CN102060675A - 3-芳基-1-丙烯醇醚及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3-芳基-1-丙烯醇醚，其具有由下式所表示的结构：
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，具体而言，本发明涉及一种3-芳基-1-丙烯醇醚及其制备方法。
背景技术
芳基丙醛衍生物(式I)是一类重要的化合物，其对于芳基丙基合成子的构建具有非常重要的作用。例如其中一种具体的化合物间三氟甲基苯丙醛(式a)就是合成新药Sensipar(cinacalcet，西那卡塞，式b)的关键中间体(例如参见US 6211244；Drugs，2002，27(9)，第831-836页)。该新药Sensipar是FDA批准的既能治疗慢性肾病透析病人的继发性甲状旁腺功能亢进、又能治疗副甲状腺癌病人血钙过多的新药，其由Amgen公司生产，又被称为拟钙剂(calcimimetics)的新一类化合物中第一种药物。该药物能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺(PTH)的分泌(US 6011068)。
式I 式a 式b
在式I中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地表示氢、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、氟、氯、三卤代甲基、和硝基。
目前，制备芳基丙醛衍生物的方法如下所示：
方法一：对于富电子芳烃而言，其可以与丙烯醛通过Friedel-Crafts反应生成芳基丙醛衍生物(例如参见SyntheticCommunications，2004，34(15)，第2719-2735页)，但是由于该方法不适用于缺电子芳烃，因此该方法具有很大的局限性。
方法二：芳基乙烯和一氧化碳在三氯化铑催化、高温高压下生成芳基丙醛衍生物(例如参见Applied Catalysis，A：General，283(1-2)，2005，第185-196页)，但是由于该方法需要使用贵金属以及苛刻的条件，因此应用受到限制。
方法三：芳基甲醛和丙二酸或醋酐生成肉桂酸，然后经钯炭/氢气还原和四氢铝锂或硼烷还原得到芳基丙醇，经PCC、Swern氧化、TEMPO-NaClO等氧化体系氧化得到芳基丙醛衍生物(例如参见Tetrahedron Letters，2004，45，(45)，第8355-8358页)。该方法路线冗长，原料来源困难，生产设备要求高，成本高昂。
方法四：芳基溴(或芳基碘)和丙炔醇在氯化钯(或钯炭)以及碘化亚酮的催化下生成芳基丙炔醇，经钯炭/氢气还原生成芳基丙醇，经PCC、Swern氧化、TEMPO-NaClO等氧化体系氧化得到芳基丙醛衍生物(例如参见EP 0194764；WO 2008035212)。该方法路线冗长，生产设备要求高，成本高昂。
方法五：芳基溴(或芳基碘)和丙烯醛缩二乙醇或丙烯醇在钯炭(或醋酸钯)催化下生成芳基丙醛衍生物(例如参见WO2006125026A2；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2006，16(18)，第4788-4791页；J.Org.Chem.，2007，72(7)，第2596-2601页)。但是由于该方法需要使用贵金属钯以及产生异构体，因此应用受到限制。
纵观已经公开的芳基丙醛衍生物的制备方法，原料来源困难、价格昂贵，需要多次进行氧化和还原反应或者使用贵金属钯或贵金属镍，路线冗长，反应条件苛刻，可操作性差，生产设备要求高，安全环保压力大，产品纯化困难，收率低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型3-芳基-1-丙烯醇醚。
本发明的目的还在于提供该3-芳基-1-丙烯醇醚的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种3-芳基-1-丙烯醇醚，其具有由下式所表示的结构(下文中有时也称为1-(3-乙氧烯丙基)-3-(三氟甲基)苯)：
本发明还提供了该3-芳基-1-丙烯醇醚的制备方法，该方法包括：使由式II表示的化合物(下文中有时也称为间三氟甲基溴苯)按照下列路线反应，从而制备由式IV表示的3-芳基-1-丙烯醇醚：
式II 式III 式IV。
在本发明所述的方法，由式II表示的化合物与镁形成格式试剂。在本发明中，格氏试剂的制备是将卤代烃缓缓加入被溶剂浸泡着的镁屑中，如果反应起动迟钝，可加一小粒碘(例如，50mg)来启动。反应过程要严格杜绝水分。为了杜绝水分，反应可以在氮气保护下进行。在由式II表示的化合物形成由式III表示的化合物的过程中，优选地，先将少量由式II表示的化合物和镁在溶剂中引发，并根据需要加入一小粒碘，然后加入剩余的式II表示的化合物。全部加入的由式II表示的化合物和镁的摩尔比为1∶(1～1.5)，优选为1∶(1～1.2)。完全加入后，使反应原料在-20℃至回流温度下搅拌反应1至72小时，从而形成由式III表示的化合物。
在本文中，术语“回流温度”是指在常压下反应体系中产生回流时的温度。
在本文中，反应时间是从反应原料全部加完后到反应结束之间的时间。在上述步骤中，反应时间更优选为1至12小时。
在上述步骤中，所述反应温度更优选为0℃至回流温度。
在该步骤中，所述溶剂优选为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、或二甲苯。
在上述步骤结束后，向上述步骤中制得的格式试剂中加入丙烯醛缩二乙醇，并在铜催化剂的作用下进行交叉偶联反应，从而形成由式IV表示的3-芳基-1-丙烯醇醚，其中所述丙烯醛缩二乙醇具有由下式表示的结构：
在该步骤中，由式III表示的化合物和所述丙烯醛缩二乙醇的摩尔比优选为(0.5～10)∶1，更优选为(0.8～4)∶1。反应温度优选为-20℃至回流温度，更优选为0℃至回流温度。反应时间优选为1至72小时，更优选为1至12小时。
在该步骤中，所述铜催化剂优选为氟化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、硫酸亚铜、醋酸亚铜、草酸亚铜、氢氧化亚铜、硫化亚铜、氰化亚铜、硒化亚铜、硫氰酸亚铜、碲化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、三氟醋酸亚铜、氟化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜、草酸铜、氢氧化铜、硫化铜、氰化铜、硒化铜、硫氰酸铜、碲化铜、三氟甲磺酸铜、或三氟醋酸铜。
对于催化剂的用量，采用催化量的催化剂即可。具体而言，在本发明中，丙烯醛缩二乙醇和所述催化剂的摩尔比为1∶(0.0001～10)，优选为1∶(0.01～1)。
可选择地，在上述步骤结束后，可以对制得的由式IV表示的化合物进行分离提纯。一种示例性的分离提纯的方法包括如下步骤：(1)用饱和氯化铵水溶液将pH调节至中性(例如7至8)；(2)蒸去溶剂；(3)加入剩余物体积1～5倍体积的乙酸乙酯或二氯甲烷，萃取并分出有机层，水层用1～5倍体积的乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机层，并用1～3倍有机层体积的饱和氯化钠溶液洗涤；以及(4)无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，从而得到纯化的由式IV表示的化合物。该示例性分离提纯方法并不是限制性的，其他分离提纯的方法也可以用于本发明。
本发明提供一种制备间三氟甲基苯丙醛的新型化合物-3-芳基-1-丙烯醇醚。本发明还提供该3-芳基-1-丙烯醇醚的制备方法。本发明所述的3-芳基-1-丙烯醇醚简单易得，其制备方法不需要进行氧化和还原反应，路线简单，反应条件温和，生产设备要求低，三废排放量小，易于工业化生产。从该3-芳基-1-丙烯醇醚可以方便地制备重要的中间体间三氟甲基苯丙醛，并且收率较高，反应条件温和，因此非常适于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在下文中，除非另有说明，否则所有试剂和原料购自Sigma公司。
实施例1：1-(3-乙氧烯丙基)-3-(三氟甲基)苯的制备
氮气下，将间三氟甲基溴苯(2.3克，0.01摩尔)、镁(2.9克，0.12摩尔)、10毫升乙醚和50mg碘加入反应瓶中，加热引发反应，将间三氟甲基溴苯(23克，0.1摩尔)和60毫升乙醚滴入反应瓶中，保持微沸。滴毕，回流搅拌反应2小时。冷至室温，加入丙烯醛缩二乙醇(13克，0.1摩尔)和碘化亚铜(1.9克，0.01摩尔)。回流搅拌反应12小时。反应结束后，在0℃下用饱和氯化铵水溶液调节pH值7至8。蒸去乙醚，加入50毫升乙酸乙酯，分出有机层，水层用50毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，并用50毫升的饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯50∶1，体积比)，得1-(3-乙氧烯丙基)-3-(三氟甲基)苯22g，收率96％。
结构式如下：
分子式：C12H13F3O
分子量：230.23
性状：无色油状物
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.33(m，6H)，3.33(d，J＝7.2Hz，2H)，3.50(d，J＝7.6Hz，2H)，3.77(q，J＝7.2Hz，2H)，3.87(q，J＝7.2Hz，2H)，4.54-4.60(m，1H)，4.89-4.96(m，1H)，6.11-6.14(m，1H)，6.38(d，J＝12.8Hz，1H)，7.37-7.48(m，8H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ147.8，146.0，142.9，142.7，131.7，131.6，131.1-130.0(m)，128.7，128.6，125.7(d，J＝7.0Hz)，125.0-124.9(m)，123.0(d，J＝8.0Hz)，122.9-122.7(m)，122.6-122.4(m)，104.2，101.9，67.8，64.8，33.9，30.0，15.2，14.7；
MS(EI)：(m/z)＝230(M+)。
实施例2：1-(3-乙氧烯丙基)-3-(三氟甲基)苯的制备
氮气下，将间三氟甲基溴苯(23克，0.1摩尔)、镁(32克，1.3摩尔)、80毫升四氢呋喃和50mg碘加入反应瓶中，加热引发反应，将间三氟甲基溴苯(230克，1摩尔)和600毫升四氢呋喃滴入反应瓶中。滴毕，在-20℃下搅拌反应72小时。反应结束后在-20℃下加入丙烯醛缩二乙醇(14.3克，0.11摩尔)和氧化铜(8克，0.1摩尔)。在-20℃下搅拌反应72小时。反应结束后，在0℃下用饱和氯化铵水溶液调节pH值7至8。蒸去四氢呋喃，加入50毫升乙酸乙酯，分出有机层，水层用50毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，并用50毫升的饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯50∶1，体积比)，得1-(3-乙氧烯丙基)-3-(三氟甲基)苯21g，收率92％。
结构式如下：
分子式：C12H13F3O
分子量：230.23
性状：无色油状物
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.33(m，6H)，3.33(d，J＝7.2Hz，2H)，3.50(d，J＝7.6Hz，2H)，3.77(q，J＝7.2Hz，2H)，3.87(q，J＝7.2Hz，2H)，4.54-4.60(m，1H)，4.89-4.96(m，1H)，6.11-6.14(m，1H)，6.38(d，J＝12.8Hz，1H)，7.37-7.48(m，8H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ147.8，146.0，142.9，142.7，131.7，131.6，131.1-130.0(m)，128.7，128.6，125.7(d，J＝7.0Hz)，125.0-124.9(m)，123.0(d，J＝8.0Hz)，122.9-122.7(m)，122.6-122.4(m)，104.2，101.9，67.8，64.8，33.9，30.0，15.2，14.7；
MS(EI)：(m/z)＝230(M+)。
实施例3：1-(3-乙氧烯丙基)-3-(三氟甲基)苯的制备
氮气下，将间三氟甲基溴苯(9.2克，0.04摩尔)、镁(16克，0.66摩尔)、30毫升2-甲基四氢呋喃和50mg碘加入反应瓶中，加热引发反应，将间三氟甲基溴苯(90克，0.4摩尔)和360毫升2-甲基四氢呋喃滴入反应瓶中。滴毕，在0℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷至室温，加入丙烯醛缩二乙醇(13克，0.1摩尔)和硫酸铜(0.16克，0.001摩尔)。在0℃下搅拌反应1小时。反应结束后在0℃下用饱和氯化铵水溶液调节pH值7至8。蒸去2-甲基四氢呋喃，加入50毫升乙酸乙酯，分出有机层，水层用50毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，并用50毫升的饱和氯化钠溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯50