CN102066319A - 用于合成(r)-1-{2-[4’-(3-甲氧基丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的方法 - Google Patents

用于合成(r)-1-{2-[4’-(3-甲氧基丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的方法 Download PDF

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扬·M·库尔曼
萨冈·K·坦德尔
斯蒂芬·R·约翰森
王廷敏
保罗·安杰尔
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Abstract

本申请披露了用于制备药学上有用的式I化合物的方法，所述化合物的形式，以及可用于所述方法的中间体。

Description

用于合成(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的方法
技术领域
本发明涉及用于合成可用于治疗组胺H3受体相关障碍的有机化合物及其盐的方法。
背景技术
化合物(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷(下式I化合物)参见PCT申请PCT/US2007/022086(该申请通过参考以其整体并入本文)，所述化合物属于一类组胺H3受体调节剂，其可用于治疗组胺H3受体相关疾病和障碍。
在开发新型药物化合物中，对于提供合成所述化合物的经济路线而言以及对于制备纯的和/或不含有害污染物的药品而言，有效的合成方法是非常重要的。本申请披露的合成方法和中间体满足了这些以及其它需求中的一个或多个需求。
发明内容
一方面，提供制备式I化合物或其盐的方法，包括：
使式II化合物与式III化合物或其盐反应：
式II中L1是选自碘和磺酸酯基团的合适离去基团，
Figure BPA00001277733700023
该反应的条件足以实现式III化合物的氨基置换式II化合物的离去基团L1以形成式I化合物或其盐。
在本发明的一些实施方案中，所述方法还包括下面的步骤，在该步骤中式II化合物通过包括使式IV化合物反应的方法制备，
该反应步骤足以实现将式IV化合物中的羟基转化成式II化合物的离去基团L1。
在本发明的一些实施方案中，所述方法还包括下面的步骤，在该步骤中中式IV化合物通过包括还原式V化合物的方法制备，
式V中L2是羟基或者羟基的盐，或者L2是C1-C6烷氧基。
在本发明的一些实施方案中，所述方法还包括下面的步骤，在该步骤中式V化合物通过包括使式VI化合物或其盐与式VII化合物反应的方法制备，
式VI中R1是氢或者C1-C6烷基，
Figure BPA00001277733700033
式VII中L3是合适离去基团，该反应条件足以实现式VI化合物的亚磺酸酯基团置换式VII化合物的离去基团L3。
在本发明的一些实施方案中，所述方法还包括下面的步骤，在该步骤中式VI化合物通过包括还原式VIII化合物或其盐的方法制备，
Figure BPA00001277733700041
式VIII中R2是氢或者C1-C6烷基。
在本发明的一些实施方案中，所述方法还包括下面的步骤，在该步骤中式VIII化合物通过包括氯磺化式IX化合物的方法制备，
其中R3是氢，或者R3是C1-C6烷基。
另一方面，提供制备式I化合物或其盐的方法，该方法包括：
提供式IX的原料或其盐，
Figure BPA00001277733700051
式IX中R3是氢或者C1-C6烷基，以及
进行下面的反应顺序以形成式I化合物或其盐，该反应顺序包括：
(a)进行氯磺化反应并还原所得的磺酰氯以形成亚磺酸酯，然后用式VII的烷基化试剂对亚磺酸酯进行烷基化：
Figure BPA00001277733700052
(b)转化任选经保护的羧基-C(＝O)OR3以形成式X的基团：
Figure BPA00001277733700053
又一方面，提供适用于式I化合物的合成方法以及制备可用于该合成方法的中间体的方法。
提供制备式II化合物的方法：
Figure BPA00001277733700054
式II中L1是选自碘和磺酸酯基团的离去基团，该方法包括使式IV化合物反应，
Figure BPA00001277733700055
该反应条件足以实现将式IV的羟基转化成式II化合物的离去基团L1。
提供制备式IV化合物的方法，该方法包括还原式V化合物：
Figure BPA00001277733700061
式V中L2是羟基或者羟基的盐，或者L2是C1-C6烷氧基。
另一发明，提供制备式V化合物的方法，
其中L2是羟基或者羟基的盐，或者L2是C1-C6烷氧基，
该方法包括使式VI化合物或其盐与式VII化合物反应，
Figure BPA00001277733700063
式VI中R1是氢或者C1-C6烷基，
Figure BPA00001277733700064
式VII中L3是合适离去基团，该反应条件足以实现式VI化合物的亚磺酸酯基团置换式VII化合物的离去基团L3。
提供制备式VI化合物或其盐的方法，
Figure BPA00001277733700071
式VI中R1是氢或者C1-C6烷基，
该方法包括还原式VIII化合物或其盐：
Figure BPA00001277733700072
式VIII中R2是氢或者C1-C6烷基。
提供制备式VIII化合物或其盐的方法，
Figure BPA00001277733700073
式VIII中R2是氢或者C1-C6烷基，
该方法包括氯磺化式IX化合物或其盐，
Figure BPA00001277733700081
式IX中R3是氢或者C1-C6烷基。
还提供制备式I化合物的盐的方法，该方法包括：
Figure BPA00001277733700082
使式I化合物与酸(例如柠檬酸)在例如不是乙腈的溶剂中反应。
另一方面，提供可用于合成式I化合物的新型且有用的中间体。
作为一方面，提供式XI化合物：
Figure BPA00001277733700083
式XI中R4是碘、羟基或者磺酸酯基。
还提供式V化合物：
Figure BPA00001277733700091
式V中L2是羟基或者羟基的盐，或者L2是C1-C6烷氧基。
还提供式VI化合物或其盐：
Figure BPA00001277733700092
式VI中R1是氢或者C1-C6烷基。
还提供式VIII化合物或其盐：
Figure BPA00001277733700093
式VIII中R2是氢或者C1-C6烷基。
具体实施方式
本申请提供合成(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷及其盐和组合物的方法，所述化合物及其盐和组合物调节组胺H3受体的活性并可用于治疗组胺H3受体相关障碍，例如认知障碍(cognitive disorder)、癫痫(epilepsy)、脑创伤(brain trauma)、抑郁症(depression)、肥胖症(obesity)、醒睡障碍(disorder of sleep and wakefulness)例如发作性睡病(narcolepsy)、轮班综合征(shift-work syndrome)、作为药物疗法副作用的困倦(drowsiness as a side effect from a medication)、有助于任务完成的警醒保持(maintenance of vigilance to aid in the completion of task)等、猝倒症(cataplexy)、睡眠过度(hypersomnia)、嗜睡综合征(somnolence syndrome)、时差综合征(jet lag)、睡眠性呼吸暂停(sleep apnea)等；注意力缺陷伴多动症(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、精神分裂症(schizophrenia)、变态反应(allergy)、上呼吸道中的变应性应答(allergic response in the upperairway)、变应性鼻炎(allergic rhinitis)、鼻充血(nasal congestion)、疼痛(pain)、痴呆(dementia)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)等。还提供可用于合成所述化合物的中间体。
I.定义
除非上下文清楚地另外指出，本文所用的单数形式″一个(a)″、″一种(an)″和″该(the)″包括复数形式的所指事物。
″离去基团″是指这样的单价基团(-X)，当其与氢相连时是酸(H-X)，该酸的pKa为约5以下，或者在优选的离去基团情形中，pKa为约2以下。因此，离去基团是这样的化合物官能团，其在亲核取代中可被代替，通常给出稳定的阴离子。离去基团的实例包括卤素例如氯、溴和碘，以及磺酸酯基团例如三氟甲磺酸酯基(-OTf)、芳烃磺酸酯基(例如苯磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基(-OTs)和萘磺酸酯基)或者烷烃磺酸酯基(如甲磺酸酯基)。
术语″(Cx-Cy)烷基″(其中x和y是整数)是指含有x至y个碳原子的烷基。烷基形式上对应于烷烃，其中一个C-H键被烷基中与该化合物其余部分连接的点代替。烷基可以是直链或支链的。具有3个以上碳原子的烷基可以是环状的。具有7个以上碳原子的环状烷基可以包含不止一个环，是多环的。直链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基和正辛基。支链烷基的实例包括异丙基、叔丁基和2，2-二甲基乙基。环状烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基和4-甲基环己基。多环烷基的实例包括二环[2.2.1]庚基、降冰片烷基和金刚烷基。
术语″(Cx-Cy)烷氧基″(其中x和y是整数)是指直接与氧原子相连的如本文所定义的(Cx-Cy)烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
术语″Cx-Cy烷腈″(其中x和y是整数)是指式Alk-C≡N化合物，其中Alk表示烷基，并且该化合物具有x至y个碳原子(包括氰基的碳原子)。实例包括乙腈、丙腈和丁腈。
术语″Cx-Cy烷酮″(其中x和y是整数)是指式Alk-(C＝O)-Alk′的化合物，其中Alk和Alk′各自代表独立选择的烷基，并且该化合物具有x至y个碳原子(包括羰基的碳原子)。实例包括丙酮、2-丁酮、2-戊酮和3-戊酮。
术语″Cx-Cy烷醇″(其中x和y是整数)是指式Alk-OH的化合物，其中Alk代表烷基，并且该化合物具有x至y个碳原子。实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。
术语“脂族醚”是指形式上是烷烃的化合物，其中氧原子被插入到一个或多个C-C键中以将C-C键替换为一个或多个醚基。实例包括非环状醚例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚和1，2-二甲氧基乙烷，以及环醚例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1，4-二氧杂环己烷。
术语“羧酸溶剂”是指C1-C6链烷酸(即式Alk-(C＝O)OH的化合物，其中Alk是烷基)，该化合物的烷基任选被氟取代。实例包括乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸和五氟丙酸。
“保护基”是对于一些反应条件是稳定的但是在其它条件下可以除去的化学官能团衍生物，其中保护基稳定时所处的一般条件以及保护基可以除去时所处的一般条件是本领域技术人员所已知的。此性质使其可能进行这样的反应，在该反应中，若未使用保护基则官能团会与进行具体反应所要求的条件不相容；若使用在所述条件下是稳定的但是随后可除去以再生原来的官能团的保护基，则可认为该官能团已是“经保护的”。保护基也可用于其它目的(例如“经保护的”衍生物比具有“未保护的”官能团的化合物更可溶的或者更易于纯化)。本领域技术人员知道何时可以保护基是有用的、如何选择保护基、以及用于选择性引入和选择性除去保护基的方法，因为选择和使用保护基的方法已经广泛记载在化学文献中。选择、引入和除去化学保护基的技术可参见例如Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene，PeterG.M.Wuts，John Wiley&Sons Ltd(3rd Ed.，1999)(“Greene”)，其全部公开内容并入本文作为参考。本发明的上下文中特别感兴趣的是羧基的保护基，其描述在Greene书的第5章中，其中羧酸的酯是尤其感兴趣的，包括甲酯、取代的甲酯(例如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯、四氢吡喃酯、四氢呋喃酯、甲氧基乙氧基甲酯、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲酯、苄基氧基甲酯)、乙酯、取代得到乙酯(例如2，2，2-三氯乙酯、2-三甲基甲硅烷基乙酯、2-氰基乙酯)、正烷酯(例如正丙酯、正丁酯、正戊酯)、支链烷酯(例如异丙酯、叔丁酯)、烯丙酯、苯酯、苄酯、取代的苄酯(例如，三苯基甲酯、对溴苄酯)等。
II.化学方法
本发明的发明人发现(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷可以通过下面方案1中所示的反应方案来有效合成，该反应始于可商购的4-联苯乙酸(式IX化合物，其中R3＝H)，或者其衍生物，或者其经保护的衍生物。
方案1
该方法包括：提供4-联苯乙酸(式IX化合物，其中R3＝H)或者其经保护的衍生物，精心处理乙酸基团以提供(R)-(2-甲基吡咯烷基)乙基，在4′-位进行氯磺化反应，还原所得的磺酰氯，以及通过烷基化引入式I化合物的3-甲氧基丙基。
因此，一般意义上，提供制备式I化合物或其盐的方法，包括：
Figure BPA00001277733700141
提供式IX的原料或其盐，
Figure BPA00001277733700142
式IX中R3是氢或者C1-C6烷基，以及
进行下面的反应顺序以形成式I化合物或其盐，该反应顺序包括：
(a)进行氯磺化反应并还原所得的磺酰氯以形成亚磺酸酯或盐，然后用式VII的烷基化试剂对亚磺酸酯或盐进行烷基化：
(b)转化任选经保护的羧基-C(＝O)OR3以形成式X的基团：
Figure BPA00001277733700144
在该方法的一些实施方案中，R3是氢。
本发明的一方面涉及制备式I化合物或其盐的方法，该方法包括：
Figure BPA00001277733700151
(a)氯磺化式IX化合物或其盐，以形成式VIII化合物或其盐：
(b)还原式VIII化合物或其盐，以形成式VI化合物或其盐：
Figure BPA00001277733700153
(c)使式VI化合物或其盐与式VII化合物反应，以形成式V化合物：
Figure BPA00001277733700154
该反应条件足以实现式VI化合物的亚磺酸酯基团置换式VII化合物的离去基团L3：
Figure BPA00001277733700161
(d)还原式V化合物，以形成式IV化合物：
Figure BPA00001277733700162
(e)使式IV化合物进行反应，以形成式II化合物：
Figure BPA00001277733700163
该反应条件足以实现将式IV化合物的羟基转化成式II化合物的离去基团L1；以及
(f)使式II化合物与式III化合物或其盐反应，以形成式I化合物或其盐：
该反应条件足以实现式III化合物的氨基置换式II化合物的离去基团L1；
其中：
L1是选自碘和磺酸酯基团的合适离去基团；
L2是羟基或者羟基的盐，或者L2是C1-C6烷氧基；
L3是合适离去基团；
R1是氢或者C1-C6烷基；
R2是氢或者C1-C6烷基；以及
R3是氢或者C1-C6烷基。
可任选地将式I化合物转化为盐，例如在其通过本文所述方法合成之后。因此，在上述方法的一些实施方案中，该方法还包括使式I化合物与酸反应并分离式I化合物的盐。在一些实施方案中，所述盐是柠檬酸盐。在它的一些亚实施方案中，该盐是单柠檬酸盐。在其它实施方案中，该盐是二柠檬酸盐。在一些实施方案中，所述盐是马来酸盐。在一些实施方案中，所述盐是盐酸盐。形成盐的方法将在下文中进行详述。
1.胺烷基化步骤(步骤6)
一方面，提供制备式I化合物或其盐的方法，该方法包括：
Figure BPA00001277733700171
使式II化合物与式III化合物或其盐反应，以形成式I化合物或其盐：
Figure BPA00001277733700172
式II中L1是选自氯、溴、碘和磺酸酯基团的适当离去基团，该反应条件足以实现式III化合物的氨基置换式II化合物的离去基团L1。
任何合适离去基团可用作上述方法中的L1。合适离去基团包括：卤素例如氯、溴或碘，以及磺酸酯基团例如三氟甲磺酸酯基(-OTf)、芳烃磺酸酯基(例如苯磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基(-OTs)和萘磺酸酯基)或者烷烃磺酸酯基(如甲磺酸酯基)。
在一些实施方案中，L1是选自氯、溴和碘的卤素，或者磺酸酯基团。
在一些实施方案中，L1是碘或者磺酸酯基团。在一些实施方案中，L1是磺酸酯基团。在一些实施方案中，L1是甲磺酸酯基团。
式III化合物((R)-2-甲基吡咯烷)也是可商购的，或者其可通过本领域技术人员已知的方法制备，例如通过还原适当的脯氨酸衍生物制备(参见例如D.Zhao，et al.，″Efficient and Practical Synthesis of(R)-2-Methylpyrrolidine″，J.Org.Chem.，2006，71(11)，4336-38)。式III化合物可以以游离碱形式或者以盐形式用于反应中。在一些实施方案中，式III化合物呈盐形式，例如酒石酸盐，如L-酒石酸盐。
任何相对量的式II化合物和式III化合物可用于转化式II化合物，以提供式I化合物(其中转化程度取决于式III化合物的用量)。据信在本发明方法中所用的式II化合物和式III化合物的相对摩尔量优选接近于约1∶1，其中使用适度过量的式III化合物，这有利于确保式II化合物的完全和合理的转化。在本发明方法中所用的式III化合物与式II化合物的摩尔比优选为约0.8∶1至约3∶1，例如至少约1∶1，或者至少约1.1∶1。例如，摩尔比约1∶1至约3∶1，约1.1∶1至约3∶1，约1∶1至约2∶1，约1.1∶1至约2∶1，约1∶1至约1.5∶1，或者约1.1∶1至约1.5∶1是适宜的。适宜的摩尔比的实例有约1.4∶1。
在一些实施方案中，所述反应在合适碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述碱是碱金属碳酸盐。当式III化合物以盐的形式使用时，碱使得式III化合物的游离碱形式得以释出。碱的用量可以是相对于式II化合物至少约1当量。合适的碱包括：有机碱例如叔胺碱，具体是受阻叔胺碱诸如三乙基胺或者N，N-二异丙基乙基胺，以及无机碱诸如碱金属碳酸盐或者碱土金属碳酸盐。可以使用的碱包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾。在一些实施方案中，所述碱是碱金属碳酸盐。在一些实施方案中，所述碱是碳酸钾。
反应物在其中可实现足够溶解度的多数溶剂应适用于进行本文所述的方法。在一些实施方案中，反应在非质子溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂包括C2-C4烷腈。在一些实施方案中，所述非质子溶剂包括乙腈。在一些实施方案中，该溶剂包括C3-C5烷酮。在一些实施方案中，所述C3-C5烷酮是2-丁酮。在一些实施方案中，反应在包含水的溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，应在水的存在下进行。适当的溶剂混合物的一个实例是体积比8∶3的乙腈与水混合物。适当的溶剂混合物的另一个实例是体积比约8∶3至约8∶2的2-丁酮与水混合物。适当的溶剂混合物的另一个实例是体积比约8∶3的2-丁酮与水混合物。适当的溶剂混合物的另一个实例是体积比约8∶2的2-丁酮与水混合物。
所述反应可在环境温度或升高的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约30℃至约120℃的温度进行。
在一些实施方案中，应在约60℃至约80℃的温度进行。在一些实施方案中，应在约70℃的温度进行。
反应的进展可通过标准分析技术例如薄层色谱或者HPLC来监控。可以使反应继续进行至限制性反应物的转化为至少约80％，至少约90％，至少约95％，至少约98％，或者至少约99％完成。
在合成式I化合物之后，可任选地式I化合物转化为盐。因此，在上述方法的一些实施方案中，该方法还包括使式I化合物与酸反应以及分离式I化合物的盐。在一些实施方案中，所述盐是柠檬酸。在它的一些亚实施方案中，该盐是单柠檬酸盐。在其它实施方案中，该盐是二柠檬酸盐。形成盐的方法将在下文中进行详述。
在本文所述的方法的一些实施方案中，该方法还包括分离式I化合物或其盐，其中分离出的式I化合物或其盐的纯度为至少约80wt％，至少约90wt％，至少约95wt％，至少约98wt％，或者至少约99wt％。
在本文所述的方法的一些实施方案中，该方法还包括分离式I化合物或其盐，其中分离出的式I化合物或其盐的对映体过量为至少约80％，至少约90％，至少约95％，至少约98％，或者至少约99％。
2.通过将式IV化合物的羟基转化为离去基团来制备式II化合物(步骤5)
另一方面，提供制备式II化合物的方法：
式II中L1是选自氯、溴、碘和磺酸酯基团的离去基团，该方法包括使式IV化合物反应，
该反应条件足以实现将式IV的羟基转化成式II化合物的离去基团L1。
在一些实施方案中，L1是碘或磺酸酯基团。
在一些实施方案中，L1是氯。该工艺可以通过使式IV化合物与适当的氯化试剂(例如N-氯琥珀酰亚胺或者四氯化碳和三苯基膦)反应来进行。
在一些实施方案中，L1是溴。该工艺可以通过使式IV化合物与适当的溴化试剂(例如溴、N-溴琥珀酰亚胺或者四溴化碳和三苯基膦)反应来进行。
在一些实施方案中，L1是碘。该工艺可以通过使式IV化合物与适当的碘化试剂(例如碘和三苯基膦)反应来进行。
在其它实施方案中，L1是磺酸酯基团。该工艺可以通过使式IV化合物与适当的磺酰化试剂反应来进行，所述磺酰化试剂例如可与式IV化合物的羟基进行亲电性反应以酯化该羟基为磺酸酯的磺酸衍生物。适当的磺酸衍生物的实例有磺酰卤(如磺酰氯)和磺酸酐。
在一些实施方案中，L1是甲磺酸酯基团。在一些实施方案中，式II化合物通过使式IV化合物与甲磺酰化试剂反应来制备。在一些实施方案中，式II化合物通过使式IV化合物与甲磺酰氯反应来制备。在一些实施方案中，L1是甲磺酸酯基团，并且式II化合物通过使式IV化合物与甲磺酰氯反应来制备。该工艺可以通过使式IV化合物与甲磺酰化试剂反应来进行，所述甲磺酰化试剂例如甲磺酰卤(如甲磺酰氯)或者甲磺酸酐。适当的甲磺酰化试剂是甲磺酰氯。
相对于式IV化合物的量，可以使用过量的用于实现将式IV化合物的羟基转化为离去基团L1的试剂(例如，磺酰化试剂如甲磺酰氯)。因此，据信在该工艺中使用的试剂(例如，磺酰化试剂如甲磺酰氯)与式II化合物的摩尔比优选在约0.8∶1至约3∶1的范围内，例如至少约1∶1，至少约1.1∶1，例如约1∶1至约3∶1，约1.1∶1至约3∶1，约1∶1至约2∶1，约1.1∶1至约2∶1，约1∶1至约1.5∶1，或者约1.1∶1至约1.5∶1。适当的摩尔比的实例是约1.4∶1。
在一些实施方案中，所述形成式II化合物的反应在碱的存在下进行。在一些实施方案中，所述碱包括三烷基胺。在一些实施方案中，所述碱包括N，N-二异丙基乙基胺。
在一些实施方案中，所述形成式II化合物的反应在非质子溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂包括C2-C4烷腈。在一些实施方案中，所述非质子溶剂包括乙腈。在一些实施方案中，所述非质子溶剂包括脂族醚、C2-C4烷腈、或者它们的混合物。在一些实施方案中，所述非质子溶剂包括脂族醚与C2-C4烷腈的混合物。在一些实施方案中，所述脂族醚是甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，所述C2-C4烷腈是乙腈。在一些实施方案中，例如，甲磺酰化反应在反应混合物中进行，其中溶剂是甲基叔丁基醚与乙腈以约4∶1重量比的混合物。在一些实施方案中，例如，甲磺酰化反应在反应混合物中进行，其中溶剂是乙腈。
在一些实施方案中，所述形成式II化合物的反应在环境温度以下进行。在一些实施方案中，所述形成式II化合物的反应在约-20℃至约20℃范围内的温度进行。在一些实施方案中，所述形成式II化合物的反应在约0℃至约10℃范围内的温度进行。
本文所述的制备式II化合物的方法或者其任意的实施方案可以任选地用于合成在前述合成式I化合物或其盐的方法或者此类方法的任意实施方案中使用的式II化合物。
3.通过还原式V的酸或其衍生物来制备式IV化合物(步骤4)
另一方面，提供制备式IV化合物的方法：
该方法包括还原式V化合物：
Figure BPA00001277733700222
式V中L2是羟基或羟基的盐，或者L2是C1-C6烷氧基。
可利用本领域已知的将羧酸或酯还原成醇的各种方法中任一方法直接进行还原式V化合物。还原也可以间接进行，例如通过将羧酸或酯转化另一羧酸衍生物(例如酐)然后还原该衍生物来进行，或者通过进行分步还原例如先将式V化合物还原为醛再将该醛还原为醇来进行。在一些实施方案中，还原式V化合物通过使式V化合物与适当的还原剂反应来实现。适用于还原酸和酯的还原剂包括铝氢化合物(例如氢化锂铝)和硼氢化合物(例如硼烷)。硼氢化锂作为使酯还原的试剂是有效的。硼氢化钠也可以用于上述还原，尽管当单独用于还原羧酸时其一般不是有效的。然而，硼氢化钠与三氟化硼联用可有效地还原羧酸，其中据信硼氢化钠与三氟化硼反应原位生成硼烷。三氟化硼一般以醚合物络合物的形式用于上述反应。
在一些实施方案中，L2是羟基或羟基的盐，并且用于还原式V化合物的还原剂包括硼氢化合物(包含硼-氢键的化合物)。在本发明的一些实施方案中，所述硼氢化合物是乙硼烷(即B2H6，当溶于溶剂中其可以呈溶剂-BH3络合物形式)。在一些实施方案中，所述硼氢化合物是乙硼烷或者BH3络合物。在一些实施方案中，所用的三氟化硼呈三氟化硼醚合物络合物的形式。在一些实施方案中，其中L2是羟基或羟基的盐，其中还原式V化合物通过使该化合物与碱金属硼氢化物在三氟化硼的存在下反应来进行。在一些实施方案中，所述碱金属硼氢化物是硼氢化钠。
在一些实施方案中，还原式V化合物在脂族醚溶剂中进行。在一些实施方案中，在反应形成式IV化合物中使用的脂族醚溶剂是四氢呋喃。在该方法的一些实施方案中，其中L2是羟基或羟基的盐，还原式V化合物通过使该化合物与碱金属硼氢化物(例如硼氢化钠)在三氟化硼的存在下反应来进行。
在一些实施方案中，还原式V化合物在环境温度附近或者低于环境温度的温度进行。在一些实施方案中，还原式V化合物在约-20℃至约30℃范围内的温度进行。在一些实施方案中，还原式V化合物在约0℃至约15℃范围内的温度进行。
相对于式V化合物的量，可以使用过量的用于实现将式V化合物还原为离去基团的试剂，例如乙硼烷。例如当使用硼氢化钠和三氟化硼来产生还原剂时，硼氢化钠和三氟化硼的适当用量的一个实例是各自约1.5当量(相对于式V化合物)。
本文所述的制备式IV化合物的方法或者其任意的实施方案可以任选地用于合成在合成式II化合物的前述方法或者此类方法的任意实施方案中使用的式IV化合物，所述式II化合物进一步用于合成式I化合物或其盐的前述方法或者此类方法的任意实施方案中。
4.通过烷基化式VI的亚磺酸来制备式V化合物(步骤3)
另一方面，提供制备式V化合物的方法：
Figure BPA00001277733700231
式V中L2是羟基或羟基的盐，或者L2是C1-C6烷氧基，
该方法包括使式VI化合物或其盐与式VII化合物反应：
Figure BPA00001277733700241
式VI中R1是氢或者C1-C6烷基，
Figure BPA00001277733700242
式VII中L3是合适离去基团，该反应条件足以实现式VI化合物的亚磺酸酯基团置换式VII化合物的离去基团L3。
适当的式VII化合物是已知的，是可商购的或者可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。适当的式VII化合物的实例包括其中L3是氯、溴、碘或者磺酸酯(例如甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯)基团的那些式VII化合物。在一些实施方案中，L3是溴。
在本发明方法的一些实施方案中，R1是氢。
在一些实施方案中，反应形成式V化合物利用式VI化合物的碱金属盐进行。在一些实施方案中，反应形成式V化合物利用式VI化合物的钠盐或者二钠盐进行。在一些实施方案中，反应形成式V化合物利用4′-亚磺基联苯-4-羧酸(D)的二钠盐进行。
在一些实施方案中，反应形成式V化合物在催化剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述催化剂包括四烷基铵盐。在一些实施方案中，所述催化剂包括碘盐。在一些实施方案中，所述催化剂包括四正丁基碘化铵。在一些实施方案中，反应形成式V化合物利用4′-亚磺基联苯-4-羧酸(D)的二钠盐在包括水的溶剂中进行。在一些实施方案中，反应形成式V化合物在四烷基铵离子、碘离子或者它们的混合物的存在下进行。在一些实施方案中，反应形成式V化合物在四烷基铵离子和碘离子的存在下进行。在一些实施方案中，所述四烷基铵离子是四正丁基铵离子。
在一些实施方案中，反应形成式V化合物可以在环境温度进行，或者可以在高温下进行。在一些实施方案中，反应形成式V化合物在约30℃至约120℃范围内的温度进行。在一些实施方案中，反应形成式V化合物在约50℃至约100℃范围内的温度进行。在一些实施方案中，反应形成式V化合物在约60℃至约80℃范围内的温度进行。
当利用式VI化合物(其中R1是氢)或者此类化合物的盐实施该方法时，除了亚磺酸酯基团之外，羧酸酯基团也可以被烷基化，由此形成酯。作为选择，用作该方法的原料的式VI化合物的-C(＝O)OR1部分可以是酯。在上述任一情形中，式VI化合物与式VII化合物的反应产物可包含羧酸酯形式的化合物。如果期望获得酸形式的式V化合物，羧酸酯可水解以形成酸形式的式V化合物。
因此，制备式V化合物的方法的一些实施方案进一步包括水解来自式VI化合物与式VII化合物反应的羧酸酯副产物，所述水解通过在足以水解该副产物的酯基的条件下用水解用碱处理来进行。可用于水解酯的条件的实例包括在含水溶剂介质中使用强碱，或者使用金属氢氧化物作为碱(例如碱金属氢氧化物，其可用于水或羟基溶剂如甲醇中)。合适碱的一个实例是碱金属碱例如氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中，水解用碱包括氢氧化钠。
相对于式IV化合物的量，可以使用过量的式VII化合物。由于当式VI化合物中R1是氢时羧基的竞争性烷基化，优选使用至少约2当量的式VII化合物，例如约3以上当量或者约4以上当量。在该方法的实施方案的一个实例中，可以使用约4当量。当使用四烷基铵盐(例如四丁基铵盐)或者碘化物盐时，则其用量是催化量的，即小于约1当量，例如约0.1当量。在该方法的实施方案的一个实例中，使用约0.1当量的四正丁基碘化铵作为催化剂。
本文所述的制备式V化合物的方法或者其任意的实施方案可以任选地用于合成在合成式IV化合物的前述方法或者此类方法的任意实施方案中使用的式V化合物，所述式IV化合物可进一步用于合成式II化合物或其盐的前述方法或者此类方法的任意实施方案中，所述式II化合物或其盐可更进一步用于合成式I化合物或其盐的前述方法或者此类方法的任意实施方案中。
5.通过还原式VIII的磺酰氯来制备式VI化合物(步骤2)
另一方面，提供制备式VI化合物或其盐的方法：
Figure BPA00001277733700261
式VI中R1是氢或者C1-C6烷基，该方法包括还原式VIII化合物或其盐，
Figure BPA00001277733700262
式VIII中R2是氢或者C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是氢。
在一些实施方案中，还原式VIII化合物或其盐在适当的还原剂的存在下进行。适当的还原剂包括金属亚硫酸盐，例如亚硫酸钠。其它适当的还原剂包括亚硫酸盐或亚硫酸氢盐，具体例如亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钠和亚硫酸氢钾。还原剂的用量通常是相对于磺酰氯的用量过量，例如还原剂的用量为约1至约4当量，例如约3当量。在一些实施方案中，用于还原式VIII化合物或其盐的还原剂包括金属亚硫酸盐。在一些实施方案中，所述金属亚硫酸盐是亚硫酸钠。
在一些实施方案中，式VIII化合物或其盐的还原在包含水的溶液中进行。
式VIII化合物或其盐的还原通常在碱的存在下进行。合适碱包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐等。合适碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。通常，碱的用量是约1至4当量。
在一些实施方案中，还原式VIII化合物或其盐可以在环境温度附近或者高于环境温度的温度进行。在一些实施方案中，还原式VIII化合物或其盐在约40℃至约100℃范围内的温度进行。在一些实施方案中，还原式VIII化合物或其盐在约40℃至约80℃范围内的温度进行。在一些实施方案中，还原式VIII化合物或其盐在约50℃至约70℃范围内的温度进行。
本文所述的制备式VI化合物的方法或者其任意的实施方案可以任选地用于合成在合成式V化合物的前述方法或者此类方法的任意实施方案中使用的式VI化合物，所述式V化合物可进一步用于合成式IV化合物或其盐的前述方法或者此类方法的任意实施方案中，所述式IV化合物可又进一步用于合成式II化合物或其盐的前述方法或者此类方法的任意实施方案中，所述式II化合物或其盐可更进一步用于合成式I化合物或其盐的前述方法或者此类方法的任意实施方案中。
6.通过氯磺化根据式IX的4-联苯乙酸衍生物来制备式VIII化合物(步骤1)
还提供了制备式VIII化合物或其盐的方法，
Figure BPA00001277733700271
式VIII中R2是氢或者C1-C6烷基，该方法包括氯磺化式IX化合物或其盐，
Figure BPA00001277733700272
式IX中R3是氢或者C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R3是氢。
在一些实施方案中，所述氯磺化在适当的氯磺化试剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述氯磺化试剂是氯磺酸。氯磺化试剂(例如氯磺酸)的用量可以是过量的，例如约1至约10当量。当使用氯磺酸时，使用过量的该试剂不认为是有害的，因为其水解产物是水溶性的，易于从产物中分离出去。例如，适宜的用量可以是约2至约10当量，例如约7当量。
一般而言，所述氯磺化可以在式IX化合物至少部分溶解其中的并且不与氯磺酸反应的任何溶剂中进行，所述溶剂例如氯代烃或者羧酸溶剂。在一些实施方案中，所述氯磺化在羧酸溶剂中进行。在一些实施方案中，所述羧酸溶剂是三氟乙酸。
所述氯磺化通常在冷却的温度进行。在一些实施方案中，所述氯磺化在约0℃至约40℃范围内的温度进行。在一些实施方案中，所述氯磺化在约10℃至约30℃范围内的温度进行。在一些实施方案中，所述氯磺化在约20℃至约30℃范围内的温度进行。
本文所述的制备式VIII化合物的方法或者其任意的实施方案可以任选地用于合成在合成式VI化合物的前述方法或者此类方法的任意实施方案中使用的式VIII化合物，所述式VI化合物可进一步用于合成式V化合物或其盐的前述方法或者此类方法的任意实施方案中，所述式V化合物可进一步用于合成式IV化合物或其盐的前述方法或者此类方法的任意实施方案中，所述式IV化合物可又进一步用于合成式II化合物或其盐的前述方法或者此类方法的任意实施方案中，所述式II化合物或其盐可更进一步用于合成式I化合物或其盐的前述方法或者此类方法的任意实施方案中。
7.制备式I化合物的盐的方法
另一方面，提供制备式I化合物的盐的方法，该方法包括使式I化合物与酸反应然后分离出式I化合物的盐。
对于式I化合物而使用的术语″盐″包括任何的酸加成盐。术语″可药用盐″是指具有在这样的范围内的毒性分布的盐，所述范围在药物应用中提供效用。然而，不可药用的盐可以具有诸如高结晶度等性质，这可使得其是有用的。本领域技术人员会知道如何制备和选择适当的可药用盐形式，例如，如在Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use by P.H.Stahl and C.G.Wermuth(Wiley-VCH 2002)中所述。
在制备式I化合物的盐的方法的一些实施方案中，与式I化合物反应的酸是柠檬酸，所述盐是柠檬酸盐。在一些实施方案中，所述盐是柠檬酸盐。在本发明的一些实施方案中，所述盐是单柠檬酸盐(即包含约1∶1摩尔比的式I化合物和柠檬酸的盐)。在其它实施方案中，所述盐是二柠檬酸盐(即包含约1∶2摩尔比的式I化合物和柠檬酸的盐)。在制备式I化合物的盐的方法的一些实施方案中，与式I化合物反应的酸是盐酸，所述盐是盐酸盐。在制备式I化合物的盐的方法的一些实施方案中，与式I化合物反应的酸是马来酸，所述盐是马来酸盐。
对于可能形成不同盐(式I化合物与盐中存在的酸的相对摩尔比不同)的酸，可通过控制在成盐过程中使用的式I化合物与酸的相对摩尔量来确定制成的盐。例如为了形成式I化合物的单柠檬酸盐，柠檬酸与式I化合物的摩尔比可以采用约1∶1。另一方面，为了形成二柠檬酸盐，柠檬酸与式I化合物的摩尔比可以采用约2∶1。在上述的可形成具有不同化学计量的盐情形中，期望选择这样的反应条件用于式I化合物与酸反应，该反应条件使得在所述盐开始从反应混合物中结晶之前形成在溶剂中包含所需量的式I化合物和酸的均匀混合物。
在形成柠檬酸盐(例如单柠檬酸盐或二柠檬酸盐)的方法的一些实施方案中，用于式I化合物与柠檬酸反应形成盐的溶剂是(或者包括)C2-C4烷腈例如乙腈。在其它实施方案中，所述盐在与乙腈或包含乙腈的溶剂混合物不同的溶剂中形成。
提供制备式I化合物的柠檬酸盐的方法，该方法包括使式I化合物与柠檬酸在溶剂中反应。在一些实施方案中，所述溶剂是(或者包括)乙腈。在其它实施方案中，所述溶剂是乙腈以外的溶剂。在其它实施方案中，所述溶剂是包含乙腈的溶剂混合物以外的溶剂。在该方法的一些实施方案中，所述盐是单柠檬酸盐。在该方法的其它实施方案中，所述盐是二柠檬酸盐。在一些实施方案中，所述溶剂包括C3-C5烷酮。在一些实施方案中，该C3-C5烷酮是2-丁酮。在一些实施方案中，所述溶剂还包括C1-C4烷醇。在一些实施方案中，该C1-C4烷醇是甲醇。在该方法的一些实施方案中，将式I化合物溶于有机溶剂例如C3-C5烷酮(如2-丁酮)中，然后与溶于水或适当的极性溶剂例如C1-C4烷醇(如甲醇)中的柠檬酸反应。所述混合物可初始形成于(或者温热至)某一温度，该温度足以形成包含式I化合物和柠檬酸的均匀混合物，当冷却和/或加入较弱极性的溶剂时，所述盐从该均匀混合物中结晶。例如，在一种具体的实施方案何种，将约1当量的式I化合物在2-丁酮中的溶液与约2当量的柠檬酸在甲醇中的溶液混合，加热至约50℃至约70℃范围内的温度(例如约60℃)，然后冷却至约0℃至约10℃的温度，通过过滤收集所得的二柠檬酸盐固体沉淀。
化合物(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二柠檬酸盐描述在PCT申请PCT/US2008/07144中，该申请以其整体并入本文作为参考。
在形成式I化合物的盐的前述方法的一些实施方案中，式I化合物根据合成式I化合物的前述方法中任一方法制备。因此，提供合成式I化合物的盐的方法，该方法包括制备式I化合物的前述方法中任一方法，进一步包括通过使式I化合物与适当的酸反应来形成式I化合物的盐的本文所述方法中任一方法。
III.中间体
本发明另一方面还提供可用于合成式I化合物及其盐的中间体。
一方面，提供式XI化合物：
Figure BPA00001277733700301
式XI中R4是卤素、溴、碘、羟基或者磺酸酯基团。
在一些实施方案中，R4是碘、羟基或者磺酸酯基团。
在本发明的一些实施方案中，R4是羟基。
在本发明的一些实施方案中，R4是磺酸酯基团，例如甲磺酸酯基团。
还提供式V化合物：
Figure BPA00001277733700311
式V中L2是羟基或羟基的盐，或者L2是C1-C6烷氧基。
在本发明的一些实施方案中，L2是羟基。
还提供式VI化合物或其盐：
Figure BPA00001277733700312
式VI中R1是氢或者C1-C6烷基。
在本发明的一些实施方案中，R1是氢。
还提供式VIII化合物或其盐：
式VIII中R2是氢或者C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是氢。
IV.药物的制造
在通过本文所述的方法合成之后，式I化合物或其盐(例如单柠檬酸盐或者二柠檬酸盐)可用于药物的制备。进而，该药物可用于治疗需要组胺H3受体调节剂的各种疾病和病症。
药物组合物可以通过任何适当的方法制备，通常以所需比例将活性化合物与液体或微细固体载体或者二者均匀混合，若必要时然后将所得的混合物成形为所期望的形状。
因此，提供制备药物组合物的方法，其包括混合通过本文所述的任一方法制备的(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷或其任意的盐(例如单柠檬酸盐或二柠檬酸盐)和可药用载体。
常规赋型剂例如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制片润滑剂和崩解剂可用在口服给药的片剂和胶囊剂中。用于口服给药的液体制剂可呈如下形式：溶液剂、乳剂、水性混悬剂、油性混悬剂和糖浆剂。可选择地，口服制剂可呈干燥粉末剂的形式，所述干燥粉末剂可在使用前用水或另一种合适的液体媒介物复原(reconstitute)。可将其它添加剂例如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂、矫味剂和着色剂加到液体制剂中。肠胃外剂型可如下制备：将本发明化合物溶解在合适的液体媒介物中，对溶液进行过滤灭菌，然后装填到合适的小瓶或安瓿中并密封。这些方法只是本领域公知的用于制备剂型的多种合适方法中的几个实例。
可使用本领域技术人员公知的技术将本发明化合物配制成药物组合物。除本文提到的那些外，合适的药用载体是本领域已知的，例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，2000，Lippincott Williams&Wilkins，(Editors：Gennaro，A.R.et al.)。
尽管可能的是本申请所述的化合物或其盐在可选择的用途中以粗化学物质或纯化学物质的形式给药，但目前优选的是所述化合物或活性成分以还含有药用载体的药物制剂或药物组合物的形式来提供。载体必须是“可接受的”，意思是载体与制剂中的其它成分相容，以及对其接受者来说不是过度有毒的。
药物制剂包括适于口服给药、直肠给药、鼻腔给药、局部给药(包括含服给药和舌下给药)、阴道给药或肠胃外给药(包括肌内给药、皮下给药和静脉内给药)的那些药物制剂或形式适于吸入给药、吹入给药或透皮贴剂给药的那些药物制剂。透皮贴剂以受控速率如下递送药物：以有效的方式提供用于吸收的药物并使药物的降解最小化。典型地，透皮贴剂包含不可渗透的背层、单一的压敏粘合剂层和具有剥离衬里的可除去的保护层。基于技工(artisan)的需要，本领域技术人员应该理解和知晓适于制备所需有效透皮贴剂的技术。
因此，可将本发明化合物及常规辅料、载体或稀释剂制成药物制剂及其单位剂量的形式，就上述形式而言，本发明化合物可按如下剂型用于口服使用：固体剂型(例如片剂或填充胶囊剂)或液体剂型(例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂或填充有这些剂型的胶囊剂)；按栓剂的形式用于直肠给药；或按无菌可注射溶液剂的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。上述药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分及具有或不具有其它活性化合物或成分(principle)，以及上述单位剂量形式可含有与所用预定每日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。
对于口服给药，药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将药物组合物制成含有具体量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例为胶囊剂、片剂、粉末剂、颗粒剂或混悬剂，其中常规添加剂为例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；其中粘合剂为例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；其中崩解剂为例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；和其中润滑剂为例如滑石或硬脂酸镁。所述活性成分也可按组合物的形式通过注射来给药，其中例如盐水、右旋糖或水可用作合适的药用载体。
当使用本发明化合物时，剂量可在宽范围内变化，如对医师来说所习惯和已知的那样，对剂量进行调整以在每种个体情况下适应个体状况。例如，剂量取决于待治疗的疾病的性质和严重程度、患者的状况、所使用的化合物、治疗的是急性病症还是慢性病症、是否进行预防或除本发明化合物外是否还给药其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、0.001mg至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。可在一天内给药多剂，特别是当认为需要相对大的量时，所述多剂为例如2、3或4次剂量。基于个体状况以及当患者的医师或护理人员认为合适时，可能需要上调或下调本文所述的剂量。
治疗中所需要使用的活性成分的量不但随所选择的具体盐而变化，而且随给药途径、所治疗的病症的性质和患者的年龄和状况而变化，以及最终由护理医师或临床医师来确定。通常，本领域技术人员理解如何将在一种模型系统(通常为动物模型)中得到的体内数据外推至另一种模型(例如人类)。在一些情况下，这些外推可仅基于一种动物模型与另一种动物模型的体重比较，所述动物为例如哺乳动物，优选为人类，然而更常见的是，这些外推不是简单地基于体重而是结合了多种因素。代表性的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医药情况、疾病的严重程度、给药途径、药理学所考虑的因素例如所用具体化合物的活性、效力、药代动力学和毒理学分布、是否使用药物递送系统、所进行治疗或预防的病症是慢性的还是急性的、或除本发明化合物外是否其它活性化合物作为药物联用的部分来给药。根据上面提到的各种因素来选择用本发明化合物和/或组合物治疗病症的给药方案。因此，所使用的实际给药方案可变化很大，因而可偏离优选的给药方案，以及本领域技术人员应该意识到的是，可对除这些典型范围外的剂量和给药方案进行试验，以及当合适时，可用在本发明的方法中。
所需剂量可便利地以单一剂量的形式来提供或以分份剂量的形式来提供，所述分份剂量以合适的间隔来给药，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量(sub-dose)。亚剂量本身可被进一步分成例如多个离散的松散分开的给药形式。可将每日剂量分成数个(例如2、3或4个)部分给药形式，特别是当认为给药相对大的量是合适的时。如果合适(取决于个体行为)，则可能需要上调或下调所指出的每日剂量。
可以以多种口服和肠胃外剂型给药本发明化合物及其晶体形式。对本领域技术人员明显的是，下述剂型可包括本发明化合物或本发明化合物的药用盐作为活性组分。
为了由本发明化合物制备药物组合物，所选择的合适药用载体可以是固体、液体或这两者的混合物。固体制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，所述物质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
在粉末剂中，载体是微细分散的固体，其与微细分散的活性组分形成混合物。
在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。
粉末剂和片剂可含有不同百分量的活性化合物。在粉末剂或片剂中的代表性量可含有0.5至约90％的活性化合物，然而本领域技术人员应该知道何时需要上述范围外的量。对于粉末剂和片剂，合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂(preparation)”意在包括对活性化合物与作为载体的包囊材料进行配制，由此提供活性组分(带有或不带有载体)被载体包围并因此与载体结合的胶囊剂。类似地，本发明包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先使低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化，并例如通过搅拌将活性组分均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却并由此固化。
适于阴道给药的制剂可按如下剂型来提供：阴道栓剂、塞剂(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂(paste)、泡沫剂或喷雾剂，它们除活性成分外还含有本领域已知的合适载体。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂(例如水溶液剂或水-丙二醇溶液剂)。例如，可将肠胃外注射液体制剂配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液剂。注射剂(例如无菌可注射水性或油性混悬剂)可按照已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂(例如在1，3-丁二醇中的溶液剂)。可接受且可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌非挥发油用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任意温和的非挥发油，其包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
因此，可将本发明化合物及其晶体形式配制成用于肠胃外给药(例如通过注射(例如推注或连续输注))，并可按单位剂量形式存在于加有防腐剂的安瓿、预装填注射器、小体积输注容器或多剂量容器中。药物组合物可呈如下形式：在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂，并可含有配制试剂(formulatory agent)例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，活性成分可呈粉末形式(其通过对无菌固体进行无菌分装或通过对溶液进行冷冻干燥来得到)以在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)复原。
适于口服使用的水性制剂可如下制备：将活性组分溶解或悬浮在水中并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适于口服使用的水性混悬剂可如下制备：将微细分散的活性组分分散在含有粘性物质的水中，所述粘性物质例如天然胶、合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的助悬剂。
本发明还包括这样的固体制剂，其被预期在使用前才转化成用于口服给药的液体制剂。这样的液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性组分外，这些制剂还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造甜味剂、天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
就局部给药至表皮而言，可将本发明化合物配制成软膏剂、乳膏剂、洗剂或透皮贴剂。
例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质配制，其中加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可用水性或油性基质配制，并通常还可含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口腔中局部给药的制剂包括：锭剂，其含有在经矫味的基质(flavored base)(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂(pastille)，其含有在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；和漱口剂，其含有在合适液体载体中的活性成分。
