JP2011518154A - （ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシプロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの合成に有用なプロセス - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）による薬学的に有用な化合物、そのような化合物の形態、およびそのようなプロセスにおいて有用な中間体を製造するのに有用なプロセスが記載される。一態様において、式Ｉによる化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、式ＩＩによる化合物を、式ＩＩＩによる化合物またはその塩と、式ＩＩＩによる化合物のアミノ基による式ＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^１の置換を行うのに十分な条件下で反応させ、式Ｉによる化合物、またはその塩を形成することを含むプロセスが提供される。

Description

本発明は、ヒスタミンＨ３受容体関連の障害を治療するのに有用である有機化合物およびその塩の合成において有用な方法に関する。

その全体が参照により本明細書に組み込まれているＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２０８６に記載されている化合物、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン（下の、式Ｉの化合物）は、ヒスタミンＨ３受容体関連の疾患および障害の治療において有用であるヒスタミンＨ３受容体モジュレーターのクラスに属する。

効率的合成手順は、そのような化合物に経済的な経路を提供すること、ならびに純粋でありかつ／または有害な汚染物質を含まない薬物製品の調製の両方のために、新たな薬物化合物の開発において極めて重要である。本明細書に記載されている合成手順および中間体は、これらおよび他の必要性のうちの１つまたは複数を満たす。

一態様において、式Ｉ：

による化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、式ＩＩ：

（式中、Ｌ^１は、ヨウ化物およびスルホン酸エステル基から選択される適当な脱離基である）による化合物を、式ＩＩＩ：

による化合物またはその塩と、式ＩＩＩによる化合物のアミノ基による式ＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^１の置換を行うのに十分な条件下で反応させ、式Ｉによる化合物、またはその塩を形成することを含むプロセスが提供される。

その一部の実施形態において、プロセスは、式ＩＩによる化合物が、式ＩＶ：

による化合物を、ヒドロキシル基の変換を行うのに十分な条件下で反応させ、式ＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^１を形成することを含むプロセスにより調製される、あるステップをさらに含む。

その一部の実施形態において、プロセスは、式ＩＶによる化合物が、式Ｖ：

（式中、Ｌ^２は、ヒドロキシル、またはヒドロキシルの塩であるか、Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである）を還元することを含むプロセスにより調製される、あるステップをさらに含む。

その一部の実施形態において、プロセスは、式Ｖによる化合物が、式ＶＩ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を、式ＶＩＩ：

（式中、Ｌ^３は、適当な脱離基である）と、式ＶＩによる化合物のスルフィネート基による式ＶＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^３の置換を行うのに十分な条件下で反応させることを含むプロセスにより調製される、あるステップをさらに含む。

その一部の実施形態において、プロセスは、式ＶＩによる化合物が、式ＶＩＩＩ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を還元することを含むプロセスにより調製される、あるステップをさらに含む。

その一部の実施形態において、プロセスは、式ＶＩＩＩによる化合物が、式ＩＸ：

（式中、Ｒ^３は、水素またはＲ^３またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）をクロロスルホン化することを含むプロセスにより調製される、あるステップをさらに含む。

別の態様において、式Ｉ：

による化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、式ＩＸ：

による出発材料またはその塩（式中、Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を提供すること、および
（ａ）クロロスルホン化を行い、得られる塩化スルホニルを還元してスルフィン酸塩を形成し、式ＶＩＩ：

によるアルキル化剤でスルフィン酸塩をアルキル化すること、
（ｂ）保護されていてもよいカルボキシル基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_３を変換し、式Ｘ：

による基を形成し、式Ｉによる化合物、またはその塩を形成することを含む反応順序を行うことを含むプロセスが提供される。

さらなる態様において、式Ｉによる化合物の合成、およびそのようなプロセスにおいて有用な中間体を調製することにおいて有用なプロセスが提供される。

式ＩＩ：

（式中、Ｌ^１は、ヨウ化物およびスルホン酸エステル基から選択される脱離基である）による化合物を調製するためのプロセスであって、式ＩＶ：

による化合物を、ヒドロキシルの変換を行い、式ＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^１を形成するのに十分な条件下で反応させることを含むプロセスが提供される。

式ＩＶ：

による化合物を調製するためのプロセスであって、式Ｖ：

（式中、Ｌ^２は、ヒドロキシル、またはヒドロキシルの塩であるか、Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである）を還元することを含むプロセスが提供される。

別の態様において、式Ｖ：

（式中、Ｌ^２は、ヒドロキシル、またはヒドロキシルの塩であるか、Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである）による化合物を調製するためのプロセスであって、式ＶＩ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を、式ＶＩＩ：

（式中、Ｌ^３は、適当な脱離基である）による化合物と、式ＶＩによる化合物のスルフィネート基による式ＶＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^３の置換を行うのに十分な条件下で反応させることを含むプロセスが提供される。

式ＶＩ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を調製するためのプロセスであって、式ＶＩＩＩ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を還元することを含むプロセスが提供される。

式ＶＩＩＩ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を調製するためのプロセスであって、式ＩＸ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）をクロロスルホン化することを含むプロセスが提供される。

式Ｉ：

による化合物の塩を調製するためのプロセスであって、
式Ｉによる化合物を、例えば、アセトニトリル以外の溶媒中で、酸、例えば、クエン酸と反応させることを含むプロセスも提供される。

他の態様において、式Ｉによる化合物の合成において有用な新規かつ有用な中間体が提供される。

一態様として、式ＸＩ：

（式中、Ｒ^４は、ヨウ化物、ヒドロキシル、またはスルホン酸エステルである）による化合物が提供される。

式Ｖ：

（式中、Ｌ^２は、ヒドロキシル、またはヒドロキシルの塩であるか、Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである）による化合物も提供される。

式ＶＩ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）も提供される。

式ＶＩＩＩ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）も提供される。

本出願は、ヒスタミンＨ３受容体の活性をモジュレートし、認知障害、てんかん、脳外傷、うつ病、肥満症、ナルコレプシー、交代勤務症候群、薬物療法からの副作用としての眠気、課題などの完了を助けるための覚醒状態の維持、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸などの睡眠および覚醒の障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、鼻充血、疼痛、認知症、アルツハイマー病などのヒスタミンＨ３受容関連の障害の治療において有用である（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン、および塩、ならびにそれらの組成物の合成方法を提供する。そのような化合物の合成において有用な中間体も提供される。

Ｉ．定義
本明細書で使用されるように、「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という単数形は、文脈がそのこと以外を明確に指示していない限り、複数の対象を包含する。

「脱離基」とは、水素に接続している場合に、約５以下のｐＫａ、または好ましい脱離基の場合に、約２以下のｐＫａの酸（Ｈ−Ｘ）である一価の基（−Ｘ）を意味する。したがって、脱離基は、求核置換において置き換えられ、典型的には、安定な陰イオンを与えることができる、ある化合物の官能基である。脱離基の例は、ハロゲン、例えば、塩化物、臭化物、およびヨウ化物、ならびに、スルホン酸エステル基、例えば、トリフルオロメタンスルホネート（−ＯＴｆ）、アレーンスルホネート（フェニルスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート（−ＯＴｓ）、およびナフタレンスルホネートなど）、またはアルカンスルホネート（メシレートなど）を包含する。

「（Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ）アルキル」（ｘおよびｙは、整数である）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。アルキル基は、正式には、１つのＣ−Ｈ結合が、化合物の残部へのアルキル基の接続点により置き換えられているアルカンに対応する。アルキル基は、直鎖または分岐であってよい。３個以上の炭素原子を有するアルキル基は、環式であってよい。７個以上の炭素原子を有する環式アルキル基は、２つ以上の環を含有し、多環式であってよい。直鎖アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｎ−オクチルを包含する。分岐アルキル基の例は、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、および２，２−ジメチルエチルを包含する。環式アルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、および４−メチルシクロヘキシルを包含する。多環式アルキル基の例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ノルボルニル、およびアダマンチルを包含する。

「（Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ）アルコキシ」（ｘおよびｙは、整数である）という用語は、酸素原子に直接接続している、本明細書で定義されているような（Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ）アルキルラジカルを意味する。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどを包含する。

「（Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ）アルカノニトリル」（ｘおよびｙは、整数である）という用語は、式Ａｌｋ−Ｃ≡Ｎ（Ａｌｋは、アルキル基を表す）の化合物を意味し、化合物は、ｘ〜ｙ個の炭素原子（ニトリル基の炭素原子を包含する）を有する。例は、アセトニトリル、プロピオニトリル、およびブチロニトリルを包含する。

「（Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ）アルカノン」（ｘおよびｙは、整数である）という用語は、式Ａｌｋ−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｌｋ’（ＡｌｋおよびＡｌｋ’は、各々、独立して選択されるアルキル基を表す）の化合物を意味し、化合物は、ｘ〜ｙ個の炭素原子（カルボニル基の炭素原子を包含する）を有する。例は、アセトン、２−ブタノンならびに２−および３−ペンタノンを包含する。

「（Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ）アルカノール」（ｘおよびｙは、整数である）という用語は、式Ａｌｋ−ＯＨ（Ａｌｋは、アルキル基を表す）の化合物を意味し、化合物は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する。例は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、およびｔ−ブタノールを包含する。

「脂肪族エーテル」という用語は、正式には、酸素原子が、１つまたは複数のＣ−Ｃ結合内に挿入され、Ｃ−Ｃ結合を１つまたは複数のエーテル基と置き換えたアルカンである化合物を意味する。例は、非環式エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、および１，２−ジメトキシエタン、ならびに環式エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンである。

「カルボン酸溶媒」という用語は、そのアルキル基がフッ素で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルカン酸（即ち、式Ａｌｋ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ（Ａｌｋは、アルキル基である）の化合物）を意味する。例は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、およびペンタフルオロプロピオン酸を包含する。

「保護基」とは、一部の反応条件に対して安定であるが、他の条件下で除去されることがある化学官能基の誘導体であり、その下で基が安定であり、除去することができる一般的タイプの条件は、当業者に公知である。この特性は、その条件下では安定であるが、その後に除去して元の官能基を再生することができ、それによって、「保護されて」いたと見なすことができる保護基が使用される場合に、ある官能基が、さもなければ、特定の反応を行うのに必要とされる条件に適合しない反応を行うことを可能にする。保護基は、他の目的（例えば、「保護されている」誘導体が、「保護されていない」官能基を有する化合物よりも溶けやすいか、精製しやすい場合）にも使用することができる。当業者が、保護基が有用である場合、そのような基を選択する方法、およびそれらを選択的に導入して選択的に除去するために使用することができるプロセスを知っているのは、保護基を選択および使用する方法が化学文献中で広範囲にわたって提供されているためである。保護基を選択し、組み入れ、除去するための技法は、例えば、その全開示が参照により本明細書に組み込まれているTheodora W. Greene, Peter G. M. WutsによるProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons Ltd（第３版、１９９９年）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）中に見いだすことができる。本発明との関連で特に興味深いのは、Ｇｒｅｅｎｅの第５章に記載されているカルボキシル基の保護基であり、そのエステルが特に興味深く、メチルエステル、置換メチルエステル（例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−トリメチルシリルエトキシメチル、ベンジルオキシメチル）、エチル、置換エチルエステル（例えば、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−シアノエチル）、ｎ−アルキル（例えば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル）、分岐アルキル（例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル）、アリル、フェニル、ベンジル、置換ベンジル（例えば、トリフェニルメチル、ｐ−ブロモベンジル）などを包含する。

ＩＩ．化学プロセス
発明者らは、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンが、下のスキーム１に図示されている反応スキームにより、市販されている化合物４−ビフェニル酢酸（Ｒ^３＝Ｈである式ＩＸの化合物）（または、その誘導体）、またはその保護されている誘導体から出発して効率的に合成することができることを発見した。

スキーム１

プロセスは、４−ビフェニル酢酸（Ｒ^３＝Ｈである式ＩＸの化合物）（または、その保護されている誘導体）を提供し、酢酸基を変化させて（Ｒ）−（２−メチルピロリジニル）エチル基を提供すること、および４’位においてクロロスルホン化反応を行い、得られる塩化スルホニルを還元し、アルキル化により式Ｉによる化合物の３−メトキシプロピル基を導入することを含む。

したがって、大まかに言えば、式Ｉ：

による化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、式ＩＸ：

による出発材料またはその塩（式中、Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を提供し、
（ａ）クロロスルホン化反応を行い、得られる塩化スルホニルを還元してスルフィン酸塩を形成し、式ＶＩＩ：

によるアルキル化剤でスルフィン酸塩をアルキル化すること、
（ｂ）保護されていてもよいカルボキシル基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_３を変換し、式Ｘ：

による基を形成し、式Ｉによる化合物、またはその塩を形成することを含む反応順序を行うことを含むプロセスが提供される。

そのようなプロセスの一部の実施形態において、Ｒ^３は、水素である。

本発明の一態様は、式Ｉ：

による化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式ＩＸ：

による化合物またはその塩をクロロスルホン化し、式ＶＩＩＩ：

による化合物またはその塩を形成すること、
（ｂ）式ＶＩＩＩによる化合物またはその塩を還元し、式ＶＩ：

による化合物またはその塩を形成すること、
（ｃ）式ＶＩによる化合物またはその塩を、式ＶＩＩ：

による化合物と、式ＶＩによる化合物のスルフィネート基による式ＶＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^３の置換を行うのに十分な条件下で反応させ、式Ｖ：

による化合物を形成すること、
（ｄ）式Ｖによる化合物を還元し、式ＩＶ：

による化合物を形成すること、
（ｅ）式ＩＩ：

による化合物を形成するために、式ＩＶによる化合物を、式ＩＶによる化合物のヒドロキシル基の変換を行うのに十分な条件下で反応させ、式ＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^１を形成すること、および
（ｆ）式ＩＩによる化合物を、式ＩＩＩ：

による化合物またはその塩と、式ＩＩＩによる化合物のアミノ基による式ＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^１の置換を行うのに十分な条件下で反応させ、式Ｉによる化合物、またはその塩を形成することを含み、
Ｌ^１が、ヨウ化物およびスルホン酸エステル基から選択される適当な脱離基であり、
Ｌ^２が、ヒドロキシル、またはヒドロキシルの塩であるか、Ｌ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、
Ｌ^３が、適当な脱離基であり、
Ｒ^１が、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２が、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３が、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるプロセスに関する。

式Ｉによる化合物は、場合により、例えば、本明細書に記載されている方法によるその合成に従って塩に変換することができる。したがって、そのようなプロセスの一部の実施形態において、方法は、式Ｉによる化合物を酸と反応させ、式Ｉによる化合物の塩を単離することを含む。一部の実施形態において、塩は、クエン酸塩である。その一部の下位実施形態において、塩は、一クエン酸塩である。他の実施形態において、塩は、二クエン酸塩である。一部の実施形態において、塩は、マレイン酸塩である。一部の実施形態において、塩は、塩酸塩である。塩形成のための方法は、下で詳細に議論される。

１．アミンアルキル化ステップ（ステップ６）
一態様において、式Ｉ：

による化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、式ＩＩ：

（式中、Ｌ^１は、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびスルホン酸エステル基から選択される適当な脱離基である）による化合物を、式ＩＩＩ：

による化合物またはその塩と、式ＩＩＩによる化合物のアミノ基による式ＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^１の置換を行うのに十分な条件下で反応させ、式Ｉによる化合物、またはその塩を形成することを含むプロセスが提供される。

上述のプロセスにおけるＬ^１として任意の適当な脱離基を使用することができる。適当な脱離基は、ハロゲン、例えば、塩化物、臭化物、またはヨウ化物、およびスルホン酸エステル基、例えば、トリフルオロメタンスルホネート（−ＯＴｆ）、アレーンスルホネート（フェニルスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート（−ＯＴｓ）、およびナフタレンスルホネートなど）、またはアルカンスルホネート（メシレートなど）を包含する。

一部の実施形態において、Ｌ^１は、塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択されるハロゲン、またはスルホン酸エステル基である。

一部の実施形態において、Ｌ^１は、ヨウ化物、またはスルホン酸エステル基である。一部の実施形態において、Ｌ^１は、スルホン酸エステル基である。一部の実施形態において、Ｌ^１は、メタンスルホン酸エステル基である。式ＩＩＩによる化合物（（Ｒ）−２−メチルピロリジン）も、市販されているか、例えば、適当なプロリン誘導体の還元により、当業者に公知である方法により製造することができる（例えば、D. Zhaoら、「Efficient and Practical Synthesis of (R)-2-Methylpyrrolidine」、J. Org. Chem.、２００６年、７１巻（１１号）、４３３６〜３８頁を参照）。式ＩＩＩによる化合物は、遊離塩基の形態または塩の形態で反応において使用することができる。一部の実施形態において、式ＩＩＩによる化合物は、塩、例えば、Ｌ−酒石酸塩などの酒石酸塩の形態である。

式ＩＩによる化合物を変換して式Ｉによる化合物を提供するために、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の任意の相対量を使用することができる（変換の程度は、使用される式ＩＩＩによる化合物の量に左右される）。プロセスにおいて使用される化合物ＩＩおよびＩＩＩの相対モル量は、最適には約１：１に近くなければならず、わずかに過剰の式ＩＩＩの化合物の使用は、式ＩＩによる化合物の完全かつ妥当な変換を保証するのに有益であると考えられる。プロセスにおいて使用される式ＩＩの化合物に対する式ＩＩＩによる化合物のモル比は、有利には、少なくとも約１：１、または少なくとも約１．１：１などの約０．８：１〜約３：１の範囲である。例えば、約１：１〜約３：１、約１．１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、約１．１：１〜約２：１、約１：１〜約１．５：１、または約１．１：１〜約１．５：１の範囲のモル比が適当である。適当な比の一例は、約１．４：１である。

一部の実施形態において、反応させることは、適当な塩基の存在下で行われる。一部の実施形態において、塩基は、アルカリ金属炭酸塩である。式ＩＩＩによる化合物が、塩の形態で用いられる場合、塩基は、式ＩＩＩの化合物の遊離塩基形態を放出する。使用することができる塩基の量は、式ＩＩによる化合物に対して少なくとも約１当量である。適当な塩基は、第三級アミン塩基、特に、ヒンダード第三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、およびアルカリ金属またはアルカリ土類の炭酸塩などの無機塩基である。使用することができる塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを包含する。一部の実施形態において、塩基は、アルカリ金属炭酸塩である。一部の実施形態において、塩基は、炭酸カリウムである。

試薬の十分な溶解性を達成することができる大部分の溶媒は、本明細書に記載されているプロセスを行うのに適している。一部の実施形態において、反応させることは、非プロトン性溶媒の存在下で行われる。一部の実施形態において、非プロトン性溶媒は、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノニトリルを含む。一部の実施形態において、非プロトン性溶媒は、アセトニトリルを含む。一部の実施形態において、溶媒は、Ｃ_３〜Ｃ_５アルカノンを含む。一部の実施形態において、Ｃ_３〜Ｃ_５アルカノンは、２−ブタノンである。一部の実施形態において、反応させることは、水を含む溶媒の存在下で行われる。一部の実施形態において、反応させることは、水の存在下で行われる。適当な溶媒混合物の一例は、体積で比８：３のアセトニトリルと水の混合物である。適当な溶媒混合物のさらなる例は、体積で約８：３〜体積で約８：２の比の２−ブタノンと水の混合物である。適当な溶媒混合物のさらなる例は、体積で約８：３の比の２−ブタノンと水の混合物である。適当な溶媒混合物のさらなる例は、体積で約８：２の比の２−ブタノンと水の混合物である。

反応させることは、周囲温度または高温にて行うことができる。一部の実施形態において、反応させることは、約３０℃〜約１２０℃の範囲の温度にて行われる。

一部の実施形態において、反応させることは、約６０℃〜約８０℃の範囲の温度にて行われる。一部の実施形態において、反応させることは、約７０℃の温度にて行われる。

反応の進行は、標準的な分析技法、例えば、薄層クロマトグラフィー、またはＨＰＬＣにより追跡することができる。反応は、限定試薬の変換が、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％完了となるまで続けさせることができる。

式Ｉの化合物の合成に続いて、式Ｉによる化合物は、場合により、塩に変換することができる。したがって、そのようなプロセスの一部の実施形態において、方法は、式Ｉによる化合物を酸と反応させ、式Ｉによる化合物の塩を単離することを含む。一部の実施形態において、塩は、クエン酸塩である。その一部の下位実施形態において、塩は、一クエン酸塩である。他の実施形態において、塩は、二クエン酸塩である。塩形成のための方法は、下で詳細に議論される。

本明細書に記載されているプロセスの一部の実施形態において、プロセスは、式Ｉによる化合物、またはその塩を単離することをさらに含み、単離された式Ｉによる化合物、またはその塩は、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％の純度を有する。

本明細書に記載されているプロセスの一部の実施形態において、プロセスは、式Ｉによる化合物、またはその塩を単離することをさらに含み、単離された式Ｉによる化合物、またはその塩は、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の鏡像体過剰率を有する。

２．式ＩＶによる化合物のヒドロキシル基の脱離基への変換による式ＩＩによる化合物の調製（ステップ５）
別の態様において、式ＩＩ：

（式中、Ｌ^１は、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびスルホン酸エステル基から選択される脱離基である）による化合物を調製するためのプロセスであって、式ＩＶ：

による化合物を、式ＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^１を形成するためにヒドロキシル基の変換を行うのに十分な条件下で反応させることを含むプロセスが提供される。

一部の実施形態において、Ｌ^１は、ヨウ化物またはスルホン酸エステル基である。

一部の実施形態において、Ｌ^１は、塩化物基である。プロセスは、式ＩＶによる化合物を適当な塩素化剤、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応させることにより行うことができる。

一部の実施形態において、Ｌ^１は、臭化物基である。プロセスは、式ＩＶによる化合物を適当な臭素化剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応させることにより行うことができる。

一部の実施形態において、Ｌ^１は、ヨウ化物基である。プロセスは、式ＩＶによる化合物を適当なヨウ素化剤、例えば、ヨウ素およびトリフェニルホスフィンと反応させることにより行うことができる。

一部の実施形態において、Ｌ^１は、スルホン酸エステル基である。プロセスは、式ＩＶによる化合物を適当なスルホニル化剤、例えば、式ＩＶによる化合物のヒドロキシル基と求電子的に反応し、スルホン酸エステルとしてヒドロキシル基をエステル化することができるスルホン酸誘導体と反応させることにより行うことができる。適当なスルホン酸誘導体の例は、塩化スルホニルなどのハロゲン化スルホニル、およびスルホン酸無水物である。

一部の実施形態において、Ｌ^１は、メタンスルホン酸エステル基である。一部の実施形態において、式ＩＩによる化合物は、式ＩＶによる化合物をメタンスルホニル化剤と反応させることにより調製される。一部の実施形態において、式ＩＩによる化合物は、式ＩＶによる化合物を塩化メタンスルホニルと反応させることにより調製される。一部の実施形態において、Ｌ^１は、メタンスルホン酸エステル基であり、式ＩＩによる化合物は、式ＩＶによる化合物を塩化メタンスルホニルと反応させることにより調製される。プロセスは、式ＩＶによる化合物をメタンスルホニル化剤、例えば、ハロゲン化メタンスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニル、またはメタンスルホン酸無水物と反応させることにより行うことができる。適当なメタンスルホニル化剤は、塩化メタンスルホニルである。

式ＩＶによる化合物のヒドロキシル基の脱離基Ｌ^１への変換を行うのに使用される試薬、例えば、塩化メタンスルホニルなどのスルホニル化剤は、式ＩＶによる化合物の量に対して過剰に使用することができる。したがって、プロセスにおいて使用される式ＩＩによる化合物に対する試薬（例えば、塩化メタンスルホニルなどのスルホニル化剤）のモル比は、有利には、少なくとも約１：１、少なくとも約１．１：１などの約０．８：１〜約３：１の範囲、例えば、約１：１〜約３：１、約１．１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、約１．１：１〜約２：１、約１：１〜約１．５：１、または約１．１：１〜約１．５：１の範囲である。適当な比の一例は、約１．４：１である。

一部の実施形態において、式ＩＩによる化合物を形成するために反応させることは、塩基の存在下で行われる。一部の実施形態において、塩基は、トリアルキルアミンを含む。一部の実施形態において、塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。

一部の実施形態において、式ＩＩによる化合物を形成するために反応させることは、非プロトン性溶媒中で行われる。一部の実施形態において、非プロトン性溶媒は、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノニトリルを含む。一部の実施形態において、非プロトン性溶媒は、アセトニトリルを含む。一部の実施形態において、非プロトン性溶媒は、脂肪族エーテル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノニトリル、またはそれらの混合物を含む。一部の実施形態において、非プロトン性溶媒は、脂肪族エーテルとＣ_２〜Ｃ_４アルカノニトリルの混合物を含む。一部の実施形態において、脂肪族エーテルは、メチルｔ−ブチルエーテルである。一部の実施形態において、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノニトリルは、アセトニトリルである。一部の実施形態において、例えば、メタンスルホニル化反応は、溶媒が、重量で約４：１の比のメチルｔ−ブチルエーテルとアセトニトリルの混合物である反応混合物中で行われる。一部の実施形態において、例えば、メタンスルホニル化反応は、溶媒が、アセトニトリルである反応混合物中で行われる。

一部の実施形態において、式ＩＩによる化合物を形成するために反応させることは、ほぼ周囲温度以下にて行われる。一部の実施形態において、式ＩＩによる化合物を形成するために反応させることは、約−２０℃〜約２０℃の範囲の温度にて行われる。一部の実施形態において、式ＩＩによる化合物を形成するために反応させることは、約０℃〜約１０℃の範囲の温度にて行われる。

式ＩＩによる化合物を調製するための本明細書に記載されているプロセス、またはその実施形態のうちのいずれかは、場合により、式Ｉによる化合物か、その塩を合成するための上述のプロセス、またはそのようなプロセスの実施形態のうちのいずれかにおいて使用されることになる式ＩＩによる化合物を合成するために使用することができる。

３．式Ｖによる酸またはその誘導体を還元することによる式ＩＶによる化合物の調製（ステップ４）
別の態様において、式ＩＶ：

による化合物を調製するためのプロセスであって、式Ｖ：

（式中、Ｌ^２は、ヒドロキシル、またはヒドロキシルの塩であるか、Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである）を還元することを含むプロセスが提供される。

式Ｖによる化合物を還元することは、カルボン酸またはエステルをアルコールへ還元するための当技術分野において公知である多種多様な方法のうちのいずれかを直接使用して行うことができる。還元は、例えば、カルボン酸またはエステルを別のカルボン酸誘導体（無水物など）に変換し、その誘導体を還元するか、段階的な還元を行う、例えば、式Ｖによる化合物をまずアルデヒドへ還元し、アルデヒドをアルコールへ還元することにより、間接的に行うこともできる。一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を還元することは、式Ｖによる化合物を適当な還元剤と反応させることにより達成される。酸およびエステルの還元に適している還元剤の例は、水素化アルミニウム、例えば、水素化リチウムアルミニウム、および水素化ホウ素、例えば、ボランを包含する。水素化ホウ素リチウムは、エステルを還元するための試薬として有効である。水素化ホウ素ナトリウムもそのような還元において使用されることがあるが、一般的に、カルボン酸の還元において単独で使用される場合に有効ではない。しかしながら、三フッ化ホウ素と併せて使用される水素化ホウ素ナトリウムは、カルボン酸の還元に有効であり、水素化ホウ素ナトリウムの三フッ化ホウ素との反応がインサイツでボランを生じると考えられている。三フッ化ホウ素は、一般的に、そのような反応についてはエーテル化合物錯体の形態で使用される。

一部の実施形態において、Ｌ^２は、ヒドロキシルまたはヒドロキシルの塩であり、式Ｖによる化合物を還元するための還元剤は、水素化ホウ素（ホウ素−水素結合を含む化合物）を含む。その一部の実施形態において、水素化ホウ素は、ジボラン（即ち、溶媒中に溶かされた場合に、溶媒−ＢＨ_３錯体の形態で存在することがあるＢ_２Ｈ_６）である。一部の実施形態において、水素化ホウ素は、ジボランまたはＢＨ_３錯体である。一部の実施形態において、使用される三フッ化ホウ素は、三フッ化ホウ素エーテル化合物錯体の形態である。Ｌ^２が、ヒドロキシルまたはヒドロキシルの塩である一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を還元することは、三フッ化ホウ素の存在下で化合物を水素化ホウ素アルカリ金属と反応させることにより行われる。一部の実施形態において、水素化ホウ素アルカリ金属は、水素化ホウ素ナトリウムである。

一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を還元することは、脂肪族エーテル溶媒中で行われる。一部の実施形態において、式ＩＶによる化合物を形成するための反応において使用される脂肪族エーテル溶媒は、テトラヒドロフランである。Ｌ^２が、ヒドロキシル、またはヒドロキシルの塩であるプロセスの一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を還元することは、三フッ化ホウ素の存在下で、化合物を水素化ホウ素アルカリ金属、例えば、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより行われる。

一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を還元することは、ほぼ周囲温度以下にて行われる。一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を還元することは、約−２０℃〜約３０℃の範囲の温度にて行われる。一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を還元することは、約０℃〜約１５℃の範囲の温度にて行われる。

式Ｖによる化合物の脱離基への還元を行うのに使用される試薬、例えば、ジボランは、式Ｖによる化合物の量に対して過剰に使用することができる。例えば、水素化ホウ素ナトリウムおよび三フッ化ホウ素が還元剤を生成させるために使用される場合、水素化ホウ素ナトリウムおよび三フッ化ホウ素の適当な量の一例は、式Ｖによる化合物に対して各々約１．５当量である。

式ＩＶによる化合物を調製するための本明細書に記載されているプロセス、またはその実施形態のうちのいずれかは、場合により、式ＩＩによる化合物を合成するための上述のプロセス、またはそのようなプロセスの実施形態のうちのいずれかにおいて使用されることになる式ＩＶによる化合物を合成するために使用することができ、式Ｉによる化合物か、その塩を合成するための上述のプロセス、またはそのようなプロセスの実施形態のうちのいずれかにおいてさらに使用することができる。

４．式ＶＩによるスルフィン酸をアルキル化することによる式Ｖによる化合物の調製（ステップ３）
別の態様において、式Ｖ：

（式中、Ｌ^２は、ヒドロキシル、またはヒドロキシルの塩であるか、Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである）による化合物を調製するためのプロセスであって、式ＶＩ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を、式ＶＩＩ：

（式中、Ｌ^３は、適当な脱離基である）による化合物と、式ＶＩによる化合物のスルフィネート基による式ＶＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^３の置換を行うのに十分な条件下で反応させることを含むプロセスが提供される。

式ＶＩＩによる適当な化合物は、公知であり、市販されており、または当業者に公知である方法により容易に調製することができる。式ＶＩＩによる適当な化合物の例は、Ｌ^３が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、またはスルホン酸エステル基、例えば、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートである化合物である。一部の実施形態において、Ｌ^３は、臭化物である。

一部の実施形態において、Ｒ^１は、水素である。

一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を形成するために反応させることは、式ＶＩによる化合物のアルカリ金属塩を使用して行われる。一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を形成するために反応させることは、式ＶＩによる化合物のナトリウム塩または二ナトリウム塩を使用して行われる。一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を形成するために反応させることは、４’−スルフィノビフェニル−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（Ｄ）を使用して行われる。

一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を形成するために反応させることは、触媒の存在下で行われる。一部の実施形態において、触媒は、テトラアルキルアンモニウム塩を含む。一部の実施形態において、触媒は、ヨウ化物塩を含む。一部の実施形態において、触媒は、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウムを含む。一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を形成するために反応させることは、水を含む溶媒の存在下で、４’−スルフィノビフェニル−４−カルボン酸の二ナトリウム塩（Ｄ）を使用して行われる。一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を形成するために反応させることは、テトラアルキルアンモニウムイオン、ヨウ化物イオン、またはそれらの混合物の存在下で行われる。一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を形成するために反応させることは、テトラアルキルアンモニウムイオンおよびヨウ化物イオンの存在下で行われる。一部の実施形態において、テトラアルキルアンモニウムイオンは、テトラｎ−ブチルアンモニウムイオンである。

一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を形成するために反応させることは、周囲温度にて行うか、高温にて行うことができる。一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を形成するために反応させることは、約３０℃〜約１２０℃の範囲の温度にて行われる。一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を形成するために反応させることは、約５０℃〜約１００℃の範囲の温度にて行われる。一部の実施形態において、式Ｖによる化合物を形成するために反応させることは、約６０℃〜約８０℃の範囲の温度にて行われる。

プロセスが、Ｒ^１が、水素である式ＶＩによる化合物か、そのような化合物の塩を使用して行われる場合、カルボン酸基は、スルフィネート基に加えてアルキル化され、それによってエステルを形成することがある。あるいは、プロセスのための出発材料として使用される式ＶＩによる化合物の部分−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１は、エステルであってよい。どちらの場合にも、式ＶＩによる化合物の式ＶＩＩによる化合物との反応の生成物は、カルボン酸エステルの形態である化合物を含むことができる。酸の形態で式Ｖによる化合物を得ることが望ましい場合、カルボン酸エステルを加水分解し、酸の形態である式Ｖによる化合物を形成することができる。

したがって、式Ｖによる化合物を調製するためのプロセスの一部の実施形態は、副産物のエステル基を加水分解するのに十分な条件下での加水分解塩基による処理により、式ＶＩによる化合物を式ＶＩＩによる化合物と反応させることからのカルボン酸エステル副産物を加水分解することをさらに含む。エステルを加水分解するのに使用することができる条件の例は、水を含有する溶媒中で強塩基を使用することか、塩基として金属水酸化物（例えば、水またはメタノールなどのヒドロキシ溶媒中で使用することができるアルカリ金属水酸化物）を使用することを包含する。適当な塩基の一例は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属塩基である。一部の実施形態において、加水分解塩基は、水酸化ナトリウムを含む。

式ＶＩＩによる化合物は、式ＶＩによる化合物の量に対して過剰に使用することができる。式ＶＩによる化合物におけるＲ^１が水素であるカルボキシル基の競合アルキル化のため、式ＶＩＩによる化合物の少なくとも約２当量、例えば、約３当量以上、または約４当量以上を使用することが望ましいことがある。プロセスのある実施形態の一例において、約４当量を使用することができる。テトラアルキルアンモニウム塩、例えば、テトラｎ−ブチルアンモニウム塩、またはヨウ化物塩が使用される場合、使用される量は、触媒量、即ち、約０．１当量などの約１当量未満であってよい。プロセスのある実施形態の一例において、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム約０．１当量が触媒として使用される。

式Ｖによる化合物を調製するための本明細書に記載されているプロセス、またはその実施形態のうちのいずれかは、場合により、式ＩＶによる化合物を合成するための上述のプロセス、またはそのようなプロセスの実施形態のうちのいずれかにおいて使用されることになる式Ｖによる化合物を合成するために使用することができ、式ＩＩによる化合物か、その塩を合成するための上述のプロセス、またはそのようなプロセスの実施形態のうちのいずれかにおいてさらに使用することができ、式Ｉによる化合物か、その塩を合成するための上述のプロセス、またはそのようなプロセスの実施形態のうちのいずれかにおいてさらに使用することができる。

５．式ＶＩＩＩによる塩化スルホニルを還元することによる式ＶＩによる化合物の調製（ステップ２）
別の態様において、式ＶＩ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を調製するためのプロセスであって、式ＶＩＩＩ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を還元することを含むプロセスが提供される。

一部の実施形態において、Ｒ^２は、水素である。

一部の実施形態において、式ＶＩＩＩによる化合物またはその塩を還元することは、適当な還元剤の存在下で行われる。適当な還元剤は、金属亜硫酸塩、例えば、亜硫酸ナトリウムを包含する。他の適当な還元剤は、亜硫酸塩または重亜硫酸塩、特に、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、重亜硫酸ナトリウム、および重亜硫酸カリウムを包含する。典型的に使用される還元剤の量は、通常、塩化スルホニルの量に対して過剰であり、例えば、約１〜約４当量の範囲の量、例えば、約３当量である。一部の実施形態において、式ＶＩＩＩによる化合物またはその塩を還元するための還元剤は、金属亜硫酸塩を含む。一部の実施形態において、金属亜硫酸塩は、亜硫酸ナトリウムである。

一部の実施形態において、式ＶＩＩＩによる化合物またはその塩を還元することは、水を含む溶液中で行われる。

式ＶＩＩＩによる化合物またはその塩を還元することは、典型的には、塩基の存在下で行われる。適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩などを包含する。適当な塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなどを包含する。通常、使用される塩基の量は、約１〜４当量の範囲内である。

一部の実施形態において、式ＶＩＩＩによる化合物またはその塩を還元することは、ほぼ周囲温度以上にて行うことができる。一部の実施形態において、式ＶＩＩＩによる化合物またはその塩を還元することは、約４０℃〜約１００℃の範囲の温度にて行われる。一部の実施形態において、式ＶＩＩＩによる化合物またはその塩を還元することは、約４０℃〜約８０℃の範囲の温度にて行われる。一部の実施形態において、式ＶＩＩＩによる化合物またはその塩を還元することは、約５０℃〜約７０℃の範囲の温度にて行われる。

式ＶＩによる化合物を調製するための本明細書に記載されているプロセス、またはその実施形態のうちのいずれかは、場合により、式Ｖによる化合物を合成するための上述のプロセス、またはそのようなプロセスの実施形態のうちのいずれかにおいて使用されることになる式ＶＩによる化合物を合成するために使用することができ、式ＩＶによる化合物を合成するための上述のプロセス、またはそのようなプロセスの実施形態のうちのいずれかにおいてさらに使用することができ、式ＩＩによる化合物か、その塩を合成するための上述のプロセスか、またはそのようなプロセスの実施形態のうちのいずれかにおいてさらに使用することができ、式Ｉによる化合物か、その塩を合成するための上述のプロセス、またはそのようなプロセスの実施形態のうちのいずれかにおいてさらに使用することができる。

６．式ＩＸによる４−ビフェニル酢酸誘導体のクロロスルホン化によるＶＩＩＩによる化合物の調製（ステップ１）
式ＶＩＩＩ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を調製するためのプロセスであって、式ＩＸ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）をクロロスルホン化することを含むプロセスも提供される。

一部の実施形態において、Ｒ^３は、水素である。

一部の実施形態において、クロロスルホン化することは、適当なクロロスルホン化剤の存在下で行われる。一部の実施形態において、クロロスルホン化剤は、クロロスルホン酸である。クロロスルホン酸などのクロロスルホン化剤の量は、過剰、例えば、約１〜約１０当量の範囲の量であってよい。クロロスルホン酸が使用される場合、過剰な試薬の使用が、有害であると見なされないのは、その加水分解生成物が水溶性であり、生成物から容易に分離されるためである。例えば、適当な量は、約２〜約１０当量の範囲、例えば、約７当量であってよい。

一般に、クロロスルホン化することは、式ＩＸによる化合物が少なくとも部分的に溶け、クロロスルホン酸と反応しない任意の溶媒、例えば、塩素化炭化水素またはカルボン酸溶媒中で行うことができる。一部の実施形態において、クロロスルホン化することは、カルボン酸溶媒中で行われる。一部の実施形態において、カルボン酸溶媒は、トリフルオロ酢酸である。

クロロスルホン化することは、典型的には、冷却する温度にて行われる。一部の実施形態において、クロロスルホン化することは、約０℃〜約４０℃の範囲の温度にて行われる。一部の実施形態において、クロロスルホン化することは、約１０℃〜約３０℃の範囲の温度にて行われる。一部の実施形態において、クロロスルホン化することは、約２０℃〜約３０℃の範囲の温度にて行われる。

式ＶＩＩＩによる化合物を調製するための本明細書に記載されているプロセス、またはその実施形態のうちのいずれかは、場合により、式ＶＩによる化合物を合成するための上述のプロセス、またはそのようなプロセスの実施形態のうちのいずれかにおいて使用されることになる式ＶＩＩＩによる化合物を合成するために使用することができ、場合により、式Ｖによる化合物を合成するための上述のプロセス、またはそのようなプロセスの実施形態のうちのいずれかにおいて使用することができ、式ＩＶによる化合物を合成するための上述のプロセス、またはそのようなプロセスの実施形態のうちのいずれかにおいてさらに使用することができ、式ＩＩによる化合物か、その塩を合成するための上述のプロセス、またはそのようなプロセスの実施形態のうちのいずれかにおいてさらに使用することができ、式Ｉによる化合物か、その塩を合成するための上述のプロセス、またはそのようなプロセスの実施形態のうちのいずれかにおいてさらに使用することができる。

７．式Ｉによる化合物の塩を調製するためのプロセス。

別の態様において、式Ｉによる化合物の塩を調製するためのプロセスであって、式Ｉによる化合物を酸と反応させ、式Ｉによる化合物の塩を単離することを含むプロセスが提供される。

式Ｉの化合物への言及において使用される「塩」という用語は、任意の酸付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的応用において有用性を与える範囲内で毒性プロファイルを有する塩を指す。薬学的に許容できない塩は、それにもかかわらず、それらを有用性にする高結晶化度などの特性を持っていることがある。当業者は、例えば、P. H. StahlおよびC. G. WermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use（Wiley-VCH 2002）に記載されているように、適当な薬学的に許容される塩形態を調製および選択する方法を知っているであろう。

式Ｉによる化合物の塩を製造するためのプロセスの一部の実施形態において、式Ｉによる化合物と反応させる酸は、クエン酸であり、塩は、クエン酸塩である。一部の実施形態において、塩は、クエン酸である。その一部の実施形態において、塩は、一クエン酸塩（即ち、約１：１のモル比で式Ｉによる化合物およびクエン酸を含む塩）である。他の実施形態において、塩は、二クエン酸塩（即ち、約１：２のモル比で式Ｉによる化合物およびクエン酸を含む塩）である。式Ｉによる化合物の塩を製造するためのプロセスの一部の実施形態において、式Ｉによる化合物と反応させる酸は、塩酸であり、塩は、塩酸塩である。式Ｉによる化合物の塩を製造するためのプロセスの一部の実施形態において、式Ｉによる化合物と反応させる酸は、マレイン酸であり、塩は、マレイン酸塩である。

塩の中に存在する式Ｉによる化合物および酸の相対モル比が異なる様々な塩を形成することが可能である酸の場合、調製される塩は、塩を形成するためのプロセスにおいて使用される式Ｉによる化合物および酸の相対モル量を制御することにより決定されることがある。例えば、式Ｉによる化合物の一クエン酸塩を形成するためには、約１：１の式Ｉによる化合物に対するクエン酸のモル比を使用することができる。一方、二クエン酸塩を形成するためには、約２：１の式Ｉによる化合物に対するクエン酸のモル比を使用することができる。異なる化学量論を有する塩が形成し得るそのような場合には、溶媒中に必要量の式Ｉによる化合物および酸を含む均一な混合物が、反応混合物からの塩の結晶化の開始に先立って形成されるように、式Ｉによる化合物を酸と反応させるための反応条件を選択することが望ましい。

クエン酸塩、例えば、一クエン酸塩または二クエン酸塩を形成するためのプロセスの一部の実施形態において、式Ｉによる化合物とクエン酸を反応させて塩を形成するのに使用される溶媒は、アセトニトリルなどのＣ_２〜Ｃ_４アルカノニトリルである（か、それらを含む）。他の実施形態において、塩は、アセトニトリル以外の溶媒またはアセトニトリルを含む溶媒混合物中で形成される。

式Ｉによる化合物のクエン酸塩を調製するためのプロセスであって、溶媒中で式Ｉによる化合物をクエン酸と反応させることを含むプロセスが提供される。一部の実施形態において、溶媒は、アセトニトリルであるか、アセトニトリルを含む。他の実施形態において、溶媒は、アセトニトリル以外である。他の実施形態において、溶媒は、アセトニトリルを含む溶媒混合物以外である。その一部の実施形態において、塩は、一クエン酸塩である。その他の実施形態において、塩は、二クエン酸塩である。一部の実施形態において、溶媒は、Ｃ_３〜Ｃ_５アルカノンを含む。一部の実施形態において、Ｃ_３〜Ｃ_５アルカノンは、２−ブタノンである。一部の実施形態において、溶媒は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルカノールをさらに含む。一部の実施形態において、Ｃ_１〜Ｃ_４アルカノールは、メタノールである。そのようなプロセスの一部の実施形態において、式Ｉによる化合物は、Ｃ_３〜Ｃ_５アルカノン、例えば、２−ブタノンなどの有機溶媒に溶かされ、水またはＣ_１〜Ｃ_４アルカノールなどの適当な極性溶媒、例えば、メタノールに溶かされたクエン酸と反応させる。混合物は、当初から形成されるか、式Ｉによる化合物およびクエン酸を含む均一な混合物を形成するのに十分な温度まで温められることがあり、そこから、塩は、冷却および／または極性の低い溶媒の添加により結晶化する。例えば、特定の実施形態において、２−ブタノン中の式Ｉによる化合物約およびメタノール中のクエン酸約２当量を混ぜ合わせ、約５０℃〜約７０℃の範囲の温度（例えば、約６０℃）まで加熱し、次いで、約０℃〜約１０℃の温度まで冷却し、得られる二クエン酸塩の沈殿した固体を濾過により集める。

化合物（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン二クエン酸塩は、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７１４４に記載されている。

式Ｉによる化合物の塩を形成するための上述のプロセスの一部の実施形態において、式Ｉによる化合物は、式Ｉによる化合物を合成するための上述の方法のうちの１つに従って調製される。したがって、式Ｉによる化合物を調製するための上述の方法のうちのいずれかを含む式Ｉによる化合物の塩を合成するための方法であって、式Ｉによる化合物を適当な酸と反応させることにより式Ｉによる化合物の塩を形成するための本明細書に記載されているプロセスのうちのいずれかをさらに含む方法が提供される。

ＩＩＩ．中間体
本発明のある態様として、式Ｉによる化合物、およびその塩の合成において有用である中間体も提供される。

一態様として、式ＸＩ：

（式中、Ｒ^４は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ヒドロキシル、またはスルホン酸エステルである）による化合物が提供される。

一部の実施形態において、Ｒ^４は、ヨウ化物、ヒドロキシル、またはスルホン酸エステルである。

一部の実施形態において、Ｒ^４は、ヒドロキシルである。

一部の実施形態において、Ｒ^４は、スルホン酸エステル、例えば、メタンスルホン酸エステルである。

式Ｖ：

（式中、Ｌ^２は、ヒドロキシル、またはヒドロキシルの塩であるか、Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである）による化合物も提供される。

一部の実施形態において、Ｌ^２は、ヒドロキシルである。

式ＶＩ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）も提供される。

その一部の実施形態において、Ｒ^１は、水素である。

式ＶＩＩＩ：

による化合物またはその塩（式中、Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）も提供される。

一部の実施形態において、Ｒ^２は、水素である。

ＩＶ．医薬製品の製造
本明細書に記載されている方法による合成に続いて、式Ｉによる化合物、または一クエン酸塩もしくは二クエン酸塩などのその塩は、医薬製品の製造のために使用することができる。同様に、医薬製品は、ヒスタミンＨ３受容体モジュレーターが適応とされる様々な疾患および状態の治療にとって有用であることがある。

医薬組成物は、任意の適当な方法により、典型的には、必要な比率で、１つまたは複数の活性化合物を液体もしくは微粉化した固体担体、または両方と均一に混ぜ、次いで、必要な場合に、得られる混合物を望ましい形状に成形することにより調製することができる。

したがって、医薬組成物を調製するためのプロセスであって、本明細書に記載されている方法のうちのいずれかにより調製される（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンまたは一クエン酸塩もしくは二クエン酸塩などのその任意の塩、および薬学的に許容される担体を混合することを含むプロセスが提供される。

結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、錠剤化滑沢剤、および崩壊剤などの従来の添加剤は、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用することができる。経口投与のための液体調製物は、溶液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤、およびシロップ剤の形態であってよい。あるいは、経口調製物は、使用前に水または別の適当な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であってよい。懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含する）、保存剤、ならびに香味料および着色剤などの追加の添加物を、液体調製物に加えることができる。非経口剤形は、本発明の化合物を適当な液体ビヒクルに溶かし、溶液を濾過滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプルに充填および密封することにより調製することができる。これらは、剤形を調製するための当技術分野において周知である多くの適切な方法のごくわずかな例である。

式Ｉによる化合物は、当業者に周知である技法を使用して医薬組成物に製剤化することができる。本明細書で述べられているものの他に、適当な薬学的に許容される担体は、当技術分野において公知であり、例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、第２０版、２０００年、Lippincott Williams & Wilkins、（編集者: Gennaro, A. R.ら）を参照されたい。

本明細書に記載されているようなある化合物またはその塩は、代替使用において、加工していないか混ぜ物のない化学物質として投与することが可能であるが、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または医薬組成物としてその化合物即ち活性成分を提供することが好ましい。１つまたは複数の担体は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して過度に有害ではないという意味で「許容でき」なければならない。

医薬製剤は、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔および舌下を包含する）、膣もしくは非経口（筋肉内、皮下、および静脈内を包含する）投与に適しているか、吸入、吹送によるまたは経皮パッチによる投与に適している形態の製剤を包含する。経皮パッチは、薬物の分解が最小限である効率的な方法で吸収のために薬物を提供することにより、制御された速度で薬物を分配する。典型的には、経皮パッチは、不透過性の裏打ち層、単一の感圧粘着剤、および剥離ライナー付きの取り外し可能な保護層を含む。当業者は、当業者の要求に基づいている望ましい有効な経皮パッチを製造するのにふさわしい技法を理解および認識しているであろう。

したがって、本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、または賦形剤と一緒に、医薬製剤およびその単位用量の形態にすることができ、そのような形態において、すべて経口使用のための錠剤もしくは充填カプセル剤などの固形剤か、溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤もしくはそれらを充填したカプセル剤などの液剤として、または直腸投与のための坐剤の形態で、または非経口（皮下を包含する）使用のための無菌注射用溶液剤の形態で用いることができる。そのような医薬組成物およびその単位剤形は、追加の活性な化合物または成分の有無にかかわらず、従来の比率で従来の成分を含むことができ、そのような単位剤形は、用いられることになる意図された１日用量範囲に見合った任意の適当な有効量の活性成分を含有することができる。

経口投与については、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。医薬組成物は、特定の量の活性成分を含有する用量単位の形態で製造されることが好ましい。そのような用量単位の例は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプンなどの従来の添加物、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤、およびタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を併せたカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、または懸濁剤である。活性成分は、例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水を、適当な薬学的に許容される担体として使用することができる組成物として注射により投与することもできる。

本発明の化合物を使用する場合の投与量は、習慣的であり医師に公知であるように、幅広い制限内で変化することがあり、各個別の症例における個別の状態に沿って合わせるべきである。それは、例えば、治療されることになる病気の性質および重症度、患者の状態、用いられる化合物または急性もしくは慢性の疾患状態が治療されるのか、予防が行われるのかどうかまたは本発明の化合物の他にさらなる活性化合物が投与されるのかどうかによって異なる。本発明の代表的投与量は、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇを包含するが、これらに限定されるものではない。複数投与量を、特に、比較的大量、例えば、２、３または４個の投与量が必要であると見なされる場合には、その日の間に投与することができる。個体に応じて、および患者の医師または介護者から適切であると見なされるように、本明細書に記載されている投与量から上方または下方にそれることが必要であることがある。

治療において使用するのに必要とされる活性成分の量は、選択される特定の塩ばかりでなく、投与の経路、治療されている状態の性質ならびに患者の年齢および状態によって変化し、最終的には、担当の医師または臨床家の裁量による。一般に、当業者は、モデル系、典型的には、動物モデルにおいて得られるインビボデータを、ヒトなどの別のデータに外挿する方法を理解している。一部の環境において、これらの外挿は、単に、哺乳動物、好ましくは、ヒトなどの別のモデルと比較した動物モデルの体重に基づくことがあるが、多くの場合、これらの外挿は、単に体重に基づかず、むしろ様々な要因を組み入れる。代表的な要因は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与の経路、用いられる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態学プロファイルおよび毒性学プロファイルなどの薬理学的配慮、薬物送達システムが利用されるのかどうか、疾患状態が慢性もしくは急性であるのかどうか、治療もしくは予防が行われるのかどうか、または本発明の化合物の他におよび薬物組合せの一部としてさらなる活性化合物が投与されるのかどうかを包含する。本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療するための用量レジメンは、上に列挙されている様々な要因に従って選択される。したがって、用いられる実際の用量レジメンは、幅広く変化することがあり、したがって、好ましい用量レジメンから外れることがあり、当業者は、これらの典型的な範囲外の用量および用量レジメンを試験することができ、適切である場合には、本発明の方法において使用することができることを認識しているであろう。

望ましい投与量は、単一投与量か、例えば、１日あたり２、３、４個またはそれ以上の部分投与量として適切な間隔で投与される分割投与量で好都合に提供することができる。部分投与量自体を、例えば、多くの分離した大まかに間隔を空けた投与にさらに分割することができる。１日投与量は、特に、比較的大量が、適切であると見なされて投与される場合に、例えば、２、３または４部分の投与に分割することができる。適切な場合に、個別の行動に応じて、指示されている１日投与量から上方または下方にそれることが必要であることがある。

本発明による化合物およびその結晶性形態は、多種多様な経口および非経口剤形で投与することができる。下記の剤形が、活性成分として、本発明の化合物か薬学的に許容される本発明の化合物の塩のどちらかを含むことができることは、当業者には明らかであろう。

本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適当な薬学的に許容される担体の選択は、固体、液体または両方の混合物のどれであってもよい。固体形態の調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、賦形剤、矯味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としての役割も果たすことがある１つまたは複数の物質であってよい。

散剤において、担体は、微粉化した活性成分との混合物中にある微粉化した固体である。

錠剤において、活性成分は、適切な比率で必要な結合能力を有する担体と混ぜられ、望ましい形状およびサイズに固められる。

散剤および錠剤は、様々なパーセンテージ量の活性化合物を含有することができる。粉末または錠剤における代表的な量は、活性化合物０．５〜約９０パーセントを含有することができるが、当業者は、この範囲を外れた量が必要である場合を知っているであろう。散剤および錠剤にとっての適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。「調製物」という用語は、活性成分が、担体の有無にかかわらず、担体により取り囲まれ、したがって、担体と結び付いているカプセルを提供する、カプセル化材料を担体とする活性化合物の製剤を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は、経口投与に適している固体形態として使用することができる。

坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点ワックスをまず融解し、活性成分を、撹拌することなどにより、その中へ均一に分散させる。次いで、融解された均一な混合物を、好都合な大きさの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、それによって固化させる。

膣投与に適している製剤は、活性成分の他に、適切であることが当技術分野において公知であるような担体を含有する膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提供することができる。

液体形態の調製物は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液剤を包含する。例えば、非経口注射液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤化することができる。注射用調製物、例えば、無菌注射用の水性または油性懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射用の溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として好都合に用いられる。この目的には、合成のモノグリセリドおよびジグリセリドを包含する任意の刺激の少ない不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。

したがって、本発明による化合物およびその結晶性形態は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入により）のために製剤化することができ、アンプル剤、プレフィルドシリンジ剤、少容積注入の単位投与量形態で、または保存剤が添加されたマルチドーズ容器で提供することができる。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水で構成するための、無菌固体の無菌単離によるか、溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であってよい。

経口使用に適している水性製剤は、活性成分を水に溶かすか懸濁させ、望ましい場合に、適当な着色料、香味料、安定化剤および粘稠剤を加えることにより調製することができる。

経口使用に適している水性懸濁剤は、微粉化した有効成分を、天然もしくは合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤などの粘稠な材料と一緒に、水に分散させることにより製造することができる。

使用直前に、経口投与のための液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も包含される。そのような液体形態は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤を包含する。これらの調製物は、活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。

表皮への局所投与のために、本発明による化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして製剤化することができる。

軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適当な粘稠剤および／またはゲル化剤を添加し、水性または油性の基剤と共に製剤化することができる。ローション剤は、水性または油性の基剤と共に製剤化することができ、一般的に、１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠剤、または着色剤も含有するであろう。

口内での局所投与に適している製剤は、味のある基剤、通常は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠剤；ならびに、適当な液体担体中に活性成分を含む含漱剤を包含する。

溶液剤または懸濁剤は、従来の手段、例えば、点滴器、ピペットまたはスプレーで鼻腔に直接適用される。製剤は、シングルドーズまたはマルチドーズ形態で提供することができる。点滴器またはピペットの後者の場合において、このことは、適切な所定体積の溶液または懸濁液を投与する患者により達成することができる。スプレーの場合において、このことは、例えば、計量噴霧式スプレーポンプによって達成することができる。

