给出了实施例9-12表皮生长因子纳米脂质载体制剂的组分、各组分含量及粘度、粒度的测定结果。
由表1、2、3可知，本发明提供的表皮生长因子纳米脂质载体制剂的粒径较小，在400nm至700nm之间，具有良好的透皮效果；粘度也处在一个较佳的区间，同时兼顾了制剂的涂抹效果和药物释放效果，既不会因为粘度太小，导致药物在皮肤上的释放过快，不利于皮肤的吸收，也不会因为粘度太大，导致药物不容易释放出来和不易涂抹。
一、表皮生长因子纳米脂质载体的制备。
实施例1
按照表1中给出实施例1的组成，将20mg人表皮生长因子，5g油酸，5g胆固醇，50g神经酰胺溶于100mL乙醇溶液，40℃水浴中水浴30min。在高剪切条件下（10000rpm），于冰水浴中搅拌45mins，得到人表皮生长因子纳米脂质混悬液，将此混悬液以10000rpm离心45mins，得到人表皮生长因子纳米脂质载体沉淀；将沉淀用200mL去离子水分散。将15g维生素C，0.1g苯扎氯铵和0.5g尿素，0.1g羟丙甲基纤维素溶解于500mL去离子水，搅拌溶解，缓缓将纳米脂质分散体系混悬液加入其中，最后用去离子水补至1000mL，即得。
实施例2
按照表1中给出实施例2的组成，将50mg人表皮生长因子，中链脂肪酸甘油三酯35g，15g大豆卵磷脂，生育酚1g溶于120mL乙醇溶液，50℃水浴中水浴20min。在高剪切条件下（8000rpm），于冰水浴中搅拌30mins，得到人表皮生长因子纳米脂质混悬液，将此混悬液以18000rpm离心30mins，得到人表皮生长因子纳米脂质载体沉淀；将沉淀用150mL去离子水分散。将10g苯扎氯铵和1g水杨酸，0.1g乙基纤维素，0.2g聚乙二醇，0.2g玻璃酸钠溶解于300mL去离子水，搅拌溶解，缓缓将纳米脂质分散体系混悬液加入其中，最后用去离子水补至1000mL，即得。
实施例3
按照表1中给出实施例3的组成，将100mg人表皮生长因子，25g橄榄油，25g硬脂酸，20g Tween20，25g Span20溶于100mL乙醇溶液，60℃水浴中水浴5min。在高剪切条件下（12000rpm），于冰水浴中搅拌15mins，得到人表皮生长因子纳米脂质混悬液，将此混悬液以30000rpm离心15mins，得到人表皮生长因子纳米脂质载体沉淀；将沉淀用200mL去离子水分散。将0.5g去甲二氢愈创酸，5g三氯叔丁醇和10g尿素，20g海藻酸钠溶解于500mL去离子水，搅拌溶解，缓缓将纳米脂质分散体系混悬液加入其中，最后用去离子水补至1000mL，即得。
实施例4
按照表1中给出实施例4的组成，将200mg人表皮生长因子，10g胆固醇，10g三棕榈酸甘油酯，20g神经酰胺，20g维生素C溶于150mL乙醇溶液，55℃水浴中水浴10min。在高剪切条件下（10000rpm），于冰水浴中搅拌25mins，得到人表皮生长因子纳米脂质混悬液，将此混悬液以25000rpm离心20mins，得到人表皮生长因子纳米脂质载体沉淀；将沉淀用200mL去离子水分散。将3g三氯叔丁醇和20g水杨酸，50g甲壳素溶解于400mL去离子水，搅拌溶解，缓缓将纳米脂质分散体系混悬液加入其中，最后用去离子水补至1000mL，即得。
实施例5
按照表1中给出实施例5的组成，将300mg人表皮生长因子，30g单硬脂酸甘油酯，30g胆固醇，50g神经酰胺，50g糖基神经酰胺，10g生育酚溶于200mL乙醇溶液，48℃水浴中水浴15min。在高剪切条件下（10000rpm），于冰水浴中搅拌35mins，得到人表皮生长因子纳米脂质混悬液，将此混悬液以20000rpm离心25mins，得到人表皮生长因子纳米脂质载体沉淀；将沉淀用200mL去离子水分散。将0.5g尼泊金甲酯，3g乙醇，3g丙二醇，10g卡波姆974P溶解于300mL去离子水，搅拌溶解，缓缓将纳米脂质分散体系混悬液加入其中，最后用去离子水补至1000mL，即得。
表2中的实施例6至8，表3中的实施例9至12可按上述类似方法制备，在此不做赘述。
二、体外透皮释放实验。
透皮释放实验采用的是透皮扩散池方法（天津市正通科技有限公司，TT-6(D)）。在漏槽条件下，采用磷酸盐缓冲溶液（pH7.4）作为扩散池溶液；扩散池体积5mL，温度37±0.5℃，搅拌子以200rpm/min的速度搅拌；取猪耳部去脂皮肤，固定在接收池上，皮肤表面层朝上，1mL的生长因子纳米脂质载体凝胶置于皮肤表层，分别于5，10，30，60，120，240mins取0.5mL扩散池溶液；并补充等量同温度缓冲溶液。扩散池溶液样品以0.45??m微孔滤膜的微滤器过滤，并用HPLC进行含量测定。
生长因子的定量分析采用高效液相色谱法（Han, et al., 2001;J Control Release 75(2001)259-269）。HPLC系统（Shimadzu）由进样泵（LC-10ATVP），色谱柱（Phenomenex，250mmX4.60mm，5??m，USA）和紫外检测仪（SPD-M10AVP）构成。其中，吸收波长为280nm，流动相A为90% 10mM K2HPO4(pH6.5)和10%乙腈；流动相B为30% 10mM K2HPO4(pH6.5)和70%乙腈；以梯度洗脱：0-5mins:93% A:7% B；5-27mins:A由93%降至58%，B由7%增至42%；27-32mins:58% A:42% B；32-37mins：A由58%增至93%，B由42%降至7%，流动相流速为1.2mL/min。生长因子的标准溶液用于制备标准曲线，相关度>0.999，使用浓度范围在0-10??g/mL.用此方法，生长因子在214nm波长下在色谱柱上的保留时间为25±1mins。
表1中实施例2、3、7、12的透皮释放结果见表4，其中对照品为生长因子磷酸缓冲盐溶液（0.5mg/mL），结果表明表皮生长因子纳米脂质载体制剂在4小时单位面积累计透过药量和通过比例均较对照品有了明显的提高，说明本发明制备的表皮生长因子纳米脂质载体制剂的透皮效果好，从而也导致生物利用度得到明显的提高。
三、稳定性实验。
稳定性实验采用加速实验法，将制剂分别置于25℃，40℃，相对湿75%的恒温恒湿箱中，并于0，1，2，3，4，5，6个月取样检测，通过考察其生长因子含量的变化以及制剂外观的变化，评价制剂的稳定性，并与生长因子对照品进行比较。表2中实施例5-8在40℃条件下的稳定性加速实验结果见表5，其中对照品为生长因子的磷酸缓冲盐溶液（0.5mg/mL），结果表明生长因子纳米脂质载体的性状在6个月加速实验放置过程中无明显变化，说明此样品稳定。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂，以1000mL纳米脂质载体制剂计，包含以下组分：
表皮生长因子 20-600mg；
脂质材料 10-150g；
表面活性剂 5-150g；
抗氧化剂 0.5-20g；
抑菌剂 0.1-10g；
透皮促进剂 0.5-50g；
高分子生物材料增稠剂 0.1-200g；
余量由去离子水补足。
2.根据权利要求1所述表皮生长因子纳米脂质载体制剂，其特征在于：以1000mL纳米脂质载体制剂计，包含以下组分：
表皮生长因子 50-500mg；
脂质材料 20-100g；
表面活性剂 15-100g；
抗氧化剂 1-15g；
抑菌剂 0.1-5g；
透皮促进剂 1-10g；
高分子生物材料增稠剂 0.5-100g；
余量由去离子水补足。
3.根据权利要求1或2所述表皮生长因子纳米脂质载体制剂，其特征在于：所述表皮生长因子为人表皮生长因子、鼠表皮生长因子、兔表皮生长因子或猪表皮生长因子中的至少一种。
4.根据权利要求3所述表皮生长因子纳米脂质载体制剂，其特征在于：所述高分子生物材料增稠剂为瓜尔胶，海藻酸钠，甲壳素，果胶质，黄原胶，玻璃酸钠，卡波姆类，纤维素类，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙二醇中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的表皮生长因子纳米脂质载体制剂，其特征在于：所述卡波姆类为卡波姆934，卡波姆974P，卡波姆940中的至少一种；所述纤维素类为羟丙甲基纤维素，甲基纤维素中的至少一种。
6.根据权利要求1或2所述的表皮生长因子纳米脂质载体制剂，其特征在于：所述脂质材料为：三酰甘油类，脂肪酸类，固醇类，蜡质类，天然植物油，维生素类中的至少一种；所述表面活性剂为磷脂类，神经鞘脂类，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类，脂肪酸山梨坦类，聚山梨酯类，聚氧乙烯脂肪酸酯类；聚氧乙烯脂肪醇类和羊毛醇中的一种或一种以上混合物；所述抗氧化剂为生育酚，维生素C，叔丁基羟基苯甲醚，2，5-二叔丁基对甲酚，去甲二氢愈创酸，没食子酸丙酯中的至少一种；所述抑菌剂为苯扎氯铵，苯扎溴铵，尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，尼泊金丙酯，三氯叔丁醇和山梨酸中的至少一种；所述透皮促进剂为有机溶剂；月桂氮卓酮及其同系物；角质保湿及软化剂；萜烯类中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的表皮生长因子纳米脂质载体制剂，其特征在于：所述三酰甘油类为三棕榈酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，二十二酸单、双、三甘油酯混合物，链长在C8-C18之间的中等链长脂肪酸甘油酯中的至少一种；所述脂肪酸类为硬脂酸，棕榈酸，油酸，亚油酸中的至少一种；所述固醇类为胆固醇；所述蜡质类为十六醇，十八醇，鲸蜡醇十六酸酯，凡士林，石蜡中的至少一种；所述天然植物油为大豆油，蓖麻油，红花油，橄榄油中的至少一种；所述维生素类为维生素A，维生素E、维生素酯类中的至少一种；
所述磷脂类为卵磷脂，大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂，氢化卵磷脂中的至少一种；所述神经鞘脂类为糖基神经酰胺和神经酰胺中的至少一种；所述聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类为泊洛沙姆；所述聚山梨酯类为Tween 20，Tween 60，Tween 80中的至少一种；
所述有机溶剂为乙醇，丙二醇，乙酸乙酯，二甲基酰胺中的至少一种；所述角质保湿及软化剂为尿素，水杨酸，吡咯酮中的至少一种；所述萜烯类为薄荷醇，樟脑，柠檬烯中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的表皮生长因子纳米脂质载体制剂，其特征在于：所述表皮生长因子为人表皮生长因子；所述高分子生物材料增稠剂为海藻酸钠，甲壳素和聚乙二醇中的至少一种；所述脂质材料为胆固醇和油酸中的至少一种；所述表面活性剂为神经酰胺和糖基神经酰胺中的至少一种；所述抗氧化剂为生育酚，维生素C中的至少一种；所述抑菌剂为苯扎氯铵和三氯叔丁醇中的至少一种；所述透皮促进剂为尿素或水杨酸中的至少一种。
9.一种权利要求1至8中任一所述的表皮生长因子纳米脂质载体制剂的制备方法，包含以下步骤：
A.将表皮生长因子，脂质材料和表面活性剂溶于乙醇得混合液，然后将混合液在40-60℃水浴中水浴5-30min，再将混合液在冰水浴中高切搅拌15-45min，得到表皮生长因子纳米脂质载体混悬液；将表皮生长因子纳米脂质载体混悬液于10000-30000rpm离心15-45min，分离得到表皮生长因子纳米脂质载体沉淀，然后用去离子水分散载体沉淀得到分散的纳米脂质分散体系混悬液；将其他组分溶于去离子水中得水溶液；
B.然后将分散的纳米脂质分散体系混悬液加入步骤A中所述水溶液中，去离子水补足至所需制备制剂的体积，搅拌混匀即得表皮生长因子纳米脂质载体制剂。
10.根据权利要求9所述的表皮生长因子纳米脂质载体制剂的制备方法，其特征在于：步骤A中所述混合液还包含有抗氧化剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105615292A CN102106820A (zh) | 2010-11-26 | 2010-11-26 | 一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105615292A CN102106820A (zh) | 2010-11-26 | 2010-11-26 | 一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102106820A true CN102106820A (zh) | 2011-06-29 |
Family
ID=44171175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010105615292A Pending CN102106820A (zh) | 2010-11-26 | 2010-11-26 | 一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102106820A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102357070A (zh) * | 2011-11-10 | 2012-02-22 | 深圳市金因生物技术有限公司 | 一种水解蚕丝蛋白/rhEGF组合物护肤面膜及其制备方法 |
| CN103860387A (zh) * | 2014-03-06 | 2014-06-18 | 东南大学 | 水杨酸纳米结构脂质载体及其制备方法和应用 |
| CN106137784A (zh) * | 2015-04-17 | 2016-11-23 | 莱博实业（上海）股份有限公司 | 人表皮生长因子的应用及日化用品 |
| CN106344422A (zh) * | 2016-10-21 | 2017-01-25 | 广州赛莱拉干细胞科技股份有限公司 | 一种美容制剂及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101057966A (zh) * | 2007-05-16 | 2007-10-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种表皮生长因子眼用脂质纳米载体原位凝胶制剂 |
| CN101474153A (zh) * | 2009-01-04 | 2009-07-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 皮肤用表皮生长因子纳米脂质载体制剂及其制备方法 |
-
2010
- 2010-11-26 CN CN2010105615292A patent/CN102106820A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101057966A (zh) * | 2007-05-16 | 2007-10-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种表皮生长因子眼用脂质纳米载体原位凝胶制剂 |
