CN102089274B

CN102089274B - 合成3-氨基-3-环丁基甲基-2-羟基丙酰胺或其盐的方法

Info

Publication number: CN102089274B
Application number: CN200880127471.1A
Authority: CN
Inventors: S·董; J·朴; E·J·瓦特
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-17
Publication date: 2014-09-10
Anticipated expiration: 2028-12-17
Also published as: AR071270A1; JP5203468B2; EP2238100A1; JP2011507876A; US8586765B2; EP2238100B1; MX2010007022A; CA2710236A1; US20110034705A1; WO2009085858A1; CN102089274A

Abstract

一种制备式I的3-氨基-3-环丁基甲基-2-羟基丙酰胺或其盐的方法，所述方法包括在主要包含二甲亚砜(DMSO)的溶液中提供本文所述式VI化合物并将该化合物直接转化为本文所述式VIII化合物，而无需后处理或分离本文所述式VII的中间化合物。

Description

合成3-氨基-3-环丁基甲基-2-羟基丙酰胺或其盐的方法

发明领域

本发明涉及制备3-氨基-3-环丁基甲基-2-羟基丙酰胺或其盐的新方法。

发明背景

对本部分或本申请的任何部分任何公开内容的确认都不是承认该公开内容是本发明的现有技术。

化合物3-氨基-3-环丁基甲基-2-羟基丙酰胺结构如式I所示：

式I化合物为制备丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂(1R，2S，5S)-3-氮杂双环[3，1，0]己烷-2-甲酰胺，N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[(2S)-2-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基过程中所用的重要的中间体，该蛋白酶抑制剂结构如下：

式Z

式Z化合物用来治疗丙型肝炎及相关的病症。特别地，式Z化合物是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂。

美国专利第7,012,066号及美国专利第7,244,721号分别描述了利用式I化合物或其盐制备式Z化合物的方法，其全部内容通过全文引用结合到本文中。

美国专利第6,992,220号(以下为“专利'220”)描述了制备式I化合物及其盐的方法。专利’220描述的制备式I化合物及其不同盐的方法如下文方案A所述。

方案A

步骤(1)将式II化合物烷基化并去保护以得到式III化合物：

其中R代表烷基基团或取代烷基基团；

步骤(2)用保护基团(P)保护式III化合物以得到式IV化合物：

步骤(3)还原式IV化合物以得到式V化合物：

步骤(4)氧化式V化合物以得到式VI化合物：

步骤(5)将式VI化合物与反应以得到式VII化合物：

步骤(6)将式VII化合物进行水合反应以得到式VIII化合物：

和

步骤(7)将式VIII化合物去保护以得到式I化合物：

专利’220描述的方法由其中所述各种中间体得到的式I产物的收率相对较低。例如，如专利’220的例子所述，步骤4-7中，专利’220的方法得到的基于式V化合物的用量的式I化合物溶液收率约为67％，其中保护基团“P”为叔丁氧羰基(Boc)。

此外，专利’220方法生成式VII化合物的一个步骤中，专利’220的方法使用了金属氰化物，比如氰化钾，而金属氰化物是有毒性危害的。另外，在生成式VII化合物的过程中，专利'220的方法包含了水性后处理(workup)步骤，该后处理步骤产生含氰化物的水性废物流。相应地，在专利’220的示例步骤5中，相转移催化剂四丁基碘化铵与氰化钾水溶液共同使用以加速丙酮合氰化氢与溶于乙酸乙酯中的式VI化合物之间的反应。当式VI化合物与丙酮合氰化氢的反应完成时，分离水层，得到的有机层通过用20％的氯化钠溶液洗涤进行后处理，然后进行浓缩，得到含式VII的Boc化合物的乙酸乙酯层。

当专利’220的方法按比例放大至适合商业化批量生产式I化合物时，基于式V化合物的用量得到67.4％的式VIII化合物。不受理论约束的情况下，可认为观察到的收率损失的主要部分来自于丙酮合氰化氢反应结束时所需的水性后处理中式VII化合物的分解。同样可以认为按照专利’220的方法制备的式VIII化合物高度不纯的原因是在后处理过程中式VII化合物的分解，这使得当生产方法应用于商业化规模时为获得合适纯度的产品必需进行多个浆料步骤。

目的和概述

考虑到上文的情况，目前所需的是式I化合物的制备方法，且该方法应能够消除操作人员处理金属氰化物固体的需要，另外可最小化生产过程中反应混合物中式VII的中间化合物的分解。此外需要可减少或消除该过程中产生的含氰化物废物量的方法。此外还需要以较高收率提供式I化合物的方法。

本发明提供的方法满足了上述及其他方面的需求，一方面，该方法是一种新颖的方法，如以下方案I所述：

方案I

该方法包括：

(i)将丙酮合氰化氢与含有式VI化合物和溶剂的溶液反应，以生成式VII化合物，其中“P”为酸不稳定保护基团，所述溶剂基本为二甲亚砜(DMSO)；

(ii)将步骤“i”得到的反应混合物与过氧化物反应，以原位生成式VIII化合物；并

(iii)将步骤(ii)得到的反应混合物与酸反应，以对式VIII化合物去保护并得到式I化合物。

在一些实施方案中，优选P为BOC(叔丁氧基羰基部分，[(CH₃)₃C-O-C(O)-]，与氨基氮生成氨基甲酸酯)。一些实施方案中，优选按照方案II的方法提供式VI化合物的DMSO溶液，

方案II

该方法包括：

(i)在碱存在下通过环丁基甲基卤化物将式II化合物烷基化并对产物去保护以得到式III化合物，式II中R代表烷基基团或取代烷基基团；

(ii)对步骤“i”中分离的式III化合物的氨基基团进行保护以生成式IV化合物，其中P为酸不稳定氮保护基团；

(iii)还原式IV化合物生成式V对应的醇；

(iv)氧化式V化合物的二氯甲烷溶液以得到式VI化合物；和

(v)将步骤“iv”得到的二氯甲烷溶液浓缩至最小体积，将浓缩物与DMSO混合并将混合物蒸馏除去挥发物。

本发明的一些实施方案中，关于方案II，优选按照上文提到的专利’220描述并阐明的试验细节，实施步骤“i”，步骤“ii”，步骤“iii”及/或步骤“iv”中描述的一种或多种方法，专利’220全部内容已通过全文引用结合到本文中。一些实施方案中，优选使TEMPO介导的氧化步骤的条件适合于那些适用于在二氯甲烷中进行氧化反应的条件，例如，下文实施例I的条件。此处描述的发明方法的细节方面在下面进行阐述。

本发明另一方面，是一种制备式Z的(1R，2S，5S)-3-氮杂双环[3，1，0]己烷-2-甲酰胺，N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[(2S)-2-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基或其盐的新方法；

式Z

该方法包括：

(i)按照本文描述的发明方法制备式I化合物或其盐；和

(ii)按照美国专利第7,012,066号或美国专利第7,244,721号描述的方法将式I化合物或其盐转化成式Z化合物，此两项专利均通过引用结合到本文中。

本发明的其他方面及优势将随着本发明下文的描述变得明显。

本发明的详细描述

如上文所述，本发明提供了一种将式VI化合物转化成式VIII化合物的方法，该方法中基于式V化合物的初始用量的式VIII化合物的分离收率大于80％。这表明本发明的方法的分离收率比美国专利第6,992,220号(专利’220)描述的方法得到的溶液收率(产品未分离)高出20％以上，专利’220报导的基于式V化合物用量的溶液收率为67％。

发明人发现专利’220描述的方法按比例扩大至商业生产规模时，来自该方法的分离产物中的杂质使得必须进行中间纯化程序，例如多个浆料步骤，以得到合适纯度形式的式VIII化合物。这些多个纯化步骤导致分离产物收率降低。相应地，与专利’220的方法相比，本方法在式I化合物分离收率方面有更大的提高。此外，本发明方法利用丙酮合氰化氢反应的反应条件消除了以前需要的水性后处理，因此提高了方法效率。同样如上所述，本发明的方法还减少了过程中共产生的含水氰化物废物量，因此减少了与进行该方法有关的废物处理的需要。

关于上述背景部分方案A，该方案描述了美国专利第6,992,220号(专利’220)描述的方法，本发明的方法对方案A中作为步骤4-6的步骤提出了许多改进。这些改进如下文方案III中步骤I和步骤II所示，其中BOC为叔丁氧基羰基部分，[(CH₃)₃C-O-C(O)-]，该部分与氨基氮形成氨基甲酸酯。

方案III

步骤I

步骤II

本发明的方法利用与专利’220描述的方法类似的TEMPO介导的氧化过程，然而本发明的方法中，使其适于在二氯甲烷反应溶剂中而不是乙酸乙酯中进行。虽然其他溶剂也可使用，例如，乙酸乙酯，但惊奇地发现二氯甲烷对于TEMPO介导的氧化反应是合适的溶剂，它提供了彻底的反应。

此外，惊讶地发现，接下来的与丙酮合氰化氢从式VI的化合物生成式VII的化合物的反应可以用碳酸钾作为催化剂在DMSO中进行，从而提供了丙酮合氰化氢反应可以进行而无需相转移催化剂也无需使用金属氰化物化合物的环境。此外，当氰醇反应在DMSO中进行时，得到的反应混合物提供了介质，在该介质中产物可以被过氧化物氧化而无需另外的后处理(workup)或溶剂交换。因此，惊奇的是，由式VI的化合物形成式VII的化合物的氰醇反应，和将式VII的化合物氧化成为式VIII的酰胺氨基醇的氧化反应可以作为单罐(one-pot)程序来进行，不需要先于氧化反应分离式VII的化合物或者进行任何附加后处理和/或溶剂交换。相应的，本方法有效地消除了专利’220描述的方法中的分解及收率损失的步骤和来源。

相应地，在一些在步骤I中使用二氯甲烷的发明的实施方案中，当步骤I使用的式V的化合物是式Va的化合物，优选的是使用一定量的二氯甲烷来实施步骤I，使用的二氯甲烷/式Va的化合物为约5×至约10×(vol/w)，优选的量约为6.5×二氯甲烷(vol/w)。在本发明的一些实施方案中优选的是使用约0.4至约1.0当量的溴化钠来实施步骤I，优选的量约为0.5当量溴化钠。在本发明的一些实施方案中优选的是使用约0.8至约1.5当量的碳酸氢钠，优选为1.5当量碳酸氢钠来实施步骤I。本发明的一些实施方案中优选的是使用相对于所用式V的化合物的量约为0.001×至约0.01×(w/w)的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基来实施步骤I，该自由基的优选用量约为0.0025×(w/w)。在一些实施方案中，优选使用次氯酸钠(NaClO)作为氧化剂实施步骤I中的氧化程序。在一些使用次氯酸钠的实施方案中，基于使用的式V的化合物的量优选使用约0.95至约1.2当量的次氯酸钠，优选约为1.05当量。在一些实施方案中优选通过初始加入一当量次氯酸钠以实施步骤I，并在加入次氯酸盐后对反应监测一段时间，优选约20分钟，并基于反应混合物中存在的未反应的醇的量加入额外量的次氯酸钠。在一些实施方案中优选通过反应混合物与硫代硫酸钠水溶液接触来猝灭该反应中所用的过量的次氯酸盐，优选的溶液为每100毫升水中加入13克硫代硫酸钠制成的溶液。

在本发明的一些实施方案中优选在约(-10)℃至约(+10)℃温度范围实施步骤I，优选温度为约(-5)℃至约(0)℃。

虽然优选二氯甲烷作为溶剂形式来实施步骤I，但可以理解的是其他低极性的、非质子、低沸点的溶剂也可以选择使用。同样可以理解的是除了次氯酸钠之外，与选择的溶剂系统兼容的其他氧化剂可以在不背离本发明的情况下使用。

同样可以理解的是式VIa的化合物可以在不背离本发明范围时用任何方法制备、分离、吸收于DMSO以实施方案III的步骤II。

在本发明的一些实施方案中优选浓缩按照方案III的步骤I制备的式VI的化合物的二氯甲烷溶液，然后与DMSO进行“溶剂交换”，方案III的步骤II在反应溶剂DMSO中实施。在一些实施方案中优选通过应用约60托至约80托的真空并使溶液温度持续低于约25℃浓缩溶液直至溶剂停止蒸馏。可以理解，只要不背离本发明的范围，其他浓缩溶液的方法也可以使用。本发明的一些实施方案中，二氯甲烷溶液被浓缩后优选通过力入DMSO，并通过应用约60托至约80托的真空及使溶液温度持续低于约25℃使挥发物再次蒸去直到溶剂再次蒸馏停止，以进行溶剂交换。在一些实施方案中优选加入一定量的DMSO，该量为从约1×vol/w(基于二氯甲烷浓缩物中存在的式VI的化合物的重量)至约10×vol/w，优选约为2×vol/w至约4×vol/w。

根据本发明，方法的步骤2中，式VI的化合物与DMSO中的丙酮合氰化氢反应，并通过加入一定量的碳酸钾进行催化，使氰醇与式VI的化合物能够直接反应，生成式VII的中间化合物，无需存在相转移催化剂或金属氰化物。本步骤中使用DMSO作为反应溶剂还使得后续的将式VII的化合物氧化成式VIII的化合物的氧化反应无需额外的溶剂交换、后处理或者中间化合物的分离而实施，因而减少了式VII的化合物的分解。

此外，通过在后续的氧化反应步骤中直接使用反应混合物，在氰醇反应中产生的任何氰化物废物在对于反应混合物进行的后续的过氧化物处理中被原位分解掉。因此，在本反应中不会产生单独的包含氰化物的必须随后处理的废物流。

关于方案III的步骤II，在本发明的一些实施方案中优选溶剂交换为DMSO，如上所述，接下来向包含式VI化合物的DMSO溶液中加入一定量的丙酮合氰化氢，加入的量约为0.1×w/w(相对于溶液中式VI化合物的量)至约1.0×w/w，优选相对于反应混合物中式VI化合物量约为0.3×w/w至约0.5×w/w。在一些实施方案中优选在加入氰醇后向反应混合物中加入一定量的碳酸钾以催化式VIa化合物与丙酮合氰化氢的反应。在一些实施方案中优选加入相对于反应混合物中式VI的化合物量最多约0.1×w/w的碳酸钾催化剂，更优选加入相对于反应混合物中式VI的化合物量约为0.01×w/w至约0.03×w/w的碳酸钾。

在本发明的一些实施方案中优选通过HPLC监测反应，当HPLC结果表明式VI的化合物的转化已进行完全即实施过氧化物反应。相应地，一些实施方案中，当反应混合物中的式VI的化合物被消耗掉，优选向该反应混合物中再次加入一定量的碳酸钾以中和反应混合物并准备实施氧化反应。多数应用中，在式VI的化合物被消耗之后，中和反应需要的再次加入的一定量碳酸钾的量相对于溶液中现存的式VII化合物的量约为0.1×w/w至约1.0×w/w，再次加入的一定量的碳酸钾相对于溶液中的式VII化合物的量更优选约为0.3×w/w至约0.5×w/w。本反应的一些实施方案中，一旦反应被再次加入的一定量的碳酸钾中和，优选将反应混合物加热至高于环境温度，优选温度为约35℃至约45℃，更优选的是约40℃，并在反应混合物到达合适温度后加入过氧化氢水溶液以实现将式VII的化合物氧化成式VIII的化合物。在一些实施方案中优选将混合物与过氧化氢反应约4小时并维持反应混合物温度在约35℃至约45℃之间。

一些实施方案中优选加入一定量的过氧化氢，加入量相对于反应混合物中化合物VII的量约为0.5×至约3×w/w，优选相对于反应混合物中化合物VII的量约为0.7×w/w至约0.9×w/w。尽管认为方案III的步骤II中该阶段使用的过氧化氢的浓度是不重要的，但在一些实施方案中优选使用提供35％的过氧化氢溶液的过氧化氢浓度。

上文所使用到的，以及在整个说明书中使用的如下术语，如没有特别说明，应被理解成有如下含义：

“烷基”指链中包含约1至约20个碳原子的可为直链或支链的脂族烃基团。优选烷基基团链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基基团链中包含约1至约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基基团例如甲基、乙基或丙基结合到线性烷基链。“低级烷基”指碳链中含有约1至约6个碳原子的基团，碳链可以为直链或支链。术语“取代烷基”指烷基基团可以被一个或多个可相同或不同的取代基团所取代，其中每个取代基团可从以下独立选择：卤基、烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羧基及-C(O)O-烷基。适合的烷基基团的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基及三氟甲基。

“卤基”指氟基、氯基、溴基或碘基基团。优选为氟基、氯基或溴基，更优选为氟基和氯基。

“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯或溴，更优选为氟和氯。

“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如上文所述。合适的烷氧基基团的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基及庚氧基。与母体部分的结合是通过醚氧原子实现。

“烷硫基”指烷基-S-基团，其中烷基基团如上文所述。合适的烷硫基基团的非限制性例子包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基及庚硫基。与母体部分的结合是通过硫原子实现。

术语“任选取代”指用特定的基团、自由基或部分任选取代。

方案1和2中的某些化合物可以用保护基团P在氮原子上进行保护。优选的是，在本发明的改进程序步骤中，使用的保护基团为叔丁氧羰基部分，[(CH₃)₃C-O-C(O)-]，它与氨基氮生成氨基甲酸酯)，但可理解的是在本发明范围内也可以使用其他合适的基团。实施本发明可使用的酸不稳定的N-保护基团实例包括，但不限于，烯丙基、甲氧甲基、苄氧甲基、CY₃CO(其中Y指卤素)、苄氧羰基、三苯甲基、新戊酰氧基甲基、tetrahydranyl、苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯甲基、二苯氧膦基、苯次磺酸基、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸叔丁酯(“Boc”，一些化学家也称之为“t-Boc”)、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸金刚烷酯、氨基甲酸乙烯酯、氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸肉桂酯、氨基甲酸8-喹啉酯、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯甲酯及氨基甲酸S-苄基酯。优选N-保护基团包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸叔丁酯(“Boc”)、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸金刚烷酯、氨基甲酸乙烯酯、氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸肉桂酯、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯甲酯及氨基甲酸S-苄基酯，更优选Boc。

如上文所述，基本程序条件，尤其是用于方案II中在二氯甲烷(CH₂Cl₂)中生产化合物VI的步骤的条件，可以在专利220中找到。然而，可以理解的是，在本发明范围内可采用任何方法制备式VI的化合物，优选式VIa的化合物。

一些优选实施方案中，通过将化合物V在合适溶剂中与氧化剂反应将化合物V氧化成化合物VI。优选实施方案中，溶剂为乙酸乙酯或叔丁基甲基醚或者，特别的，二氯甲烷。如果溶剂是二氯甲烷，其用量为化合物V用量的5至10倍，优选为化合物V用量的6-7倍。

氧化剂可以为任何适合的氧化剂，但优选次氯酸钠。如果使用次氯酸钠，其用量为0.95至1.2摩尔当量，优选1.00至1.05摩尔当量。

氧化反应优选在存在一种或多种催化剂及碱的条件下进行。特别优选的催化剂包括2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)，它的用量为反应混合物中化合物V用量的0.001至0.01倍，优选为反应混合物中化合物V用量的0.0025倍；和金属溴化物，特别是溴化钠，其用量为0.4至1.0摩尔当量，优选约为0.5摩尔当量。碱，尤其为碳酸氢钠或类似物，优选用量为0.8至1.5摩尔当量，特别优选约为1.5摩尔当量。

氧化反应的温度范围从-10℃至+10℃，优选为-5℃至0℃.

本发明中示例性实施方式将在关于如下非限制性实施例方面被更详细地描述。

实施例

在如下实施例中以下缩写词有指定的含义，除非另有说明：

MHz＝兆赫

NMIR＝核磁共振光谱

mL＝毫升

g＝克

THF＝四氢呋喃

TFA＝三氟乙酸

TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基

DMSO＝二甲亚砜

TBME＝叔丁基甲基醚

t-Boc＝叔丁氧基碳酸酯(t-butoxycarbonate)

实施例I-TEMPO介导的在二氯甲烷中将化合物Va氧化成化合物VIa

将100克2-叔丁氧基羰基氨基-3-环丁基-1-丙醇(式Va的化合物，按照美国专利第6,992,220号描述的方法制备)溶于650毫升二氯甲烷制得溶液，将该溶液冷却至(-4)℃，向该溶液加入在80毫升水中加入22.5克溴化钠(0.5当量)及55g碳酸氢钠(1.5当量)制备的浆料。向所得混合物中加入在3毫升二氯甲烷中溶解0.25克2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(TEMPO试剂)制得的溶液。反应混合物冷却至(-4)℃，搅拌10分钟。搅拌结束后，经1.5小时加入525毫升5.5％(重量)的次氯酸钠水溶液(次氯酸盐活度滴定为1.0当量)，期间维持反应混合物温度在(-5)℃至0℃之间。然后将混合物搅拌约20分钟并通过液相色谱监测起始醇的残余量。20分钟结束后，经20分钟，加入另外的与检测到的未反应的起始醇等量的次氯酸钠，并维持反应混合物温度在(-4)℃到0℃之间。然后将反应混合物搅拌10分钟。搅拌结束后通过经大约5分钟加入13克硫代硫酸钠溶于100毫升水中的溶液，并使反应混合物升温至15℃，来猝灭过量的次氯酸盐。将混合物搅拌30分钟，并加另外的400毫升水以完全溶解存在的无机盐。停止搅拌，使反应混合物静置以使相分离。包含产物的有机相用150毫升的饱和盐水洗涤10分钟，然后分层，分离。有机层通过加入无水硫酸镁处理及过滤进行干燥。二氯甲烷溶液包含化合物VIa(活性物90.6克；91.4％摩尔收率)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.42(9H，s)，1.70(4H，m)，1.90(2H，m)，2.10(2H，m)，2.45(1H，m)，4.20(1H，m)，5.00(1H，s)，9.60(1H，s)。

实施例II-用DMSO反应媒介由化合物VIa单罐合成化合物VIIIa

对实施例I中制备的一定量的化合物VIa的二氯甲烷溶液进行HPLC检测发现，在之前实施例中制备的二氯甲烷中含有17.44克式VIa的化合物，将该二氯甲烷溶液经真空(60-80托)浓缩至最小体积并维持批料温度低于25℃(25℃蒸馏终止时停止浓缩)。蒸馏停止时，向浓缩物中加入59毫升DMSO。混合物于相同条件下(60-80托，维持反应混合物温度低于25℃)被再次浓缩至通过NMR检测不到混合物中的二氯甲烷。向反应混合物中(溶剂主要包含DMSO)加入7.8毫升丙酮合氰化氢(Aldrich，购得后直接使用)然后加入0.3克碳酸钾。反应混合物室温下搅拌16小时至通过高压液相色谱检测不到起始化合物VIa。再向浆料中加入8.0克碳酸钾并加热至40℃，然后经4小时加入14.5毫升过氧化氢(35％)并维持批料温度在35℃至45℃之间。再在40℃将反应混合物搅拌1小时，然后缓慢加入183毫升水并维持反应混合物为40℃。加入水之后，再搅拌混合物1小时。最终的浆料冷却至0℃并搅拌6小时，同时将混合物温度维持在0℃。产物通过过滤分离，然后用4等份20毫升的水清洗。产物在真空烘箱中60℃干燥12小时，得到白色固体(18.75克；89.7％收率)：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.40(9H，m)，1.70(4H，m)，1.85(2H，m)，1.90(2H，m)，2.15(1H，m)，3.50(1H，m)，3.80-4.00(1H，m)，4.60(1H，m)，5.20(1H，s)，6.50(1H，m)。

实施例III-按照美国专利第6,992,220号制备被保护的氨基醇

方案I-步骤1

方案I-步骤2

方案I-步骤3

步骤1：

向溶于158升-20℃至-30℃THF的35.0千克(131摩尔)(二苯亚甲基)甘氨酸乙酯II溶液中加入溶于158升THF的17.9千克(160摩尔)叔丁醇钾溶液。加入后，将混合物加热至-5℃至0℃并搅拌1小时，再加入18升(162摩尔)(溴甲基)环丁烷。加入后，混合物进一步加热至20℃至25℃并搅拌24小时。之后加入35升盐酸溶液(37％溶于140升水中)。得到的混合物搅拌2小时，然后静置分层。有机层用105升水清洗。水层合并，并用280升TBME清洗两次。清洗后，向水层中加入175升TBME及溶于105升水的52.5千克碳酸钾的溶液。得到的混合物搅拌30分钟，静置分层。用175升TBME提取水层以得到含有式III的化合物的有机层。

步骤2：

步骤1得到的合并的有机层浓缩至140升的体积并冷却至0℃至5℃之间。加入二碳酸二叔丁酯(75％重量，溶于THF)(24.9千克，131摩尔)。加入后，将混合物加热至20℃至25℃，搅拌4小时，用70升水清洗。有机层通过共沸蒸馏法干燥，浓缩至140升体积，并冷却至30℃至35℃以获得式IV的化合物。

步骤3：

向步骤2得到的式IV的化合物中加入硼氢化锂的THF(2.0M)(58.5千克，131摩尔)溶液。得到的混合物搅拌6小时并冷却至15℃至20℃。通过加入溶于175升水的17.5千克磷酸二氢钾的溶液来猝灭反应。分离之后，水层用105升TBME提取。合并的有机层用水和氯化钠溶液清洗。有机层中的TBME通过蒸馏被庚烷替换，产物从庚烷溶液中结晶析出。过滤及干燥后，得到13.0千克式V的化合物(43％)。

1H NMR400MHz(CDCl3)：δ4.7(1H)，3.6(2H)，3.5(1H)，2.8(1H)，2.4(1H)，2.1(2H)，1.9(2H)，1.7(2H)，1.6(2H)和1.5(9H)。

本发明中以上描述目的是为了说明而非限制。本领域技术人员可能对此处描述的具体实施方案进行多方面的改变或修改。这些改变可以在不背离本发明的范围或精神的情况下来实施。

Claims

1.一种制备式Ⅰ的3-氨基-3-环丁基甲基-2-羟基丙酰胺的方法：

式Ⅰ

所述方法包括：

(i)将丙酮合氰化氢与含有式Ⅵ化合物和二甲亚砜溶剂的溶液反应，从而生成式Ⅶ化合物，

式Ⅵ，

式Ⅶ，

其中，“P”为酸不稳定保护基，其中酸不稳定保护基选自烯丙基、甲氧甲基、苄氧甲基、其中Y指卤素的CY₃CO、苄氧羰基、新戊酰氧基甲基、苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯甲基、二苯氧膦基、苯次磺酸基、氨基甲酸甲酯基、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯基、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯基、氨基甲酸叔丁酯基、氨基甲酸环丁酯基、氨基甲酸1-甲基环丁酯基、氨基甲酸金刚烷酯基、氨基甲酸乙烯酯基、氨基甲酸烯丙酯基、氨基甲酸肉桂酯基、氨基甲酸8-喹啉酯基、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮基、氨基甲酸苄酯基、氨基甲酸9-蒽基甲酯基、及氨基甲酸二苯甲酯基，其中所述反应由碳酸钾催化；

(ii)将步骤(i)得到的反应混合物与过氧化物反应，从而原位生成式Ⅷ化合物，

式Ⅷ；和

(iii)将步骤(ii)得到的反应混合物与酸反应，从而对式Ⅷ化合物去保护，以得到式Ⅰ化合物。

2.权利要求1的方法，其中步骤(i)中与丙酮合氰化氢的反应由至多０.1×w/w的碳酸钾催化。

3.权利要求1或权利要求2的方法，其中加入的丙酮合氰化氢的量相对于反应混合物中存在的式Ⅵ化合物的量为０.1×w/w至1.０×w/w。

4.权利要求3的方法，其中丙酮合氰化氢反应在室温下进行。

5.权利要求3的方法，其中在过氧化物反应步骤(ii)之前，将反应混合物用一定量的碳酸钾来中和，碳酸钾的用量相对于反应混合物中存在的式Ⅶ化合物的量为０.1×w/w至1.０×w/w。

6.权利要求3的方法，其中步骤(ii)中使用的过氧化物源为35％的过氧化氢水溶液，其加入的量为，相对于反应混合物中存在的式Ⅶ化合物的量提供0.5×w/w至3.０×w/w。

7.权利要求6的方法，其中反应步骤(ii)在35℃至45℃温度条件下进行。

8.权利要求1的方法，其中步骤(i)使用的溶液通过包含以下步骤的方法提供：

a)将式Ⅴ化合物的二氯甲烷溶液与氧化剂反应生成式Ⅵ化合物，

式Ⅴ，

式Ⅵ；和

b)通过在25℃或更低的温度和60托至80托的压力下蒸馏除去挥发物，浓缩步骤a)中制备的式Ⅵ化合物的所述二氯甲烷溶液。

9.权利要求8的方法，其中氧化反应步骤a)使用2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(TEMPO)介导的次氯酸钠进行。

10.权利要求9的方法，其中TEMPO用量相对于反应混合物中存在的式Ⅴ化合物的量为0.001×w/w至0.01×w/w。

11.权利要求10的方法，其中TEMPO用量为式Ⅴ化合物量的0.0025倍。

12.权利要求9-11中任一项的方法，其中次氯酸钠氧化剂用量为0.95至1.2摩尔当量。

13.权利要求12的方法，其中次氯酸钠氧化剂的用量为1.00至1.05摩尔当量。

14.权利要求12的方法，其中氧化在-10℃至+10℃的温度下进行。

15.权利要求14的方法，其中氧化在-5℃至０℃的温度下进行。

16.权利要求8的方法，其中式Ⅴ化合物通过包含以下步骤的方法提供：

(i)通过在碱的存在下与环丁基甲基卤化物反应，使式Ⅱ化合物烷基化，

式Ⅱ，

其中R代表烷基或取代烷基，并对产物去保护以得到式Ⅲ化合物，

式Ⅲ；

(ii)保护步骤(i)中分离的式Ⅲ化合物的氨基基团以提供式Ⅳ化合物，

式Ⅳ，

其中P为酸不稳定保护基团，其中酸不稳定保护基团选自烯丙基、甲氧甲基、苄氧甲基、其中Y指卤素的CY₃CＯ、苄氧羰基、新戊酰氧基甲基、苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯甲基、二苯氧膦基、苯次磺酸基、氨基甲酸甲酯基、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯基、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯基、氨基甲酸叔丁酯基、氨基甲酸环丁酯基、氨基甲酸1-甲基环丁酯基、氨基甲酸金刚烷酯基、氨基甲酸乙烯酯基、氨基甲酸烯丙酯基、氨基甲酸肉桂酯基、氨基甲酸8-喹啉酯基、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮基、氨基甲酸苄酯基、氨基甲酸9-蒽基甲酯基、及氨基甲酸二苯甲酯基；和

(iii)还原步骤(ii)得到的式Ⅳ化合物以生成式Ⅴ对应的醇。

17.权利要求16的方法，其中“R”为乙基；步骤(i)通过利用溴甲基环丁烷在叔丁醇钾存在下将式Ⅱ化合物烷基化来进行，然后反应混合物先后用盐酸及碳酸钾水溶液进行后处理，生成的式Ⅲ化合物，其中“R”为乙基，被提取至叔丁基甲基醚中；步骤(ii)通过利用二碳酸二叔丁酯处理式Ⅲ化合物的MTBE溶液进行，得到式Ⅳ化合物，其中“P”为叔丁氧羰基保护基团；步骤(iii)通过利用硼氢化锂处理步骤(ii)得到的经过后处理的反应混合物并使式Ⅴ的产物醇结晶来进行，其中“P”为叔丁氧羰基保护基团。