気道への投与は、活性成分が、適当な噴射剤と共に加圧パックで提供されるエアゾール製剤によって達成することもできる。本発明の化合物またはそれらを含む医薬組成物が、エアゾール剤として、例えば、鼻腔エアゾール剤としてか吸入により投与される場合、このことは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、定量吸入器または乾燥粉末吸入器を使用して行うことができる。エアゾールとして本発明の化合物を投与するための医薬形態は、当業者に周知であるプロセスにより調製することができる。それらを調製するために、例えば、水、水／アルコール混合物、または適当な食塩溶液中の本発明の化合物の溶液剤または分散剤は、従来の添加物、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤など、ならびに、適切な場合には、従来の噴射剤、例えば、二酸化炭素、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、およびジクロロテトラフルオロメタンなどのＣＦＣ、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのＨＦＡを使用して用いることができる。エアゾールは、レシチンなどの界面活性剤も好都合に含有することができる。薬物の投与量は、定量バルブの提供により制御することができる。

鼻腔内製剤を包含する気道への投与が意図されている製剤において、化合物は、一般的に、例えば、１０ミクロン以下程度の小さな粒子サイズを有するであろう。そのような粒子サイズは、当技術分野において公知である手段により、例えば、微粉化により得ることができる。望ましい場合に、活性成分の持続放出が得られるように適合された製剤を用いることができる。

あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適当な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスの形態で提供することができる。好都合には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位投与量形態で、例えば、ゼラチンのカプセル剤またはカートリッジ剤か、粉末を吸入器によって投与することができるブリスターパックで提供することができる。

医薬調製物は、単位剤形であることが好ましい。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位投与量に分割される。単位剤形は、パッケージされた調製物であってよく、パッケージは、バイアルまたはアンプル中に、パッケージされた錠剤、カプセル剤、および散剤などの分離量の調製物を含有する。また、単位剤形は、それ自体がカプセル、錠剤、カシェ、またはロゼンジであるか、パッケージされた形態中の適切な数のこれらのうちのいずれかであってよい。

経口投与のための錠剤またはカプセル剤および静脈内投与のための液剤が、好ましい組成物である。

本発明の一部の実施形態は、「組合せ療法」のための医薬組成物を製造する方法であって、本明細書に記載されているような少なくとも１つの公知の薬剤および薬学的に許容される担体と一緒に、本明細書に開示されているような少なくとも１つの化合物またはその結晶性形態を混合することを含む方法を包含する。

Ｈ３受容体モジュレーターが医薬組成物における活性成分として利用される場合、これらは、ヒトのみにおける使用が意図されておらず、他の非ヒト哺乳動物における使用が同様に意図されていることが留意される。実際に、動物ヘルスケアの領域における最近の進歩は、交友動物（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜動物（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）におけるＨ３受容体関連の疾患または障害を治療するためのＨ３受容体モジュレーターなどの活性剤の使用について検討されていることを示唆している。当業者は、そのような状況におけるそのような化合物の有用性を理解していると容易に考えられる。

本明細書に記載されている方法により調製される製剤は、ヒスタミンＨ３受容体モジュレーターの投与が適応とされる任意の疾患または状態の合成にとって有用である。

ヒスタミン［２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン］は、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４と呼ばれる４つの異なるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を通じてその生理学的効果を発揮する。ヒスタミンＨ３受容体は、１９８３年に初めて同定され、Ｈ３受容体は、ヒスタミンの合成と放出の両方を制御する自己受容体としての機能を果たすことが決定された（ArrangらNature １９８３年、３０２巻、８３２〜７頁を参照）。少なくとも４つのヒトスプライスバリアントおよび３つのラットスプライスバリアントが、薬理学的アッセイにおいて機能活性を証明した（Passaniら、Trends in Pharmacol. Sci. ２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁）。ラットおよびヒトのヒスタミンＨ３受容体は、リガンドの非存在下においてさえシグナルを変換することができることを意味する恒常的活動も示す。ヒスタミンＨ３受容体は、ヘテロセプター（ｈｅｔｅｒｏｃｅｐｔｏｒ）としても機能し、セロトニン、アセチルコリン、ドーパミンおよびノルアドレナリンを包含する多くの他の伝達物質の放出をモジュレートする（Brownら、Prog. Neurobiol. ２００１年、６３巻、６３７〜６７２頁を参照）。したがって、ヒスタミンＨ３受容体を標的とするリガンドについて多くの治療的応用があり、リガンドは、拮抗薬か逆作動薬のどちらかとして機能する（総説については、Leursら、Nat. Rev. Drug. Discov.、２００５年、４巻、１０７〜１２０頁；Passaniら、Trends Pharmacol. Sci. ２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁を参照）。

したがって、前臨床試験は、本発明の化合物などのヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬および逆作動薬による治療に適している多くの適応症を特定してきた。本明細書に開示されている化合物は、いくつかの疾患および障害の治療および／または予防、ならびにそれらの症状の改善において有用であると考えられる。これらの化合物は、単独か、疾患および障害を治療および／または予防するための他の化合物と組み合わせて使用することができる。これらの疾患および障害は、下記を包含するが、それらに限定されるものではない。

ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬は、覚醒を高めることが明らかにされている（例えば、Lin J. S.ら、Brain Research １９９０年、５２３巻、３２５〜３３０頁）。この効果は、Ｈ３受容体拮抗薬が、睡眠および覚醒の障害を治療するのに有用であり得ることを証明している（Parmentierら、J Neurosci. ２００２年、２２巻、７６９５〜７７１１頁；Ligneauら、J. Pharmacol. Exp. Ther. １９９８年、２８７巻、６５８〜６６６頁）。例えば、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬および逆作動薬を使用し、睡眠時無呼吸およびパーキンソン病などの異なる病的状態、または夜間の仕事の結果としての睡眠遮断からの日中の傾眠、働き過ぎ、もしくは時差ボケなどの生活様式に関係する環境に関係する傾眠症候群を治療することができる（Passaniら、Trends Pharmacol. Sci.、２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁を参照）。傾眠は、その高い有病率（一般人口の１９〜３７％）ならびに労働災害および交通事故を引き起こす危険性のため、重大な公衆衛生問題である。

睡眠時無呼吸（ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ）（あるいは、睡眠時無呼吸（ｓｌｅｅｐ ａｐｎｏｅａ））は、睡眠中の呼吸の短い中断を特徴とする一般的な睡眠障害である。無呼吸と呼ばれるこれらのエピソードは、１０秒以上持続し、夜間を通して繰り返し起こる。睡眠時無呼吸のある人々は、必死で呼吸しようとするため部分的に目覚めるが、朝には、睡眠の乱れに気付かないことがある。最も多いタイプの睡眠時無呼吸は、空気の通過を妨げる喉の奥における軟組織の弛緩により引き起こされる閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）である。中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、呼吸するための脳の正常なシグナルの不規則性により引き起こされる。障害の特徴的な症状は、過度な日中の眠気である。睡眠時無呼吸の追加の症状は、浅い眠り、大いびき（沈黙と、続く、喘ぎの期間を伴う）、日中に寝入ること、起床時の頭痛、集中できないこと、イライラ感、物忘れ、気分または行動の変化、体重増加、心拍数の増加、不安、および抑鬱を包含する。

２０年間を超える研究および試験にもかかわらず、閉塞性睡眠時無呼吸の薬物ベースの治療法はほとんど知られていない。メチルキサンチンテオフィリン（カフェインと化学的に類似している）の経口投与は、無呼吸のエピソード数を減らすことができるが、動悸および不眠などの副作用を生じることもある。テオフィリンは、一般的に、ＯＳＡのある成人には無効であるが、ＣＳＡ、ならびに無呼吸のある幼児および小児を治療するために使用されることがある。２００３および２００４年に、一部の神経活性薬、特に、ミルタザピンを包含する現代世代の抗うつ剤が、閉塞性睡眠時無呼吸の発生率を軽減すると報告されている。他の治療法がＯＳＡを完全に治療しない場合、薬物が、患者の日中の眠気または傾眠を治療するために処方されることがある。これらは、アンフェタミンなどの刺激薬から現代の抗ナルコレプシー薬まで様々である。薬物モダフィニルは、２００４年時点でこの役割における使用の増加を見込んでいる。

さらに、例えば、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬および逆作動薬を使用し、ナルコレプシーを治療することができる（Tedfordら、Soc. Neurosci. Abstr. １９９９年、２５巻、４６０．３頁）。ナルコレプシーは、過剰な日中の眠気（Ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ Ｄａｙｔｉｍｅ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ）（ＥＤＳ）、睡眠のエピソードおよびＲＥＭ即ち急速眼球運動睡眠の障害を特徴とすることが最も多い神経学的状態である。ナルコレプシーの主な特徴は、十分な夜間睡眠後であっても、圧倒的な過剰な日中の眠気（ＥＤＳ）である。ナルコレプシーのある人は、しばしば不適切な時間および場所において眠くなるか寝入る可能性が高い。さらに、夜間睡眠は、頻繁な目覚めで寸断されることがある。ナルコレプシーの古典的症状は、例えば、わずかな脱力感（頸部または膝における柔弱感、たるんだ顔面筋、または明確に話すことができないことなど）から完全な身体崩壊までに及ぶ筋機能の喪失の突然のエピソードである脱力発作を包含する。エピソードは、笑い、怒り、驚き、または恐怖などの突然の感情的反応により引き起こされることがあり、数秒から数分まで持続することがある。ナルコレプシーの別の症状は、目を覚ました時に一時的に喋ることも動くこともできないことである睡眠麻痺である。他の症状は、例えば、居眠りしている間に、寝入っている間におよび／または目覚めている間に起きる鮮明で恐ろしいことが多い夢のような経験である入眠時幻覚、ならびに、人が、睡眠エピソード中に機能（話す、物を片付けるなど）し続けるが、そのような活動を行った記憶なしに目覚める時に起きる無意識の行動を包含する。日中の眠気、睡眠麻痺、および入眠時幻覚は、睡眠の極端な不足に苦しんでいる人々におけるなどの、ナルコレプシーを有していない人々においても起きる。睡眠発作は、一般的に、ナルコレプシーに独特であると見なされる。

現在、ナルコレプシーに使用可能である治療法は、症状を治療するが、根底にある原因は治療しない。睡眠発作およびＲＥＭ睡眠症状については、抗うつ医薬品およびＲＥＭ睡眠を抑制する他の薬物が処方される。嗜眠は、通常、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）、アンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ）、デキストロアンフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）、メタンフェタミン（Ｄｅｓｏｘｙｎ）、モダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）などの刺激薬を使用して治療される。使用される他の医薬品は、コデインおよびセレギリンである。睡眠発作は、クロミプラミン、イミプラミン、またはプロトリプチリンを使用して治療されるが、これは、重度の症例において行われるに過ぎない。薬物γ−ヒドロキシブチレート（ＧＨＢ）（Ｘｙｒｅｍ）は、睡眠発作とナルコレプシーに伴う過剰な日中の眠気の両方を治療するために食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により米国で認可されている。

興味深いことに、モダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）は、最近になって、視床下部ヒスタミン放出を高めることが明らかにされている（Ishizukaら、Neurosci. Lett. ２００３年、３３９巻、１４３〜１４６頁）。

さらに、非イミダゾールヒスタミンＨ３受容体拮抗薬と共にナルコレプシーの古典的Ｄｏｂｅｒｍａｎモデルを使用する最近の研究は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬が、脱力発作数および発作の持続時間を減らすことができることを示した（Carruthers Ann. Meet. Eur. Histamine Res. Soc. ２００４年、Abs. ３１頁）。

要約すれば、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬および逆作動薬は、過眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、時間帯域変化障害などの過剰な日中の眠気に伴う状態、および線維筋痛などの過剰な日中の眠気に関係している他の障害、ならびに多発性硬化症の治療および／または予防のために使用することができる（Parmentierら、J. Neurosci. ２００２年、２２巻、７６９５〜７７１１頁；Ligneauら、J. Pharmacol. Exp. Ther. １９９８年、２８７巻、６５８〜６６６頁）。他の状態は、交代勤務に起因する過剰な眠気、内科的障害、精神障害、ナルコレプシー、一次性過眠症などを包含する。ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬および逆作動薬は、交代勤務従業員における覚醒または覚醒状態、睡眠遮断、麻酔後のフラフラ状態、薬物療法からの副作用としての嗜眠、軍事使用などを促進するためにしばしば使用されることもある。

さらに、覚醒は、注意、学習、および記憶を包含するいくつかの脳機能の必要条件であり、環境的課題に対応する適切な行動に必要とされる。ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬および逆作動薬は、様々な動物モデルにおいて認知能力を改善することが明らかにされている（Milestones in Drug Therapy, Buccafusco編、２００３年中のHancockおよびFox）。これらの化合物は、認知促進剤（ｐｒｏ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）として使用することができ、覚醒状態を高めることができる。したがって、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬および逆作動薬は、例えば、アルツハイマー病または他の認知症におけるように、覚醒状態、注意および記憶が損なわれている老齢障害または変性障害において使用することができる。

神経変性障害であるアルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も多い原因である。アルツハイマー病は、神経精神症状および行動変化と一緒に、進行性の認知力低下を臨床的に特徴とする。最も著しい早期の症状は、記憶喪失であり、通常、病気進行と共に着実により顕著になるわずかな物忘れとして発症し、古い記憶は比較的保存される。障害が進行するにつれて、認知（知能）障害は、言語の領域、熟練した運動、認知ならびに意思決定および計画などの脳の前頭葉および側頭葉と密接に関係する機能まで及ぶ。現在、ＡＤの治癒法はないが、特に、短期記憶障害に関して、対症的利益を提供する薬物がある。これらの薬物は、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ）およびリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬ならびにメマンチンなどのＮＭＤＡ拮抗薬を包含する。

ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬および逆作動薬を使用し、認知障害（Passaniら、Trends Pharmacol. Sci. ２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁）、てんかん（Vohoraら、Pharmacol. Biochem. Behav. ２００１年、６８巻、７３５〜７４１頁）、うつ病（Perez-Garciaら、Psychopharmacol. １９９９年、１４２巻、２１５〜２２０頁）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、（Foxら、Behav. Brain Res. ２００２年、１３１巻、１５１〜６１頁）、および統合失調症（Foxら、J. Pharmacol. Exp. Ther. ２００５年、３１３巻、１７６〜１９０頁）を治療または予防することができる。これらの適応症は、下で手短に記載される。追加の情報については、Leursら、Nat. Rev. Drug. Discov. ２００５年、４巻、１０７〜１２０頁、およびVohora Investigational Drugs ２００４年、７巻、６６７〜６７３頁による総説を参照されたい。ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬または逆作動薬は、昏睡状態の患者または脳に外傷を負った患者における皮質活性化を回復するための新規な治療的アプローチとしても使用することができる（Passaniら、Trends in Pharmacol. Sci. ２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁）。

上で述べられているように、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬および逆作動薬を使用し、てんかんを治療または予防することができる。てんかん（発作性障害と呼ばれることも多い）は、再発性の誘因のない発作を特徴とする慢性の神経学的状態である。それらの活動のパターンに関して、発作は、部分（焦点）か全身のどちらかとして記載されることがある。部分発作は、脳の限局部分が関わるに過ぎず、一方、全身発作は、全皮質が関わる。多くの異なるてんかん症候群があり、各々は、発作型、典型的な発症年齢、ＥＥＧ所見、治療、および予後のそれ自身の独特の組合せを呈する。一部の一般的な発作症候群は、例えば、乳児痙攣（ウェスト症候群）、小児期欠神てんかん、および小児期の良性焦点てんかん（良性ローランドてんかん）、若年性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、前頭葉てんかんおよびレノックス−ガストー症候群を包含する。

本発明の化合物は、様々な公知の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、発作を予防するか発作頻度を減らす１つまたは複数の薬物と共に使用することができ、これらは、カルバマゼピン（一般商品名Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、クロバザム（Ｆｒｉｓｉｕｍ）、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）、エトサクシミド（Ｚａｒｏｎｔｉｎ）、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｔｏｌ）、フォスフェニトイン（Ｃｅｒｅｂｙｘ）、フルラゼパム（Ｄａｌｍａｎｅ）、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、レベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ）、オクスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、メフェニトイン（Ｍｅｓａｎｔｏｉｎ）、フェノバルビタール（Ｌｕｍｉｎａｌ）、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ）、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ）、プリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ）、バルプロ酸ナトリウム（Ｅｐｉｌｉｍ）、チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ）、トピラメート（Ｔｏｐａｍａｘ）、バルプロ酸セミナトリウム（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｅｎｅ、Ｃｏｎｖｕｌｅｘ）、およびビガバトリン（Ｓａｂｒｉｌ）を包含する。他の薬物は、活発な発作を食い止めるか発作混乱を遮るためによく使用され、これらは、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ）およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ）を包含する。難治性てんかん重積状態の治療にのみ使用される薬物は、パラアルデヒド（Ｐａｒａｌ）およびペントバルビタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）を包含する。

上で述べられているように、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬または逆作動薬は、治療の唯一の薬剤として使用するか他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、Vohoraらは、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬が、抗てんかん薬、抗発作薬として働くことができることを示し、有効投与量以下の公知の抗てんかん薬との組合せにおける有効投与量以下のＨ３受容体拮抗薬による効果も示した（Vohoraら、Pharmacol. Biochem. Behav. ２００１年、６８巻、７３５〜７４１頁）。

Perez-Garciaら（Psychoparmacol. １９９９年、１４２巻、２１５〜２２０頁）は、不安症（高架式十字迷路）およびうつ病（強制水泳試験）の実験的マウスモデルでヒスタミンＨ３受容体の作動薬および拮抗薬の能力を試験した。彼らは、化合物は、化合物が、不安症のモデルで有意な効果を有していないものの、Ｈ３受容体拮抗薬が、うつ病のモデルにおいて有意な用量依存的効果を有することを見いだした。したがって、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬または逆作動薬は、抗うつ効果を有することがある。

臨床的うつ病は、個人の社会的機能および／または日常生活の活動に破壊的な影響を与えるところまで進行した悲しみまたは憂鬱の状態である。臨床的うつ病は、人生の中で少なくとも一度は人口の約１６％に影響を及ぼす。臨床的うつ病は、現在、米国、ならびに他の国々における能力障害の主要原因であり、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）によれば、２０２０年までに世界中の能力障害の２番目に多い（心疾患に次ぐ）原因になると予想されている。

本発明の化合物は、様々な公知の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、うつ病の症状を緩和することができる現在使用可能な薬物のうちの１つまたは複数と共に使用することができる。それらは、例えば、ＮａｒｄｉｌまたはＭｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ（Ｍａｎｅｒｉｘ）などのモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ薬、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）、およびセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）などの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ）などのノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ならびにベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）およびデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）などのセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤を包含する。

上で述べられているように、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬および逆作動薬を使用し、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療または予防することができる。精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）−ＩＶ−ＴＲによれば、ＡＤＨＤは、小児期、ほとんどの場合に７歳以前に発生し、不注意および／または多動衝動性行動の発達的に不適切なレベルを特徴とし、家族、仲間、教育、職業、社会、または適応の機能などの１つまたは複数の主要な生命活動の障害をもたらす発達障害である。ＡＤＨＤは、成人期に診断されることもある。

ＡＤＨＤを治療するのに使用される第一選択薬は、大部分は、焦点、注意、および衝動制御を担う脳の領域を刺激することにより働く刺激薬である。多動を特徴とすることが多い症候群を治療するための刺激薬の使用は、逆説的効果と呼ばれることもあるが、刺激薬が、より大きな自己規制を個人が有することを可能にする脳の阻害性および自己組織機構を活性化するという点で本当の逆説はない。使用される刺激薬は、例えば、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ、Ｒｉｔａｌｉｎ ＳＲおよびＲｉｔａｌｉｎ ＬＡとして販売されている）、Ｍｅｔａｄａｔｅ、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＥＲ、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ、Ｃｏｎｃｅｒｔａ、Ｆｏｃａｌｉｎ、Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲまたはＭｅｔｈｙｌｉｎを包含する。刺激薬は、例えば、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ Ｓｐａｎｓｕｌｅｓとして販売されているデキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミンとレボアンフェタミンの塩の混合物の商品名であるＡｄｄｅｒａｌｌおよびＡｄｄｅｒａｌｌ ＸＲなどのアンフェタミン、Ｄｅｓｏｘｙｎとして販売されているメタンフェタミン、商標名Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎとして市販されているドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるブプロピオンも包含する。ＡＤＨＤを治療するための非刺激薬は、Ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ（Ｓｔｒａｔｔｅｒａとして販売されている）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。ＡＤＨＤのために使用されることがある他の薬物は、例えば、ベンズフェタミン（Ｄｉｄｒｅｘ）、Ｐｒｏｖｉｇｉｌ／Ａｌｅｒｔｅｃ／モダフィニルおよびクロニジンを包含する。最近、ＡＤＨＤのラット乳仔モデルにおいて、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬は、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）と少なくとも同じ程度に有効であることが報告されている（Milestones in Drug Therapy, Buccafusco編、２００３年中のHancockおよびFox）。本発明の化合物は、様々な公知の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、ＡＤＨＤおよび関連障害を治療するのに使用される薬物のうちの１つまたは複数と共に使用することができる。

上で述べられているように、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬および逆作動薬を使用し、統合失調症を治療または予防することができる。統合失調症は、現実の認識または表現の障害および著しい社会的または職業的機能障害を特徴とする精神障害を説明する精神科診断である。未治療の統合失調症を経験している人は、典型的には、解体した思考を示すこと、および妄想または幻聴を経験することを特徴とする。障害は、主に、認知に影響を及ぼすと考えられるが、行動および感情に関連する慢性的問題の一因になることもある。統合失調症は、「陽性」および「陰性」症状の観点で説明されることが多い。陽性症状は、妄想、幻聴および思考障害を包含し、典型的には、精神病の兆候と見なされる。陰性症状がそのように名付けられるのは、陰性症状が、正常な形質または能力の喪失または欠如であると見なされ、起伏のない鈍麻するか収縮した情緒および感情、言語の乏しさならびに意欲の欠如などの特徴を包含する。統合失調症の一部のモデルは、形式的思考障害および第３のグループ、「解体（ｄｉｓｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）症候群」における計画障害を包含する。

統合失調症のための第一選択薬理療法は、通常、抗精神病薬の使用である。抗精神病薬は、精神病の陽性症状からの対症的軽減を提供するに過ぎないと考えられる。最新の非定型抗精神病薬（クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾールなど）は、通常、それらの好ましい副作用プロファイルのため、旧来の定型抗精神病薬（クロルプロマジンおよびハロペリドールなど）より好ましい。非定型抗精神病薬は、従来の抗精神病薬よりも少ない錐体外路の副作用および遅発性ジスキネジアを伴うものの、このクラスにおける薬剤の一部（特に、オランザピンおよびクロザピン）は、適切な薬物療法を選択する場合に考慮しなければならない体重増加、高血糖および高トリグリセリド血症などの代謝系副作用を伴うようである。

ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬または逆作動薬を使用し、肥満症を治療することができる（Hancock、Curr. Opin. Investig. Drugs ２００３年、４巻、１１９０〜１１９７頁）。食物摂取における神経ヒスタミンの役割は、何年にもわたって立証されており、神経ヒスタミン放出および／またはシグナル伝達は、レプチン、アミリンおよびボンベシンなどの摂食サイクルにおける公知のメディエーターの食欲抑制作用と結び付けられてきた。脳において、Ｈ３受容体は、視床下部におけるヒスタミン放出の調節に関与している。さらに、インサイツでのハイブリダイゼーション研究は、ラット褐色脂肪細胞におけるヒスタミンＨ３受容体ｍＲＮＡ発現を明らかにし、熱産生の調節における役割を示している（Karlstedtら、Mol. Cell. Neurosci. ２００３年、２４巻、６１４〜６２２頁）。さらに、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬は、肥満症の様々な前臨床モデルにおいて検討され、マウスにおいて食物摂取を減らし、体重を減らし、全身脂肪を減らすのに有効であることが明らかにされている（Hancockら、Eur. J. Pharmacol. ２００４年、４８７巻、１８３〜１９７頁）。肥満症の治療に使用される最も一般的な薬物は、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ）およびオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）であり、両方とも、限定的な有効性および有意な副作用を有する。したがって、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬または逆作動薬などの新規な抗肥満薬が必要とされる。

ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬または逆作動薬を使用し、アレルギー性鼻炎および鼻充血を包含する上気道アレルギー性反応を治療することもできる（米国特許第５，２１７，９８６号；第５，３５２，７０７号および第５，８６９，４７９号）。アレルギー性鼻炎は、多数の人々に影響を及ぼす頻繁に起きる慢性疾患である。定量的ＰＣＲによる末梢におけるヒスタミンＨ３受容体発現の最近の分析は、Ｈ３受容体ｍＲＮＡが、ヒト鼻粘膜において大量に発現されることを明らかにしている（Vartyら、Eur. J. Pharmacol. ２００４年、４８４巻、８３〜８９頁）。さらに、鼻充血除去のネコモデルにおいて、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬のＨ１受容体拮抗薬クロルフェニラミンとの組合せは、アドレナリン作動薬で見られる血圧上昇効果なしに有意な鼻充血除去をもたらした。（McLeodら、Am. J. Rhinol. １９９９年、１３巻、３９１〜３９９頁）。したがって、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬または逆作動薬は、単独か、アレルギー性鼻炎および鼻充血を治療するためのＨ１受容体妨害物と組み合わせて使用することができる。

ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬または逆作動薬は、疼痛の治療するための治療可能性を有する（Medhurstら、Biochemical Pharmacology（２００７年）、７３巻（８号）、１１８２〜１１９４頁）。

化合物（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンおよびその塩は、ヒスタミンＨ３受容体モジュレーターとしての活性を有する。したがって、本明細書に記載されている方法により調製されるそのような化合物は、受容体と接触させることによりヒスタミンＨ３受容体をモジュレートする方法、したがって、そのような生物学的活性が有用な効果を発揮する治療の方法（本明細書に記載されているような）において使用することができる。

下記の非限定的な実施例は、本発明を例示するために提供される。

（実施例１）
２−（ビフェニル−４−イル）酢酸のクロロスルホン化による２−（４’−（クロロスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸の合成。

４−ビフェニル酢酸（Ａ、１．５０ｋｇ、７．０７ｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１０．５Ｌ、１６．１ｋｇ、７体積）の混合物を２１℃にて撹拌した。外部冷却しながら、クロロスルホン酸（３．２８Ｌ、５．７６ｋｇ、４９．５ｍｏｌ、７当量）を、２１〜２５℃の内部温度を維持しながら２時間かけて加えた。添加が終了した後、反応混合物を２０時間にわたって２０〜２１℃にて撹拌した。反応混合物を２つの等しい部分（２×１１．２ｋｇ）に分け、下に記載されているようにバッチ式でクエンチした。

水（４Ｌ）および酢酸（１．３０ｋｇ）の溶液を６℃まで冷却した。外部冷却しながら、反応混合物（１１．２ｋｇ）を、２２℃未満の温度を維持しながら２．５時間かけて撹拌したクエンチ溶液にゆっくりと加えた。混合物をさらに３０分にわたって撹拌し、固体を濾過により集めた。フィルターケーキを水（３×１．５Ｌ）で洗浄し、吸引下で乾燥すると、湿ったケーキとして塩化スルホニル（Ｃ）が得られた。この手順を第二の部分について繰り返すと、湿ったケーキとして２−（４’−（クロロスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸（Ｃ）が、合わせて６．３４ｋｇ得られた。ＨＰＬＣ純度、９４％（ピーク面積による）。質量Ｃ_１４Ｈ_１１ＣｌＯ_４Ｓとしての計算値：３１０．０、実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（％）＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（４０）、２６５．０（１００）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.75 (s, 2 H)。

（実施例２）
２−（４’−（クロロスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸のアルキル化による２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸の合成。

水（１２．０Ｌ）、亜硫酸ナトリウム（１．２２ｋｇ、３．０当量）、およびリン酸ナトリウム、二塩基性（１．１４ｋｇ、２．５当量）の溶液を、少なくとも３０分にわたって窒素で脱気した。２−（４’−（クロロスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸（Ｃ、１．００ｋｇ、３．２１ｍｏｌ）を含有する湿ったケーキを一度に装入した。少なくとも１０分にわたって窒素で再びスパージした後、内容物を１時間にわたって６０℃にて加熱した。

反応が完了と判断された場合、臭化テトラブチルアンモニウム（０．１０ｋｇ、０．１０当量）およびＫＩ（０．０５ｋｇ、０．１０当量）を反応溶液に装入した。混合物を７０〜７５℃にて加熱し、１２時間かけて１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２．０２ｋｇ、４．１０当量）。混合物を周囲温度まで冷却し、５０ｗｔ％水性ＮａＯＨ溶液（１．３３ｋｇ）を加え、反応溶液のｐＨを１３〜１４に調整した。混合物を少なくとも１時間にわたって８０℃にて加熱した。混合物を６０℃まで冷却し、水性Ｈ_２ＳＯ_４の溶液（５０ｖ／ｖ％、１．２０ｋｇ）を装入し、ｐＨを４．５〜５に調整した。次いで、内容物を、６０〜６５℃にて２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ；４．３ｋｇ）で分配し、二相混合物を２５℃まで冷却した。相を分離し、有機相を水（２．００ｋｇ）で洗浄した。有機相を減圧下で４０〜５０℃にて濃縮し、溶媒の大部分を除去した。濃縮物をｉ−ＰｒＯＨ（１．２ｋｇ）で希釈し、再濃縮し、溶媒の大部分を除去した。濃縮物をｉ−ＰｒＯＨ（２．３６ｋｇ）で希釈し、７０〜８０℃にて加熱し、固体を溶かした。溶液を２０℃まで冷却し、少なくとも２時間にわたって２０℃にて寝かせた。固体を濾過により集め、フィルターケーキを冷ｉ−ＰｒＯＨ（１．３７ｋｇ）で洗浄した。フィルターケーキを吸引により乾燥し、次いで、減圧下（３０℃／２０トル）でさらに乾燥すると、灰色がかった白色の粉末として２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸（０．８９６ｋｇ、８０％収率）が得られた。ＨＰＬＣ純度、９８．７％（ピーク面積による）。ＫＦ：０．４ｗｔ％Ｈ_２Ｏ。質量Ｃ_１８Ｈ_２０Ｏ_５Ｓとしての計算値：３４８．１、実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（％）＝３４９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（３２）、３１７．１［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ_３ＯＨ］^＋（１００）；¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.22-3.26 (m, 2 H), 2.00-2.07 (m, 2 H)。

（実施例３）
２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸の還元による２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エタノールの合成。

２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸（１．００ｋｇ、２．８７ｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（１６３ｇ、１．５０当量）の混合物をＴＨＦ（５．４２ｋｇ）で希釈した。混合物を５〜１０℃にて冷却し、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（０．６２ｋｇ、１．５０当量）を、１５℃未満の温度を維持しながら加えた。添加が終了した後、反応混合物をさらに１．５時間にわたって０〜５℃にてかき混ぜた。反応が終了した後、アセトン（１．７４ｋｇ）を装入し、反応混合物を２時間にわたって６０〜６５℃にて加熱した。水性ＮａＯＨ溶液（５０ｗｔ％、１．７４ｋｇ）を反応混合物にゆっくりと加え、内容物を２時間にわたって８０℃にて加熱した。混合物を２０〜２５℃まで冷却し、減圧下で元の体積の２０％まで濃縮した。濃縮物を水（４．００ｋｇ）とｉ−ＰｒＯＡｃ（８．７２ｋｇ）の間で分配し、１時間にわたって５０℃にて加熱し、相を分離した。有機相を水（２×３．００Ｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で約３分の１の体積（３．６Ｌ）まで濃縮した。濃縮物を６０℃にて加熱し、ヘプタン（４．００ｋｇ）で希釈し、０〜５℃まで冷却し、２時間にわたって０〜５℃にて撹拌した。固体を濾過により集め、吸引により乾燥し、減圧下（４５℃／２０トル）でさらに乾燥すると、灰色がかった白色の粉末として２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エタノール（０．９０５ｋｇ、９４％収率）が得られた。純度は、ＨＰＬＣにより９９．０面積％であった。ＫＦ：０．１９ｗｔ％水。質量Ｃ_１８Ｈ_２２Ｏ_４Ｓとしての計算値：３３４．１、実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（％）＝３３５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋（５８）、３０３．４［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ_３ＯＨ］^＋（１００）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.22-3.26 (m, 2 H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.00-2.07 (m, 2 H), 1.49 (bs, 1 H)。

（実施例４）
２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エタノールのメチルスルホニル化によるメタンスルホン酸２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチルの合成。

方法１
２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エタノール（１２．１ｋｇ、３６．２ｍｏｌ）、アセトニトリル（ＡＣＮ、１５．０ｋｇ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５７ｋｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６８ｋｇ、１．４０当量）の溶液を０〜５℃まで冷却した。冷溶液に、ＭｓＣｌ（５．７４ｋｇ、１．４０当量）を、０〜５℃に温度を維持する速度で５０分かけて加えた。添加が終了した後、溶液をさらに２時間にわたって０〜５℃にて撹拌した。溶液を、０〜１０℃の温度を維持しながら水（３０ｋｇ、２．５体積）でクエンチした。クエンチした混合物の温度は２５℃まで上昇し、相を分離した。有機相を、各洗浄後に相を分離しながら、２５〜３０℃にて水（３０ｋｇ）で洗浄し、３５℃にて水（３０ｋｇ）で再び洗浄した。有機相をメチルｔ−ブチルエーテル（３６ｋｇ）で希釈し、１時間にわたって５５〜６０℃にて加熱した。混合物を２時間かけて０〜５℃まで冷却し、１時間にわたって０〜５℃に保った。固体を濾過により集め、フィルターケーキをメチルｔ−ブチルエーテル（１９ｋｇ）で洗浄し、吸引で乾燥し、減圧下（４５℃／１５トル）でさらに乾燥すると、白色の粉末として望ましいメタンスルホン酸２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル（１２．４ｋｇ、８２．９％）が得られた。

質量Ｃ_１９Ｈ_２４Ｏ_６Ｓ_２としての計算値：４１２．１、実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（％）＝４１３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋（３９）、３８１．２［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ_３ＯＨ］^＋（１００）；1H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.06-1.99 (m, 2 H)。

方法２
２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エタノール（２００ｇ、５９８ｍｏｌ）、アセトニトリル（６７０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４６ｍＬ、８３７ｍｍｏｌ）の溶液を０〜５℃まで冷却した。アセトニトリル（１３０ｍＬ）中のＭｓＣｌ（６５．２ｍＬ、８３７ｍｍｏｌ）を、０〜５℃に温度を維持するのに十分な速度で３０分かけて冷溶液に加えた。添加が終了した後、溶液をさらに１時間にわたって５℃にて撹拌した。反応物を、０〜５℃の温度を維持しながら氷水（２．４Ｌ）でゆっくりとクエンチした。固体を濾過により集め、フィルターケーキを水（３×８００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２×８００ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物（２４２ｇ、９７％）が得られた。純度：ＨＰＬＣにより９９．１％。

（実施例５）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの調製および二クエン酸塩への変換

方法１
ステップＡ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの調製。

メタンスルホン酸２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル（１．０１９ｋｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、無水Ｋ_２ＣＯ_３（１．０２４ｋｇ、３当量）、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（８１４ｇ、１．４当量）、アセトニトリル（８．１５Ｌ、８体積）、および水（２．８６Ｌ、２．８体積）の二相混合物を２４時間にわたって７０℃にて加熱した。反応が終了した後、混合物を減圧下で蒸留により濃縮し、アセトニトリルの大部分（７．７Ｌ）を除去した。濃縮物を２−ブタノン（メチルエチルケトン、ＭＥＫ、３．０５Ｌ、３体積）で分配し、得られた相を分離し、有機相を水中の２０ｗｔ％ＮａＣｌの溶液（３．０ｋｇ）で洗浄した。有機相を蒸留し、共沸的に水を除去した。蒸留物２．５Ｌを除去した後、濃縮物を２−ブタノン（２．５Ｌ）で希釈した。

ステップＢ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン二クエン酸塩の調製。

無水クエン酸（１．０４３ｋｇ、２．２当量）およびメタノール（３．０６Ｌ、３体積）を有機相に装入した。混合物を６０℃にて温め、５５〜６０℃の温度を維持しながら２−ブタノン（１０体積）で希釈した。混合物を５時間かけて０〜５℃まで冷却し、４時間にわたって０〜５℃に保った。固体を濾過により集め、フィルターケーキを２−ブタノン（２×１．５Ｌ）で洗浄した。フィルターケーキを吸引で乾燥し、減圧下（４５℃／１０トル）でさらに乾燥すると、白色の粉末として表題化合物（１．６４２ｋｇ、８５％）が得られた。

代表的バッチからの分析データ：ＨＰＬＣ純度は、９９．７面積％であった。精密質量Ｃ_２３Ｈ_３２ＮＯ_３Ｓ^＋としての計算値４０２．２０９７、実測値：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０２．２０２１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.91 (bs, 6H), 7.95 (s, 4H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 3H), 3.36-3.32 (m, 4H), 3.24-3.15, m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.10-2.96 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 35.0, 15.2 Hz, 8H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。

方法２
ステップＡ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの調製。

メタンスルホン酸２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル（１２．２ｋｇ、２９．６ｍｏｌ）、無水Ｋ_２ＣＯ_３（１２．３ｋｇ、３当量）、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（９．７６ｋｇ、１．４当量）、アセトニトリル（９７．５Ｌ、８体積）、および水（３４．２Ｌ、２．８体積）の二相混合物を２０時間にわたって７０〜７５℃にて加熱した。反応が終了した後、混合物を減圧下で蒸留により濃縮し、アセトニトリルの大部分を除去した。濃縮物を２−ブタノン（３８．７Ｌ、３体積）と追加の水（７．７Ｌ、０．６体積）の間で分配した。得られた相を分離し、有機相を水中の２０ｗｔ％ＮａＣｌの溶液（３６．８ｋｇ）で洗浄した。有機相を、インラインフィルターを通す再循環により清澄化し、２−ブタノン（７．８Ｌ、０．６体積）で希釈した。

ステップＢ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン二クエン酸塩の調製。

無水クエン酸（１２．４ｋｇ、２．２当量）およびメタノール（３６．７Ｌ、３体積）の前もって調製した溶液を有機相に装入した。混合物を６０〜６５℃にて温め、５０〜５５℃にて冷却し、５５〜６０℃の温度を維持しながら２−ブタノン（１２１Ｌ、１０体積）で希釈した。反応器内容物を６２℃まで温め、次いで、１時間かけて３７℃まで冷却した。温度を１０℃まで急速に冷却し、結晶化を誘導した。得られた混合物を０〜５℃までさらに冷却し、９時間にわたって寝かした。濾過により固体を集める試みは、不十分な濾過性のために失敗した。集められた湿ったケーキの部分を熱メタノール（９０Ｌ、７体積）に再び溶かし、未濾過の混合物に加え直した。混合物を減圧下で蒸留し、望ましい２−ブタノン中２０ｗｔ％メタノール（１６．５体積）が達成されるまで２−ブタノンと共に再装入した。溶媒比および体積がそれらの望ましい値に調整し直された後、反応器内容物を３０℃まで冷却し、接種し、３０℃にて寝かせた。内容物を、０〜５℃までさらに冷却して寝かせた。固体を濾過により集め、フィルターケーキを２−ブタノン（４×２体積）で洗浄し、熱および窒素スイープと併せて減圧下で乾燥すると、低レベルのクエン酸モノメチルを含有する白色の粉末として表題化合物の第一クロップ（１２．６ｋｇ、５４．０％）が得られた。母液および洗浄液を併せ、２−ブタノン中１２ｗｔ％メタノール（約６体積）まで減圧下で濃縮した。０〜５℃まで冷却して寝かした後、固体を濾過により集め、２−ブタノン（３×１体積）で洗浄し、５０℃にて減圧下で乾燥すると、低レベルのクエン酸モノメチルを含有する白色の粉末として表題化合物の第二クロップ（４．１２ｋｇ、１７．７％）が得られた。

ステップＣ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン二クエン酸塩の精製。

粗（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン二クエン酸塩の一部（２００ｇ、０．４８５ｍｏｌ）を、水（６０ｍＬ、０．３体積）およびアセトニトリル（１．９４Ｌ、９．７体積）中の無水クエン酸（４．８９ｇ、０．１０当量）と共にスラリー化し、４８時間にわたって６０〜６５℃にて加熱した。スラリーを２．５時間かけて０〜５℃まで冷却し、２時間にわたって０〜５℃にて寝かせ、固体を濾過により集めた。フィルターケーキをアセトニトリル（８００ｍＬ、４体積）で洗浄し、吸引により乾燥させ、４５〜５０℃にて減圧下でさらに乾燥すると、白色の結晶性固体として表題化合物（１８８．４ｇ、９４．２％）が得られた。対イオンのＨＰＬＣ分析は、クエン酸９９．５面積％およびクエン酸モノメチル０．３９面積％を示した。親のＨＰＬＣ分析は、９９．８面積％の純度を示した。

方法３
ステップＡ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの調製。

メタンスルホン酸２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル、無水Ｋ_２ＣＯ_３（３当量）、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（１．４当量）、アセトニトリル（８体積）、および水（２．８体積）の二相混合物を２４時間にわたって７０℃にて加熱する。反応が終了した後、混合物を減圧下で蒸留により濃縮し、アセトニトリルの大部分を除去する。濃縮物を、水と混和しない有機溶媒（例えば、酢酸エチルまたはメチルｔ−ブチルエーテル；３体積）で希釈し、得られた相を分離し、有機相を水（３体積）で洗浄する。有機相を蒸留により濃縮し、溶媒の大部分を除去し、アセトニトリル（９．７体積）を加える。

ステップＢ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン二クエン酸塩の調製。

無水クエン酸（２．２当量）および水（０．３体積）を有機相に装入する。得られる混合物を６０℃にて温め、１２〜４８時間にわたって６０〜６５℃にて加熱する。スラリーを２〜４時間かけて０〜５℃まで冷却し、２時間にわたって０〜５℃にて寝かせ、固体を濾過により集める。フィルターケーキをアセトニトリル（３×４体積）で洗浄し、吸引により乾燥させ、４０〜５０℃にて減圧下でさらに乾燥すると、表題化合物が得られる。