| CN101474153A (zh) * | 2009-01-04 | 2009-07-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 皮肤用表皮生长因子纳米脂质载体制剂及其制备方法 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102357070A (zh) * | 2011-11-10 | 2012-02-22 | 深圳市金因生物技术有限公司 | 一种水解蚕丝蛋白/rhEGF组合物护肤面膜及其制备方法 |
| CN102357070B (zh) * | 2011-11-10 | 2013-05-01 | 深圳市金因生物技术有限公司 | 一种水解蚕丝蛋白/rhEGF组合物护肤面膜及其制备方法 |
| CN103860387A (zh) * | 2014-03-06 | 2014-06-18 | 东南大学 | 水杨酸纳米结构脂质载体及其制备方法和应用 |
| CN103860387B (zh) * | 2014-03-06 | 2016-01-20 | 东南大学 | 水杨酸纳米结构脂质载体及其制备方法和应用 |
| CN106137784A (zh) * | 2015-04-17 | 2016-11-23 | 莱博实业（上海）股份有限公司 | 人表皮生长因子的应用及日化用品 |
| CN106344422A (zh) * | 2016-10-21 | 2017-01-25 | 广州赛莱拉干细胞科技股份有限公司 | 一种美容制剂及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103565743B (zh) | 氨甲环酸皮肤外用纳米制剂及其制备方法和用途 | |
| CN105663027B (zh) | 西罗莫司外用制剂、其制备方法及用途 | |
| CN103520007A (zh) | 皮肤活性因子类柔性纳米脂质体及其制备方法和应用 | |
| CN101524330B (zh) | 一种微乳载药系统及制备方法 | |
| WO2022160970A1 (zh) | 一种不含乙醇的难溶性药物浓缩液以及由其制备的胶束溶液 | |
| CN102106820A (zh) | 一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂及其制备方法 | |
| CN102379862B (zh) | 一种含有水杨酸羟乙酯的亲水性巴布剂 | |
| CN102657602B (zh) | 3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂及其制备方法 | |
| CN112022919A (zh) | 经皮吸收的苍艾油传递体凝胶及其制备方法 | |
| CN112263544B (zh) | 一种盐酸利多卡因凝胶及其制备方法 | |
| CN102159191A (zh) | 使用夫西地酸钠制备且加入生物聚合物的医用夫西地酸乳膏及其制备方法 | |
| CN117797062A (zh) | 一种具有祛痘功效的油珠精华及其制备方法 | |
| CN105687207B (zh) | 一种用于皮炎、湿疹的膏剂及其制备方法 | |
| CN1235590C (zh) | 非那甾胺醇质体凝胶制剂 | |
| CN111481559B (zh) | 一种高浓度的氟维司群组合物及其制备方法 | |
| CN101219139A (zh) | 盐酸苄达明栓剂及其制备方法 | |
| CN102641276B (zh) | 一种复方丙酸氯倍他索混合胶束溶液及其制备方法 | |
| CN102283807B (zh) | 液态前体脂质体的制备方法和应用方法 | |
| CN102258468B (zh) | 脂质体喷雾剂及其制备方法 | |
| AU2020315758B2 (en) | Transdermal solvent system and methods of use | |
| CN102988290B (zh) | 一种含有pga1的脂质乳剂及其制备方法 | |
| CN113713000B (zh) | 用于治疗疮痈、烧烫伤和痤疮的主药成分组合物、缓控释药物制剂及其制备方法和应用 | |
| US20240299422A1 (en) | Topical Cannabinoid Compositions and Methods for Treating Skin Diseases | |
| KR102475536B1 (ko) | 국소지방 제거용 주사제 조성물 및 이의 제조방법 | |
| CN102138888B (zh) | 前列地尔脂质毫微球凝胶及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110629 |