通过常规手段例如用点滴器(dropper)、吸移管(pipette)或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔中。所述制剂可按单一剂量形式或多剂量形式来提供。就点滴器或吸移管的多剂量形式而言，可通过患者使用合适的预定体积的溶液剂或混悬剂来实现给药多剂量形式。就喷雾而言，这可例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
给药至呼吸道也可通过气雾剂制剂来实现，其中在具有合适推进剂的加压包装中提供活性成分。如果本发明化合物或包含它们的药物组合物以气雾剂的形式(例如以鼻腔气雾剂的形式)或通过吸入来给药，则其可使用例如喷雾器、雾化器、泵式雾化器(pump nebulizer)、吸入装置、计量吸入器或干燥粉末吸入器来进行。用于将本发明化合物以气雾剂的形式给药的药物形式可通过本领域技术人员公知的方法来制备。例如，对于这样的制剂，可使用本发明化合物于水、水/醇混合物或合适盐水溶液中的溶液剂或分散剂，它们使用常规添加剂，例如苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂和其它添加剂，以及在合适时使用常规推进剂，例如包括二氧化碳、CFC(例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷或二氯四氟乙烷)、HFA(例如1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和1，1，1，2-四氟乙烷)等。气雾剂也可便利地含有表面活性剂例如卵磷脂。药物剂量可通过提供计量阀来控制。
在意在给药至呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，所述化合物通常可具有小的粒度(例如10微米或更小的粒度)。这样的粒度可通过本领域已知的方法例如通过微粉化来得到。当需要时，可使用适于得到活性成分持续释放的制剂。
可选择地，活性成分可按干燥粉末的形式来提供，所述干燥粉末例如为所述化合物于合适粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。便利地，粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可按单位剂量形式例如存在于胶囊或药筒(cartridge)(例如明胶胶囊或明胶药筒)或泡罩包装(blister pack)中，可从所述胶囊或药筒或泡罩包装中通过吸入器给药所述粉末。
药物制剂优选呈单位剂量形式。在所述形式中，将制剂细分为含有合适量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是经包装的制剂、含有离散数量制剂的包装(例如经包装的在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉末剂)。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或其可以是合适数目的呈包装形式的上述剂型中的任意一种。
用于口服给药的片剂或胶囊剂和用于静脉内给药的液体制剂是优选的组合物。
本发明的一些实施方案包括生产用于“组合疗法”的药物组合物的方法，包括将至少一种如本文披露的化合物或其晶体与至少一种如本文披露的已知的药剂和药用载体混合。
应该注意的是，当组胺H3受体调节剂在药物组合物中用作活性成分时，它们不仅意欲在人类中使用，而且还意欲在其它非人类哺乳动物中使用。实际上，动物保健领域中的最新进展表明，应该考虑在伴侣动物(例如猫和狗等)和在家畜(例如牛、鸡、鱼等)中使用活性剂例如组胺H3受体调节剂用于治疗与H3受体相关的疾病或障碍。毫无疑义地相信本领域技术人员能理解所述化合物在上述情况下的用途。
通过本文披露的方法制备的制剂有用于治疗和/或预防其中指示给药组胺H3受体调节剂的任何疾病或病症。
组胺[2-(咪唑-4-基)乙基胺]通过四种不同的G蛋白偶联受体(GPCR)(称作H1、H2、H3和H4)来发挥其生理学作用。组胺H3受体在1983年被首次鉴定出，当时确定H3受体作为自身受体来控制组胺的合成和组胺的释放(参见Arrang et al.Nature 1983，302，832-7)。至少四种人剪接变体和三种大鼠剪接变体在药理学测定中具有经证实的功能性活性(Passani et al.，Trends inPharmacol.Sci.2004，25，618-625)。大鼠组胺H3受体和人组胺H3受体也显示出组成性活性，这意味着它们甚至在没有配体的情况下也可转导信号。组胺H3受体也可作为异身受体来调节多种其它递质(包括5-羟色胺、乙酰胆碱、多巴胺和去甲肾上腺素)的释放(参见Brown et al.Prog.Neurobiol.2001，63，637-672)。因此，就靶向于组胺H3受体的配体而言有多种治疗应用，其中所述配体发挥拮抗剂或反向激动剂的作用(综述参见Leurs et al.Nat.Rev.Drug.Discov.2005，4，107-120和Passani et al.Trends Pharmacol.Sci.2004，25，618-625)。
相应地，临床前研究已经鉴定出多种适于用组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂(例如本发明化合物)进行治疗的适应症。相信本文披露的化合物可用于治疗和/或预防数种疾病和障碍以及缓解其症状。这些化合物可单独用于或与其它化合物组合用于治疗和/或预防疾病和障碍。非限制性地，这些疾病和障碍包括以下疾病和障碍。
已经显示组胺H3受体拮抗剂可增强觉醒(例如Lin J.S.et al.BrainResearch 1990，523，325-330)。该效果说明H3受体拮抗剂可用于治疗醒睡障碍(Parmentier et al.J Neurosci.2002，22，7695-7711和Ligneau et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，287，658-666)。例如，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗与不同病理状态例如睡眠性呼吸暂停和帕金森病有关的嗜睡综合征或与生活方式相关的情况，例如夜间工作所致、过度工作所致或时差所致睡眠剥夺所引起的日间嗜睡(参见Passani et al.，Trends Pharmacol.Sci.2004，25，618-625)。因为嗜睡的高流行性(总人口中的19-37％)和其造成工作事故和交通事故的风险，所以嗜睡是重要的公共健康问题。
睡眠性呼吸暂停(也称作睡眠呼吸暂停)是常见的睡眠障碍，其特征为在睡眠期间呼吸短暂中断。这些称作呼吸暂停的发作持续10秒或更长，并在整个夜晚反复发生。患有睡眠性呼吸暂停的人们由于奋力呼吸而部分清醒，但在清晨他们可能意识不到他们睡眠中的障碍。睡眠性呼吸暂停中的最常见类型为阻塞性睡眠性呼吸暂停(OSA)，其是由于咽喉后部的软组织松弛由此阻断气道而导致的。中枢性睡眠性呼吸暂停(CSA)是由于针对呼吸的脑正常信号的无规则而导致的。所述障碍的标志性症状为过度的日间睡意。睡眠性呼吸暂停的其它症状包括无休息睡眠、大声打鼾(喘息后有安静期)、日间入睡、清晨头痛、注意力集中困难、易怒、健忘、情绪或行为变化、体重增加、心率增加、焦虑和抑郁。
尽管进行了二十几年的研究和试验，但基于药物的对阻塞性睡眠性呼吸暂停进行的治疗知之甚少。口服给药甲基黄嘌呤茶碱(化学上类似于咖啡因)可减少呼吸暂停的发作次数，但也可产生诸如心悸和失眠那样的副作用。茶碱通常在患有OSA的成人中是无效的，但有时用于治疗CSA和患有呼吸暂停的婴儿和儿童。在2003年和2004年，已经报道一些神经活性药物特别是现代抗抑郁药(包括米氮平)可减少阻塞性睡眠性呼吸暂停的发生率。当其它处置不能完全治疗OSA时，有时开具药物以治疗患者的日间睡意或嗜睡。这些药物的范围从刺激剂例如安非他命(amphetamine)到现代抗发作性睡眠药。在2004年注意到药物莫达非尼在该用途中的使用的增加。
此外，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可例如用于治疗发作性睡病(Tedford et al.Soc.Neurosci.Abstr.1999，25，460.3)。发作性睡病是一种神经学病症，其最常见的特征为过度日间睡意(EDS)、睡眠发作和REM障碍或快动眼睡眠障碍。发作性睡病的主要特征为无法抗拒的过度日间睡意(EDS)，甚至在充足的夜间睡眠后。患有发作性睡病的人们可能经常在不合适的时间和地点昏昏欲睡或入睡。此外，夜间睡眠可被频繁的觉醒所打断。发作性睡病的典型症状包括例如猝倒症，所述猝倒症是肌肉功能丧失的突然发作，其范围从轻微的无力(例如颈部或膝盖柔弱无力、面肌松垂或不能清楚说话)至完全的身体跌倒。发作可由突然的情绪反应例如发笑、愤怒、吃惊或害怕所引发，以及可持续几秒至几分钟。发作性睡病的另一种症状为睡眠麻痹，其是当醒来时暂时的不能交谈或不能运动。其它症状包括例如入睡前幻觉(其是当打盹、入睡和/或醒来时发生的逼真的(经常是可怕的)梦一般的经历)和无意识行为(当人们在睡眠发作期间继续活动(说话、收拾东西等)时出现所述无意识行为，但当醒来时对所进行的活动没有记忆)。日间睡意、睡眠麻痹和入睡前幻觉也发生在没有患有发作性睡病的人中，例如发生在经受睡眠极度缺乏的人中。通常认为猝倒症是发作性睡病所特有的。
目前，针对发作性睡病所能得到的治疗能治疗症状但不能治疗根本原因。对于猝倒症和REM睡眠症状，开具抗抑郁药和抑制REM睡眠的其它药物。通常使用例如如下刺激剂来治疗昏昏欲睡：哌甲酯(Ritalin)、安非他命(Adderall)、右苯丙胺(Dexedrine)、去氧麻黄碱(Desoxyn)、莫达非尼(Provigil)等。所使用的其它药物为可待因和司来吉兰。使用氯米帕明、丙米嗪或普罗替林来治疗猝倒症，但这种需要仅在严重病例中才有。在美国，药物γ-羟基丁酸酯(盐)(gamma-hydroxybutyrate，GHB)(Xyrem)被食品和药品监督管理局批准用于治疗猝倒症和与发作性睡病有关的过度日间睡意。
引起人们兴趣的是，近来已经显示莫达非尼(Provigil)可增加下丘脑的组胺释放(Ishizuka et al.Neurosci.Lett.2003，339，143-146)。
此外，近来使用发作性睡病的经典杜宾犬(Doberman)模型用非咪唑组胺H3受体拮抗剂进行的研究显示组胺H3受体拮抗剂可减少猝倒症的发作次数和发作的持续时间(Carruthers Ann.Meet.Eur.HIstamine Res.Soc.2004，Abs.p31)。
综上，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗和/或预防与过度日间睡意有关的病症，例如睡眠过度、发作性睡病、睡眠性呼吸暂停、时区变化障碍和其它与过度日间睡意有关的障碍(例如纤维肌痛和多发性硬化)(Parmentier et al.，J.Neurosci.2002，22，7695-7711和Ligneau et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，287，658-666)。其它病症包括轮班工作、医学障碍(medical disorder)、精神病障碍(psychiatric disorder)、发作性睡病、原发性睡眠过度等所致的过度瞌睡。组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂也可临时性地用于促进轮班工作者的觉醒或警醒、睡眠剥夺、麻醉后的踉跄、作为药物副作用的昏昏欲睡、军事用途等。
此外，觉醒(wakefulness)是几种脑功能(包括注意力、学习和记忆)的先决条件，以及是在应答环境激变时合适的行为所需要的。已经显示组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂在各种动物模型中可提高认知能力(cognitiveperformance)(Hancock和Fox，Milestones in Drug Therapy，ed.Buccafusco，2003)。这些化合物可用作促认知药(pro-cognitive agent)并可提高警觉。因此，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用在其中警觉、注意力和记忆受损的衰老或变性障碍中，例如用在阿尔茨海默病或其它痴呆中。
阿尔茨海默病(AD)是一种神经变性障碍，其是痴呆的最常见原因。其临床特征为进行性认知衰退伴随神经精神症状和行为变化。最显著的早期症状为记忆丧失，其通常表现为不严重的健忘，所述不严重的健忘就较远记忆的相对保存而言随疾病的进展而不断变得较显著。认知(智力)缺损随疾病的进展而延伸至如下领域：语言、熟练运动、识别和与脑额叶和脑颞叶紧密相关的功能(例如决策和计划)。对于AD，尽管有提供症状益处(特别在短期记忆缺损方面)的药物，但目前没有治愈的方法。这些药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐(Aricept)、加兰他敏(Razadyne)和利凡斯的明(Exelon)及NMDA拮抗剂例如美金刚。
组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防认知障碍(Passani etal.Trends Pharmacol.Sci.2004，25，618-625)、癫痫(Vohora et al.Pharmacol.Biochem.Behav.2001，68，735-741)、抑郁(Perez-Garcia et al.Psychopharmacol.1999，142，215-220)、注意力缺陷伴多动症(ADHD)，(Fox et al.Behav.Brain Res.2002，131，151-61)和精神分裂症(Fox et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，313，176-190)。这些适应症如下简要描述。其它信息请参考以下综述：Leurs et al，Nat.Rev.Drug.Discov.2005，4，107-120和Vohora Investigational Drugs 2004，7，667-673。组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂也可用作新颖的治疗方法以在昏迷患者或脑创伤患者中恢复皮质活动(cortical activation)(Passani et al.，Trends in Pharmacol.Sci.2004，25，618-625)。
如上所述，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防癫痫。癫痫(通常称作癫痫发作疾病)是慢性神经病症，其特征为反复的无端的癫痫发作。根据癫痫发作的活动模式，可将它们描述为部分(局部)发作或全身发作。部分癫痫发作仅涉及脑的局部部位，而全身癫痫发作涉及整个皮质。有多种不同的癫痫综合征，每种癫痫综合征呈现出其自身特有的如下特征组合：癫痫发作的类型、发作的典型年龄、EEG结果、治疗和预后。一些常见的癫痫发作综合征包括例如婴儿痉挛(韦斯特综合征(West syndrome))、儿童癫痫小发作和儿童良性局灶性癫痫(良性运动性癫痫(Benign RolandicEpilepsy))、少年肌阵挛型癫痫、颞叶癫痫、额叶癫痫和仑-加综合征(Lennox-Gastaut syndrome)。
本发明化合物可与各种已知药物联用。例如，本发明化合物可与一种或多种预防癫痫发作或降低癫痫发作频率的药物一起使用；这些药物包括卡马西平(常见商标名为Tegretol)、氯巴占(Frisium)、氯硝西泮(Klonopin)、乙琥胺(Zarontin)、非尔氨酯(Felbatol)、磷苯妥英(Cerebyx)、氟西泮(Dalmane)、加巴喷丁(Neurontin)、拉莫三嗪(Lamictal)、左乙拉西坦(Keppra)、奥卡西平(Trileptal)、美芬妥英(Mesantoin)、苯巴比妥(Luminal)、苯妥英(Dilantin)、普加巴林(Lyrica)、扑米酮(Mysoline)、丙戊酸钠(Epilim)、噻加宾(Gabitril)、托吡酯(Topamax)、丙戊酸半钠(Depakote)、丙戊酸(Depakene或Convulex)和氨己烯酸(Sabril)。通常使用其它药物以使活动性癫痫发作中止或使癫痫发作躁动(seizure flurry)中断；这些药物包括地西泮(Valium)和劳拉西泮(Ativan)。仅在治疗顽固性癫痫持续状态中使用的药物包括副醛(Paral)和戊巴比妥(Nembutal)。
如上所述，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可用作单独的治疗药物或可与其它药物联用。例如，Vohora等人证明了组胺H3受体拮抗剂可用作抗癫痫药或抗癫痫发作药，也证明了亚有效剂量(subeffective dose)的H3受体拮抗剂与亚有效剂量的已知抗癫痫药的组合的作用(Vohora et al.Pharmacol.Biochem.Behav.2001，68，735-741)。
Perez-Garcia等人(Psychopharmacol.1999，142，215-220)测试了组胺H3受体激动剂和拮抗剂对焦虑(高架十字迷宫(elevated plus-maze))和抑郁(强迫游泳试验(forced swimming test))的实验小鼠模型的作用能力。他们发现，尽管所述化合物对焦虑模型没有显著的作用，但H3受体拮抗剂在抑郁模型中确实具有显著的剂量依赖性作用。因此，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可具有抗抑郁作用。
临床抑郁是悲伤或忧郁状态，其已经发展到对个体的社会功能和/或日常生活活动产生破坏的程度。对于约16％的人口，临床抑郁在他们生命中的至少一个时期产生影响。根据世界卫生组织的报道，临床抑郁在美国和其它国家目前是导致劳动能力丧失的主要原因，并预期到2020年其在全世界范围内将成为导致劳动能力丧失的第二个主要原因(在心脏病之后)。
本发明化合物可与各种已知药物联用。例如，本发明化合物可与一种或多种目前可得的可缓解抑郁症状的药物一起使用。它们包括例如单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(例如Nardil或Moclobemide(Manerix))、三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)(例如氟西汀(Prozac)、帕罗西汀(Paxil)、依他普仑(Lexapro)和舍曲林(Zoloft))、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀(Edronax))和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)(例如文拉法辛(Effexor)和度洛西汀(Cymbalta))。
如上所述，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防注意力缺陷伴多动症(ADHD)。根据精神障碍诊断和统计手册-IV-TR(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders-IV-TR)，ADHD是在儿童期出现(大多数在7岁前)的发育障碍，其特征为注意力缺乏和/或活动亢进-冲动行为的发育不合适水平，并导致一种或多种主要生活活动(例如家庭能力、伙伴(peer)能力、学习能力、职业能力、社会能力或适应能力)受损。成人也可被诊断为患有ADHD。
用于治疗ADHD的一线药物大多数为刺激剂，其通过刺激脑中负责集中精神、专心和冲动控制的区域而发挥作用。有时将使用刺激剂治疗通常以活动亢进为特征的综合征称作逆转作用(paradoxical effect)，但不是真正的逆转，即刺激剂活化脑抑制机制和自组织机制，这使个体具有较强的自身调节能力。所使用的刺激剂包括例如哌甲酯(以Ritalin、Ritalin SR和Ritalin LA的形式销售)、Metadate、Metadate ER、Metadate CD、Concerta、Focalin、Focalin XR或Methylin。所述刺激剂还包括例如安非他命[例如右苯丙胺(以Dexedrine、Dexedrine Spansules、Adderall和Adderall XR(右苯丙胺盐和左苯丙胺盐的混合物的商标名)的形式销售)]、去氧麻黄碱(以Desoxyn的形式销售)、安非他酮(bupropion)及多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(以商标名Wellbutrin上市)。治疗ADHD的非刺激剂药物为阿托西汀(Atomoxetine)(以Strattera的形式销售)，其是一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂。有时用于ADHD的其它药物包括例如苄非他明(Didrex)、Provigil/Alertec/莫达非尼和可乐定。近来已经报道组胺H3受体拮抗剂在ADHD的新生大鼠模型(rat pupmodel)中至少与哌甲酯(Ritalin)同样有效(Hancock和Fox，Milestones in DrugTherapy，ed.Buccafusco，2003)。本发明化合物可与各种已知药物联用。例如，本发明化合物可与一种或多种用于治疗ADHD和相关障碍的药物一起使用。
如上所述，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防精神分裂症。精神分裂症是一种精神病学诊断，其描述了如下精神障碍，所述精神障碍以事实的感知或表达缺损和明显的社会或职业功能障碍为特征。经历未经治疗的精神分裂症的人通常以表达杂乱想法和经历妄想或幻听为特征。尽管最初认为所述障碍影响认知，但其也可导致行为和情感方面的慢性问题(chronic problem)。经常以“阳性”症状和“阴性”症状来描述精神分裂症。阳性症状包括妄想、幻听和思维障碍，以及通常被认为是精神病的表现。将阴性症状如此命名是因为它们被认为是正常特征或能力的丧失或缺乏，以及包括如下特征：诸如感情和情感消沉、迟钝或受限、少言寡语和动机缺乏。一些精神分裂症模型包括在第三组[即“分裂综合征(disorganization syndrome)”]中的形式思维障碍和计划困难。
针对精神分裂症的一线药理学治疗通常使用抗精神病药。抗精神病药仅被认为提供精神病阳性症状的症状缓解。较新的非典型抗精神病药(例如氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑)由于它们有利的副作用分布而通常优于较老的典型抗精神病药(例如氯丙嗪和氟哌啶醇)。尽管非典型抗精神病药与常规抗精神病药相比具有较少的锥体外副作用(extrapyramidal side-effect)和迟发性运动障碍，但非典型抗精神病药中的一些(特别是奥氮平和氯氮平)似乎与代谢性副作用例如体重增加、高血糖症和高甘油三酯血症有关，当选择合适的药物疗法时，必须考虑到这些代谢性副作用。
组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可用于治疗肥胖症(Hancock，Curr.Opin.Investig.Drugs 2003，4，1190-1197)。神经元组胺在食物摄取中的作用已经确定多年，以及就已知的介质例如瘦蛋白、支链淀粉(amylin)和蛙皮素(bombesin)在摄食周期(feeding cycle)中的厌食作用(anorectic action)而言，已经涉及神经元组胺释放和/或信号传导。在脑中，就调节下丘脑的组胺释放而言涉及所述H3受体。而且，原位杂化研究已经显示组胺H3受体mRNA在大鼠褐色脂肪组织中表达，这说明了其在产热调节中的作用(Karlstedt et al.，Mol.Cell.Neurosci.2003，24，614-622)。此外，已经在各种肥胖症临床前模型中对组胺H3受体拮抗剂进行了研究，以及已经证明其在小鼠中可有效减少食物摄取、降低体重和减少总体脂(Hancock，et al.Eur.J.Pharmacol.2004，487，183-197)。用于治疗肥胖症的最常见药物为西布曲名(Meridia)和奥利司他(Xenical)，这两种药物具有有限的效力和明显的副作用。因此，需要新颖的抗肥胖症药例如组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。
组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂也可用于治疗上呼吸道变应性应答(美国专利5,217,986、5,352,707和5,869,479)(包括变应性鼻炎和鼻充血)。变应性鼻炎是影响很多人的频繁发生的慢性疾病。近来通过定量PCR对外周组胺H3受体表达进行的分析表明H3受体mRNA在人鼻粘膜中大量表达(Varty et al.Eur.J.Pharmacol.2004，484，83-89)。此外，组胺H3受体拮抗剂与H1受体拮抗剂氯苯那敏的组合在鼻减轻充血(nasal decongestion)模型中导致明显的鼻减轻充血而无采用肾上腺素能激动剂所观察到的高血压作用(McLeod et al.Am.J.Rhinol.1999，13，391-399)。因此，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可单独使用或与用于治疗变应性鼻炎和鼻充血的H1受体阻断剂联用。
组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂就处置疼痛而言具有治疗潜力(Medhurst et al.Biochemical Pharmacology(2007)，73(8)，1182-1194)。
化合物(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷及其盐具有作为组胺H3受体调节剂的活性。因此，通过本文所述方法制备的上述化合物可用于通过与组胺H3受体接触来调节组胺H3受体的方法中，因此可用于这样生物活性发挥有效作用的治疗方法(如本文所述)中。
实施例
提供下面非限制性实施例来说明本发明。
实施例1.通过2-(联苯-4-基)乙酸的氯磺化来合成2-(4′-(氯磺酰基)联苯-4-基)乙酸
Figure BPA00001277733700451
将4-联苯乙酸(A，1.50kg，7.07mol)和三氟乙酸(10.5L，16.1kg，7体积)的混合物在21℃进行搅拌。在外部冷却下，加入氯磺酸(3.28L，5.76kg，49.5mol，7当量)，历时2小时，同时保持内部温度为21-25℃。在加入完成后，将反应混合物在20-21℃搅拌20h。将反应混合物分成两等分(2x11.2kg)，如下所述分批进行淬灭。
将水(4L)和乙酸(1.30kg)的溶液冷却至6℃.在外部冷却下，将反应混合物(11.2kg)缓慢加入搅拌的淬灭溶液中，历时2.5h，同时保持温度低于22℃。另外搅拌该混合物30分钟，通过过滤收集固体。滤饼用水(3x 1.5L)洗涤，抽吸干燥，得到磺酰氯(C)，其为湿饼。对于第二等分，重复上面操作，得到混合的6.34kg的2-(4′-(氯磺酰基)联苯-4-基)乙酸(C)，其为湿饼。HPLC纯度，94％(按峰面积)。按C14H11ClO4S计算的分子量：310.0，实测：LCMS m/z(％)＝311.1[M+H]+(40)，265.0(100)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，3.75(s，2H)。
实施例2.通过2-(4′-(氯磺酰基)联苯-4-基)乙酸的烷基化来合成2-(4′-(3-甲氧基丙基磺酰基)联苯-4-基)乙酸
将水(12.0L)、亚硫酸钠(1.22kg，3.0当量)和磷酸氢二钠(1.14kg，2.5当量)的溶液用氮气脱气至少30分钟。一次性加入包含2-(4′-(氯磺酰基)联苯-4-基)乙酸(C，1.00kg，3.21mol)的湿饼。在再次用氮气鼓泡至少10分钟之后，将内容物在60℃加热1h。
当确定反应完成时向反应溶液中加入四丁基溴化铵(0.10kg，0.10当量)和KI(0.05kg，0.10当量)。加入1-溴-3-甲氧基丙烷(2.02kg，4.10当量)，将混合物在70-75℃加热，历时12小时。将混合物冷却至环境温度，加入50wt％的NaOH水溶液(1.33kg)；将反应溶液的pH调至13-14。将混合物在80℃加热至少1h。将混合物冷却至60℃，加入H2SO4水溶液(50v/v％，1.20kg)调节pH至4.5-5。然后在60-65℃用2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF；4.3kg)对内容物进行分配，将两相混合物冷却至25℃。使相分离，有机相用水(2.00kg)洗涤。有机相在40-50℃减压浓缩，以除去大部分溶剂。浓缩物用i-PrOH(1.2kg)稀释，再次浓缩以除去大多数溶剂。浓缩物用i-PrOH(2.36kg)稀释，在70-80℃加热以溶解固体。将溶液冷却至20℃，在20℃陈化至少2h。通过过滤收集固体，滤饼用冷的i-PrOH(1.37kg)洗涤。滤饼抽吸干燥，然后减压(30℃/20托)进一步干燥，得到2-(4′-(3-甲氧基丙基磺酰基)联苯-4-基)乙酸(0.896kg，80％产率)，其为灰白色粉末。HPLC纯度98.7％(按峰面积)。KF：0.4wt％H2O。按C18H20O5S计算分子量：348.1，实测：LCMS m/z(％)＝349.4[M+H]+(32)，317.1[M+H-CH3OH]+(100)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.46(t，J＝6.0Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.22-3.26(m，2H)，2.00-2.07(m，2H)。
实施例3.通过还原2-(4′-(3-甲氧基丙基磺酰基)联苯-4-基)乙酸来合成2-(4′-(3-甲氧基丙基磺酰基)联苯-4-基)乙醇
用THF(5.42kg)稀释2-(4′-(3-甲氧基丙基磺酰基)联苯-4-基)乙酸(1.00kg，2.87mol)和NaBH4(163g，1.50当量)的混合物。将混合物在5-10℃冷却，加入BF3·OEt2(0.62kg，1.50当量)，同时保持温度低于15℃。加入完成后，将反应混合物在0-5℃搅拌另外1.5h。反应完成后，加入丙酮(1.74kg)，反应混合物在60-65℃加热2h。将NaOH水溶液(50wt％，1.74kg)缓慢加入反应混合物中，内容物在80℃加热2h。将混合物冷却至20-25℃，减压浓缩至原体积的20％。使浓缩物在水(4.00kg)和i-PrOAc(8.72kg)之间分配，在50℃加热1h，然后使相分离。有机相用水(2x3.00L)洗涤。有机相减压浓缩至约1/3体积(3.6L)。浓缩物在60℃加热，用庚烷(4.00kg)稀释，冷却至0-5℃，在0-5℃搅拌2h。通过过滤收集固体，抽吸干燥，减压进一步干燥(45℃/20托)，得到2-(4′-(3-甲氧基丙基磺酰基)联苯-4-基)乙醇(0.905kg，94％)，其为灰白色粉末。HPLC确定的纯度为99.0％(面积)。KF：0.19wt％水。按C18H22O4S计算的分子量：334.1。实测：LCMS m/z(％)＝335.5[M+H]+(58)，303.4[M+H-CH3OH]+(100)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，3.94(t，J＝6.5Hz，2H)，3.45(t，J＝6.0Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.22-3.26(m，2H)，2.95(t，J＝6.5Hz，2H)，2.00-2.07(m，2H)，1.49(bs，1H)。
实施例4.通过2-(4′-(3-甲氧基丙基磺酰基)联苯-4-基)乙醇的甲磺酰化来合成甲磺酸2-(4′-(3-甲氧基丙基磺酰基)联苯-4-基)乙酯
Figure BPA00001277733700481
方法1
将2-(4′-(3-甲氧基丙基磺酰基)联苯-4-基)乙醇(12.1kg，36.2mol)、乙腈(ACN，15.0kg)、甲基叔丁基醚(MTBE，57kg)和N，N-二异丙基乙基胺(6.68kg，1.40当量)的溶液在0～5℃进行冷却。向冷的溶液中，加入MsCl(5.74kg，1.40当量)，历时50分钟，加入的速度使得温度保持在0-5℃。加入完成后，将溶液在0-5℃另外搅拌2h。用水(30kg，2.5体积)淬灭溶液，同时使温度保持在0-10℃。将淬灭后的混合物的温度升至25℃，使相分离。有机相用25-30℃的水(30kg)洗涤然后再用35℃的水(30kg)洗涤，在每次洗涤后分离两相。有机相用甲基叔丁基醚(36kg)稀释，在55-60℃加热1h。将混合物冷却至0-5℃，历时2h，并在0-5℃保持1h。通过过滤收集固体，滤饼用甲基叔丁基醚(19kg)洗涤，抽吸干燥，减压进一步干燥(45℃/15托)，得到所期望的甲磺酸2-(4′-(3-甲氧基丙基磺酰基)联苯-4-基)乙酯(12.4kg，82.9％)，其为白色粉末。
按C19H24O6S2计算的分子量：412.1，实测：LCMS m/z(％)＝413.5[M+H]+(39)，381.2[M+H-CH3OH]+(100)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，4.48(t，J＝6.8Hz，2H)，3.45(t，J＝5.9Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.26-3.22(m，2H)，3.14(t，J＝6.8Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.06-1.99(m，2H)。
方法2
将2-(4′-(3-甲氧基丙基磺酰基)联苯-4-基)乙醇(200g，598mol)、乙腈(670mL)和N，N-二异丙基乙基胺(146mL，837mmol)的溶液在0～5℃进行冷却。向该冷溶液中加入MsCl(65.2mL，837mmol)在乙腈(130mL)中的溶液，历时30分钟，加入的速度足以使温度保持在0～5℃。加入完成后，将溶液在5℃另外搅拌1h。用冰水(2.4L)缓慢淬灭反应，同时使温度保持在0～5℃。通过过滤收集固体，滤饼用水(3×800mL)和MTBE(2×800mL)洗涤，得到标题化合物(242g，97％)。HPLC确定的纯度为99.1％。
实施例5.(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的制备及其转化为二柠檬酸盐
方法1
步骤A：制备(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷
将甲磺酸2-(4′-(3-甲氧基丙基磺酰基)联苯-4-基)乙酯(1.019kg，2.47mmol)、无水K2CO3(1.024kg，3当量)、(R)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸盐(814g，1.4当量)、乙腈(8.15L，8体积)和水(2.86L，2.8体积)的两相混合物在70℃加热24h。反应完成后，通过减压蒸馏浓缩混合物，除去大部分乙腈(7.7L)。浓缩物用2-丁酮(甲基乙基酮，MEK，3.05L，3体积)进行分配，使所得的相分离，有机相用20wt％NaCl水溶液(3.0kg)洗涤。有机相共沸蒸馏除去水。在除去2.5L蒸馏物之后，用2-丁酮(2.5L)稀释浓缩物。
步骤B：制备(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二柠檬酸盐
将无水柠檬酸(1.043kg，2.2当量)和甲醇(3.06L，3体积)加入步骤A的有机相中。将混合物在60℃进行温热，用2-丁酮(10体积)进行稀释，同时使温度保持在55-60℃。将混合物冷却至0-5℃，历时5h，并在0-5℃保持4h。通过过滤收集固体，滤饼用2-丁酮(2x1.5L)洗涤。抽吸干燥滤饼，减压进一步干燥(45℃/10托)，得到标题化合物，其为白色粉末(1.642kg，85％)。
代表性批次的分析数据：HPLC纯度为99.7％(面积)。按C23H32NO3S+计算的精确分子量为402.2097，实测：LCMS m/z＝402.2021[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.91(bs，6H)，7.95(s，4H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，3.62-3.56(m，1H)，3.54-3.41(m，3H)，3.36-3.32(m，4H)，3.24-3.15，m，2H)，3.17(s，3H)，3.10-2.96(m，2H)，2.61(dd，J＝35.0，15.2Hz，8H)，2.23-2.14(m，1H)，1.99-1.90(m，2H)，1.82-1.75(m，2H)，1.66-1.56(m，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。
方法2
步骤A：制备(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷
将甲磺酸2-(4′-(3-甲氧基丙基磺酰基)联苯-4-基)乙酯(12.2kg，29.6mol)、无水K2CO3(12.3kg，3当量)、(R)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸盐(9.76kg，1.4当量)、乙腈(97.5L，8体积)和水(34.2L，2.8体积)的两相混合物在70-75℃加热20h。反应完成后，通过减压蒸馏浓缩混合物，除去大部分乙腈。浓缩物在2-丁酮(38.7L，3体积)和补充的水(7.7L，0.6体积)之间分配。使所得的相分离，有机相用20wt％NaCl水溶液(36.8kg)洗涤。经循环通过在线过滤器使有机相澄清，用2-丁酮(7.8L，0.6体积)进行稀释。
步骤B：制备(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二柠檬酸盐
将预先制备的无水柠檬酸(12.4kg，2.2当量)与甲醇(36.7L，3体积)的溶液加入步骤A的有机相中。将混合物在60-65℃进行温热，然后在50-55℃进行冷却，用2-丁酮(121L，10体积)进行稀释，同时使温度保持在55-60℃。将反应器内容物温热至62℃，然后冷却至37℃，历时1h。使温度快速冷却至10℃以引起结晶。将所得混合物进一步冷却至0-5℃，陈化9h。由于过滤性差，尝试通过过滤收集固体未能成功。将收集的湿饼部分再溶解于热的MeOH(90L，7体积)中，加回至未过滤的混合物中。减压蒸馏混合物，再加入2-丁酮直至获得期望的20wt％甲醇在2-丁酮(16.5体积)中的溶液。在将溶剂比和体积调回至它们期望值之后，将反应器内容物冷却至30℃，加晶种，在30℃陈化。将内容物进一步冷却至0-5℃并在0-5℃陈化。通过过滤收集固体，滤饼用2-丁酮(4x 2体积)洗涤，减压下伴随氮气吹扫进行加热干燥，得到第一批标题化合物产物(12.6kg，54.0％)，其为包含低水平的柠檬酸单甲酯的白色粉末。合并母液和洗涤液，减压浓缩至12wt％甲醇/2-丁酮溶液(约6体积)。冷却至0-5℃并在0-5℃陈化，通过过滤收集固体，用2-丁酮(3x1体积)洗涤，在50℃减压干燥，得到第二批标题化合物产物(4.12kg，17.7％)，其为包含低水平的柠檬酸单甲酯的白色粉末。
步骤C：纯化(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二柠檬酸盐.