方法４
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン二クエン酸塩の調製。

メタンスルホン酸２−（４’−（３−メトキシプロピルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル（２００ｇ、４８５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（１６０ｇ、６７９ｍｍｏｌ）を、熱電対、Ｎ_２導入口およびオーバーヘッド撹拌機を備えた４Ｌの縦型反応器に装入した。２−ブタノン（４体積）および水性ＮａＯＨ（２７３ｍＬ、２１８２ｍｍｏｌ）を加えた。二相系を撹拌し、還流状態（７４℃、内部）まで加熱した。反応混合物を一晩にわたってこの温度にて撹拌させた。次いで、反応混合物を１時間かけて２０℃まで冷却し、おおよそ６４時間にわたってその温度にて撹拌させた。水（２体積）および２−ブタノン（２体積）を加え、混合物を、すべての固体が溶けるまで撹拌させた。相を分離させ、水相を除去した。有機相を水（２×１体積）で洗浄し、真空蒸留により濃縮した（蒸留物１Ｌを集めた）。２−ブタノン（６体積）を残渣に加え、再び、混合物を真空蒸留により濃縮した（蒸留物１．３Ｌを集めた）。２−ブタノン（５３０ｍＬ）を残渣に加え、清澄化のために濾過し、より多くの２−ブタノン（４１８ｍＬ）ですすぐと、オレンジ色の溶液が得られた。この溶液を７０℃まで加熱し、水（８２．３ｍＬ）中のクエン酸（２０５ｇ、１０６７ｍｍｏｌ）をやはり７０℃にて加えた。混合物を６０℃まで冷却し、一晩にわたってその温度にて撹拌させた。２−ブタノン（１．７２Ｌ）を、５８〜６０℃の内部温度を維持するのに十分な速度で加え、次いで、混合物を１．５時間にわたって６０℃にて撹拌させた。次いで、混合物を１０５分かけて０℃まで冷却し、１時間にわたってその温度にて撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを、まず２−ブタノン：水（９８：２、３体積）で、次いで、２−ブタノン（２×２体積）でスラリーにしてすすいだ。固体を、一晩にわたって４０℃にて真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物（３４９ｇ、９２％）が得られた。

（実施例６ａ）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレイン酸塩の調製。

（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基（１．６ｇ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶かした。（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基のアセトン溶液のアリコート（０．３１ｍＬ）にマレイン酸（４．１５Ｍ水溶液約０．０１５ｍＬ）を加えると、溶液が得られ、乾燥状態まで蒸発させた。得られた濃厚な油にＩＰＡ（約０．３ｍＬ）を加えた後、ＲｅａｃｔｉＴｈｅｒｍ中で約５０℃まで短時間加熱すると、油は溶液になった。溶液を冷却させ、一晩にわたって室温にて撹拌させた。沈殿を遠心濾過により集め、空気乾燥した。NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.40 (d, J = 6.27 Hz, 3 H), 1.58-1.68 (m, 1 H), 1.79 - 1.86 (m, 2 H), 1.90-2.07 (m, 1 H), 2.99-3.15 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.23-3.42 (m, 7 H), 3.45-3.70 (m, 3 H), 6.05 (s, 4 H), 7.51 (d, J = 8.16 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 8.28 Hz, 2 H), 7.99 (s, 4 H)。

（実施例６ｂ）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレイン酸塩の調製。

（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基（１．６ｇ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶かした。（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基のアセトン溶液のアリコート（０．３１ｍＬ）にマレイン酸（４．１５Ｍ水溶液約０．０１５ｍＬ）を加えると、溶液が得られ、乾燥状態まで蒸発させた。得られた濃厚な油にＩＰＡ（約０．３ｍＬ）を加えた後、ＲｅａｃｔｉＴｈｅｒｍ中で約５０℃まで短時間加熱すると、油は溶液になった。溶液を冷却させ、一晩にわたって室温にて撹拌させた。沈殿が冷却中に起きるか、場合により、マレイン酸塩種結晶を加えて、沈殿を助けることができる。沈殿を遠心濾過により集め、空気乾燥すると、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレイン酸塩が得られた。

（実施例７）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン塩酸塩の調製。

（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基は、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン二クエン酸塩（２．０ｇ）をＮａＯＨの０．５Ｎ水溶液（２５ｍＬ）で中和することにより得た。酢酸イソプロピルによる抽出後、有機物を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、無色の粘稠な油が得られた。油（０．２ｇ〜０．５ｇ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ〜５０ｍＬ）に溶かした後、１Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液を加えると（ｐＨ１まで）、粘着性で蝋状の半固体が得られた。閉鎖系で半固体を一晩にわたって撹拌した後、自由流動性の白色の固体が得られ、Ｎ_２ブランケット下で濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。

本明細書に引用されているすべての参考文献は、参照により組み込まれるものとする。本発明の多くの実施形態について記載してきた。しかしながら、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な修正を行うことができることは理解されるであろう。したがって、他の実施形態は、下記の特許請求の範囲内にある。

Claims (50)

1. 式Ｉ：
   

   

   による化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
   （ａ）式ＩＸ：
   

   

   による化合物またはその塩をクロロスルホン化し、式ＶＩＩＩ：
   

   

   による化合物またはその塩を形成すること、
   （ｂ）該式ＶＩＩＩによる化合物またはその塩を還元し、式ＶＩ：
   

   

   による化合物またはその塩を形成すること、
   （ｃ）該式ＶＩによる化合物またはその塩を、式ＶＩＩ：
   

   

   による化合物と、該式ＶＩによる化合物のスルフィネート基による該式ＶＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^３の置換を行うのに十分な条件下で反応させ、式Ｖ：
   

   

   による化合物を形成すること、
   （ｄ）該式Ｖによる化合物を還元し、式ＩＶ：
   

   

   による化合物を形成すること、
   （ｅ）式ＩＩ：
   

   

   による化合物を形成するために、該式ＩＶによる化合物を、該式ＩＶによる化合物のヒドロキシル基の変換を行うのに十分な条件下で反応させ、該式ＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^１を形成すること、および
   （ｆ）該式ＩＩによる化合物を、式ＩＩＩ：
   

   

   による化合物またはその塩と、該式ＩＩＩによる化合物のアミノ基による該式ＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^１の置換を行うのに十分な条件下で反応させ、前記式Ｉによる化合物、またはその塩を形成することを含み、
   Ｌ^１が、ヨウ化物およびスルホン酸エステル基から選択される適当な脱離基であり、
   Ｌ^２が、ヒドロキシル、またはヒドロキシルの塩であるか、Ｌ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、
   Ｌ^３が、適当な脱離基であり、
   Ｒ^１が、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
   Ｒ^２が、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
   Ｒ^３が、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、プロセス。
2. 式Ｉ：
   

   

   による化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、式ＩＩ：
   

   

   （式中、Ｌ^１は、ヨウ化物およびスルホン酸エステル基から選択される適当な脱離基である）による化合物を、式ＩＩＩ：
   

   

   による化合物またはその塩と、該式ＩＩＩによる化合物のアミノ基による該式ＩＩによる化合物の脱離基Ｌ^１の置換を行うのに十分な条件下で反応させ、該式Ｉによる化合物、またはその塩を形成することを含む、プロセス。
3. Ｌ^１が、メタンスルホン酸エステル基である、請求項２に記載のプロセス。
4. 前記反応させることが、適当な塩基の存在下で行われる、請求項２または３に記載のプロセス。
5. 前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項４に記載のプロセス。
6. 前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項４に記載のプロセス。
7. 前記反応させることが、非プロトン性溶媒の存在下で行われる、請求項２から６のいずれか一項に記載のプロセス。
8. 前記非プロトン性溶媒が、２−ブタノンを含む、請求項７に記載のプロセス。
9. 前記非プロトン性溶媒が、アセトニトリルを含む、請求項７に記載のプロセス。
10. 前記反応させることが、水の存在下で行われる、請求項７から９のいずれか一項に記載のプロセス。
11. 前記反応させることが、約３０℃〜約１２０℃の範囲の温度にて行われる、請求項２から１０のいずれか一項に記載のプロセス。
12. 前記式Ｉによる化合物を酸と反応させ、該式Ｉによる化合物の塩を単離することをさらに含む、請求項２から１１のいずれか一項に記載のプロセス。
13. 前記塩が、二クエン酸塩である、請求項１２に記載のプロセス。
14. 式ＩＩ：
    

    

    （式中、Ｌ^１は、ヨウ化物およびスルホン酸エステル基から選択される脱離基である）による化合物を調製するためのプロセスであって、式ＩＶ：
    

    

    による化合物を、該式ＩＩによる化合物の該脱離基Ｌ^１を形成するためのヒドロキシル基の変換を行うのに十分な条件下で反応させることを含む、プロセス。
15. Ｌ^１が、メタンスルホン酸エステル基であり、前記式ＩＩによる化合物が、前記式ＩＶによる化合物を塩化メタンスルホニルと反応させることにより調製される、請求項１４に記載のプロセス。
16. 前記式ＩＩによる化合物を形成するための前記反応が、非プロトン性溶媒を含む反応混合物中で行われる、請求項１４または１５に記載のプロセス。
17. 前記溶媒が、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノニトリルを含む、請求項１６に記載のプロセス。
18. 前記溶媒が、脂肪族エーテルとＣ_２〜Ｃ_４アルカノニトリルの混合物を含む、請求項１６に記載のプロセス。
19. 前記式ＩＩによる化合物を形成するための前記反応が、塩基を含む反応混合物中で行われる、請求項１４から１８のいずれか一項に記載のプロセス。
20. 前記式ＩＩによる化合物を形成するための前記反応が、約−２０℃〜約２０℃の範囲の温度にて行われる、請求項１４から１９のいずれか一項に記載のプロセス。
21. 式ＩＶ：
    

    

    による化合物を調製するためのプロセスであって、式Ｖ：
    

    

    （式中、Ｌ^２は、ヒドロキシル、またはヒドロキシルの塩であるか、Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである）による化合物を還元することを含む、プロセス。
22. Ｌ^２が、ヒドロキシル、またはヒドロキシルの塩であり、前記式Ｖによる化合物を還元することが、該化合物を、三フッ化ホウ素の存在下で水素化ホウ素アルカリ金属と反応させることにより行われる、請求項２１に記載のプロセス。
23. 前記式Ｖによる化合物を還元することが、脂肪族エーテル溶媒中で行われる、請求項２１または２２に記載のプロセス。
24. 前記式Ｖによる化合物を還元することが、約−２０℃〜約３０℃の範囲の温度にて行われる、請求項２１から２３のいずれか一項に記載のプロセス。
25. 式Ｖ：
    

    

    （式中、Ｌ^２は、ヒドロキシル、またはヒドロキシルの塩であるか、Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである）による化合物を調製するためのプロセスであって、式ＶＩ：
    

    

    による化合物またはその塩（式中、Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を、式ＶＩＩ：
    

    

    （式中、Ｌ^３は、適当な脱離基である）による化合物と、該式ＶＩによる化合物のスルフィネート基による該式ＶＩＩによる化合物の該脱離基Ｌ^３の置換を行うのに十分な条件下で反応させることを含む、プロセス。
26. Ｌ^３が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、またはスルホン酸エステル基である、請求項２５に記載のプロセス。
27. Ｒ^１が、水素である、請求項２５または２６に記載のプロセス。
28. 前記式Ｖによる化合物を形成する前記反応が、前記式ＶＩによる化合物のアルカリ金属塩を使用して行われる、請求項２５から２７のいずれか一項に記載のプロセス。
29. 前記式Ｖによる化合物を形成する前記反応が、触媒の存在下で行われる、請求項２５から２８のいずれか一項に記載のプロセス。
30. 前記式Ｖによる化合物を形成する前記反応が、約３０℃〜約１２０℃の範囲の温度にて行われる、請求項２５から２９のいずれか一項に記載のプロセス。
31. 式ＶＩ：
    

    

    による化合物またはその塩（式中、Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を調製するためのプロセスであって、式ＶＩＩＩ：
    

    

    による化合物またはその塩（式中、Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を還元することを含む、プロセス。
32. Ｒ^２が、水素である、請求項３１に記載のプロセス。
33. 前記式ＶＩＩＩによる化合物の前記還元が、水を含む溶液中で行われる、請求項３１または３２に記載のプロセス。
34. 前記式ＶＩＩＩによる化合物の前記還元が、約４０℃〜約１００℃の範囲の温度にて行われる、請求項３１から３３のいずれか一項に記載のプロセス。
35. 式ＶＩＩＩ：
    

    

    による化合物またはその塩（式中、Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）を調製するためのプロセスであって、式ＩＸ：
    

    

    による化合物またはその塩（式中、Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）をクロロスルホン化することを含む、プロセス。
36. Ｒ^３が、水素である、請求項３５に記載のプロセス。
37. 前記クロロスルホン化反応が、カルボン酸溶媒中で行われる、請求項３５または３６に記載のプロセス。
38. 前記クロロスルホン化反応が、約０℃〜約４０℃の範囲の温度にて行われる、請求項３５から３７のいずれか一項に記載のプロセス。
39. 式Ｉ：
    

    

    による化合物のクエン酸塩を調製するためのプロセスであって、
    アセトニトリル以外の溶媒中で式Ｉによる化合物をクエン酸と反応させることを含む、プロセス。
40. 前記塩が、二クエン酸塩である、請求項３９に記載のプロセス。
41. 前記溶媒が、Ｃ_３〜Ｃ_５アルカノンを含む、請求項３９または４０に記載のプロセス。
42. 式ＸＩ：
    

    

    （式中、Ｒ^４は、ヨウ化物、ヒドロキシル、またはスルホン酸エステルである）による化合物。
43. Ｒ^４が、ヒドロキシルである、請求項４２に記載の化合物。
44. Ｒ^４が、メタンスルホン酸エステル基である、請求項４２に記載の化合物。
45. 式Ｖ：
    

    

    （式中、Ｌ^２は、ヒドロキシル、またはヒドロキシルの塩であるか、Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである）による化合物。
46. Ｌ^２が、ヒドロキシルである請求項４５に記載の化合物、またはそのような化合物の塩。
47. 式ＶＩ：
    

    

    による化合物またはその塩（式中、Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）。
48. Ｒ^１が、水素である請求項４７に記載の化合物、またはそのような化合物の塩。
49. 式ＶＩＩＩ：
    

    

    による化合物またはその塩（式中、Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）。
50. Ｒ^２が、水素である請求項４９に記載の化合物、またはそのような化合物の塩。