用无水柠檬酸(4.89g，0.10当量)在水(60mL，0.3体积)和乙腈(1.94L，9.7体积)中的溶液，使一部分粗制的(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二柠檬酸盐(200g，0.485mol)浆化，在60-65℃加热48h。使浆液冷却至0-5℃，历时2.5h，在0-5℃陈化2h，通过过滤收集固体。滤饼用乙腈(800mL，4体积)洗涤，抽吸干燥，在45-50℃和减压下进一步干燥，得到标题化合物，其为白色结晶固体(188.4g，94.2％)。反离子的HPLC分析显示99.5面积％柠檬酸和0.39面积％柠檬酸单甲酯。母体化合物的HPLC分析显示纯度为99.8面积％。
方法3
步骤A：制备(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷
将甲磺酸2-(4′-(3-甲氧基丙基磺酰基)联苯-4-基)乙酯、无水K2CO3(3当量)、(R)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸盐(1.4当量)、乙腈(8体积)和水(2.8体积)的两相混合物在70℃加热24h。反应完成后，通过减压蒸馏浓缩混合物，除去大部分乙腈。用与水不混溶的有机溶剂(例如乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；3体积)稀释浓缩物，分离所得的两相，有机相用水(3体积)洗涤。有机相通过蒸馏浓缩除去大部分溶剂，加入乙腈(9.7体积)。
步骤B：制备(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二柠檬酸盐
向步骤A的有机相中加入无水柠檬酸(2.2当量)和水(0.3体积)。将所得的混合物在60℃进行温热，在60-65℃加热12-48h。将浆液冷却至0～5℃，历时2-4h，在0-5℃陈化2h，通过过滤收集固体。滤饼用乙腈(3x 4体积)洗涤，抽吸干燥，在40-50℃和减压下进一步干燥得到标题化合物。
方法4
制备(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二柠檬酸盐
将甲磺酸2-(4′-(3-甲氧基丙基磺酰基)联苯-4-基)乙酯(200g，485mmol)和(R)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸盐(160g，679mmol)加入装备热电偶、N2入口和置顶搅拌器的4L垂直反应器中。加入2-丁酮(4体积)和NaOH水溶液(273mL，2182mmol)。搅拌该两相系统，加热回流(74℃，内部温度)。反应混合物在该温度搅拌过夜。然后使反应混合物冷却至20℃，历时1小时，然后在该温度搅拌约64小时。加入水(2体积)和2-丁酮(2体积)，搅拌混合物直至所有的固体都溶解。使相分离，除去水相。有机相用水(2×1体积)洗涤，然后通过减压蒸馏进行浓缩(收集到1L蒸馏物)。向残留物中加入2-丁酮(6体积)，再次通过减压蒸馏浓缩混合物(收集到1.3L蒸馏物)。向残留物中加入2-丁酮(530mL)，过滤澄清，用更多的2-丁酮(418mL)淋洗，得到橙色溶液。将该溶液加热至70℃，加入柠檬酸(205g，1067mmol)在水(82.3mL)中的70℃溶液。使混合物冷却至60℃，在该温度搅拌过夜。以足以使内部温度保持在58～60℃的速度加入2-丁酮(1.72L)，然后在60℃搅拌混合物1.5h。然后将混合物冷却至0℃，历时105分钟，在该温度搅拌1h。过滤混合物，滤饼先后用2-丁酮∶水(98∶2，3体积)和2-丁酮(2×2体积)浆化淋洗。固体在真空烘箱中40℃干燥过夜，得到标题化合物(349g，92％)。
实施例6a：制备(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷马来酸盐
将(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷游离碱(1.6g)溶于丙酮(20mL)中。向(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷游离碱的丙酮溶液的等分液(0.31mL)中加入马来酸(约0.015mL的4.15M水溶液)，得到的溶液蒸发至干。向所得的粘稠油状物中加入IPA(约0.3mL)，然后在ReactiTherm中微热至约50℃以使该油状物成为溶液。冷却该溶液，室温搅拌过夜。通过离心过滤收集沉淀，空气干燥。NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.40(d，J＝6.27Hz，3H)，1.58-1.68(m，1H)，1.79-1.86(m，2H)，1.90-2.07(m，1H)，2.99-3.15(m，2H)，3.20(s，3H)，3.23-3.42(m，7H)，3.45-3.70(m，3H)，6.05(s，4H)，7.51(d，J＝8.16Hz，2H)，7.79(d，J＝8.28Hz，2H)，7.99(s，4H)。
实施例6b：制备(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷马来酸盐
将(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷游离碱(1.6g)溶于丙酮(20mL)中。向(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷游离碱的丙酮溶液的等分液(0.31mL)中加入马来酸(约0.015mL的4.15M水溶液)，得到的溶液蒸发至干。向所得的粘稠油状物中加入IPA(约0.3mL)，然后在ReactiTherm中微热至约50℃以使该油状物成为溶液。冷却该溶液，室温搅拌过夜。冷却期间析出沉淀，或者任选地可以加入马来酸盐种晶来促进沉淀析出。通过离心过滤收集沉淀，空气干燥得到(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷马来酸盐。
实施例7：制备(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷盐酸盐
通过用0.5N的NaOH水溶液(25mL)中和(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二柠檬酸盐(2.0g)来获得(R)-1-{2-[4′-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷游离碱。在用乙酸异丙酯萃取之后，分出有机物，用水洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，得到无水粘性油状物。将该油状物(0.2g至0.5g)溶于乙醚(20mL至50mL)中，然后加入1M HCl乙醚溶液(至pH 1)，得到粘稠的蜡样半固体物。在封闭系统中过夜搅拌该半固体物之后，得到自由流动的白色固体，在N2气氛下过滤，用乙醚淋洗。
将上面引用的所有参考文献并入本文作为参考。上面已经描述了多个本发明实施例。但是，应理解在不偏离本发明的精神和范围的情况下可进行各种改变。因此，这些其它实施方案也在所附权利要求书的保护范围内。

Claims (50)

1.制备式I化合物或其盐的方法，
Figure FPA00001277733600011
该方法包括：
(a)氯磺化式IX化合物或其盐，
Figure FPA00001277733600012
以形成式VIII化合物或其盐；
Figure FPA00001277733600013
(b)还原所述式VIII化合物或其盐，以形成式VI化合物或其盐；
Figure FPA00001277733600021
(c)使所述式VI化合物或其盐与式VII化合物反应，以形成式V化合物：
该反应条件足以实现所述式VI化合物的亚磺酸酯基团置换所述式VII化合物的离去基团L3，
Figure FPA00001277733600023
(d)还原所述的式V化合物以形成式IV化合物，
Figure FPA00001277733600024
(e)使所述的式IV化合物进行反应，以形成式II化合物，
Figure FPA00001277733600031
该反应条件足以实现将所述式IV化合物的羟基转化成所述式II化合物的离去基团L1；以及
(f)使所述式II化合物与式III化合物或其盐反应：
Figure FPA00001277733600032
该反应的条件足以实现所述式III化合物的氨基置换所述式II化合物的离去基团L1以形成所述式I化合物或其盐；
其中：
L1是选自碘和磺酸酯基团的合适离去基团；
L2是羟基或羟基的盐，或者L2是C1-C6烷氧基；
L3是合适离去基团；
R1是氢或者C1-C6烷基；
R2是氢或者C1-C6烷基；以及
R3是氢或者C1-C6烷基。
2.制备式I化合物或其盐的方法，
该方法包括使式II化合物与式III化合物或其盐反应，
Figure FPA00001277733600041
式II中L1是选自碘和磺酸酯基团的合适离去基团，
该反应条件足以实现所述式III化合物的氨基置换所述式II化合物的离去基团L1以形成式I化合物或其盐。
3.权利要求2的方法，其中L1是甲磺酸酯基团。
4.权利要求2或3的方法，其中所述反应在合适碱的存在下进行。
5.权利要求4的方法，其中所述碱是碳酸钾。
6.权利要求4的方法，其中所述碱是氢氧化钠。
7.权利要求2至6中任一项的方法，其中所述反应在非质子溶剂的存在下进行。
8.权利要求7的方法，其中所述非质子溶剂包括2-丁酮。
9.权利要求7的方法，其中所述非质子溶剂包括乙腈。
10.权利要求7至9中任一项的方法，其中所述反应在水的存在下进行。
11.权利要求2至10中任一项的方法，其中所述反应在约30℃至约120℃范围内的温度进行。
12.权利要求2至11中任一项的方法，其还包括使式I化合物与酸反应并分离式I化合物的盐。
13.权利要求12的方法，其中所述盐是二柠檬酸盐。
14.制备式II化合物的方法，
Figure FPA00001277733600051
式II中L1是选自碘和磺酸酯基团的离去基团，该方法包括使式IV化合物反应，
Figure FPA00001277733600052
该反应条件足以实现将使式IV中羟基转化成所述式II化合物的离去基团L1。
15.权利要求14的方法，其中L1是甲磺酸酯基团，并且式II化合物通过使式IV化合物与甲磺酰氯反应制备。
16.权利要求14或15的方法，其中所述形成式II化合物的反应在包括非质子溶剂的反应混合物中进行。
17.权利要求16的方法，其中所述溶剂包括C2-C4烷腈。
18.权利要求16的方法，其中所述溶剂包括脂族醚和C2-C4烷腈的混合物。
19.权利要求14至18中任一项的方法，其中所述形成式II化合物的反应在包括碱的反应混合物中进行。
20.权利要求14至19中任一项的方法，其中所述形成式II化合物的反应在约-20℃至约20℃范围内的温度进行。
21.制备式IV化合物的方法，
Figure FPA00001277733600061
该方法包括还原式V化合物，
式V中L2是羟基或羟基的盐，或者L2是C1-C6烷氧基。
22.权利要求21的方法，其中L2是羟基或羟基的盐，其中式V化合物的还原通过使该化合物与碱金属硼氢化物在三氟化硼的存在下反应进行。
23.权利要求21或22的方法，其中式V化合物的还原在脂族醚溶剂中进行。
24.权利要求21至23中任一项的方法，其中式V化合物的还原在约-20℃至约30℃范围内的温度进行。
25.制备式V化合物的方法，
Figure FPA00001277733600063
式V中L2是羟基或羟基的盐，或者L2是C1-C6烷氧基，该方法包括使
式VI化合物或其盐与式VII化合物反应，
式VI中R1是氢或者C1-C6烷基，
Figure FPA00001277733600072
式VII中L3是合适离去基团，该反应条件足以实现所述式VI化合物的亚磺酸酯基团置换所述式VII化合物的离去基团L3。
26.权利要求25的方法，其中L3是氯、溴、碘、或者磺酸酯基团。
27.权利要求25或26的方法，其中R1是氢。
28.权利要求25至27中任一项的方法，其中所述形成式V化合物的反应利用式VI化合物的碱金属盐进行。
29.权利要求25至28中任一项的方法，其中所述形成式V化合物的反应在催化剂的存在下进行。
30.权利要求25至29中任一项的方法，其中所述形成式V化合物的反应在约30℃至约120℃范围内的温度进行。
31.制备式VI化合物或其盐的方法，
Figure FPA00001277733600073
式VI中R1是氢或者C1-C6烷基，该方法包括还原式VIII化合物或其盐，
Figure FPA00001277733600081
式VIII中R2是氢或者C1-C6烷基。
32.权利要求31的方法，其中R2是氢。
33.权利要求31或32的方法，其中所述式VIII化合物的还原在包括水的溶液中进行。
34.权利要求31至33中任一项的方法，其中所述式VIII化合物的还原在约40℃至约100℃范围内的温度进行。
35.制备式VIII化合物或其盐的方法，
Figure FPA00001277733600082
式VIII中R2是氢或者C1-C6烷基，该方法包括氯磺化式IX化合物或其盐，
Figure FPA00001277733600083
式IX中R3是氢或者C1-C6烷基。
36.权利要求35的方法，其中R3是氢。
37.权利要求35或36的方法，其中所述氯磺化反应在羧酸溶剂中进行。
38.权利要求35至37中任一项的方法，其中所述氯磺化反应在约0℃至约40℃范围内的温度进行。
39.制备式I化合物的柠檬酸盐的方法，
Figure FPA00001277733600091
该方法包括在不同于乙腈的溶剂中使式I化合物与柠檬酸反应。
40.权利要求39的方法，其中所述盐是二柠檬酸盐。
41.权利要求39或40的方法，其中所述溶剂包括C3-C5烷酮。
42.式XI化合物：
Figure FPA00001277733600092
式XI中R4是碘、羟基或者磺酸酯基团。
43.权利要求42的化合物，其中R4是羟基。
44.权利要求42的化合物，其中R4是甲磺酸酯基团。
45.式V化合物：
Figure FPA00001277733600101
式V中L2是羟基或羟基的盐，或者L2是C1-C6烷氧基。
46.权利要求45的化合物，其中L2是羟基，或者前述化合物的盐。
47.式VI化合物或其盐，
Figure FPA00001277733600102
式VI中R1是氢或者C1-C6烷基。
48.权利要求47的化合物，其中R1是氢，或者前述化合物的盐。
49.式VIII化合物或其盐，
Figure FPA00001277733600103
式VIII中R2是氢或者C1-C6烷基。
50.权利要求49的化合物，其中R2是氢，或者前述化合物的盐。
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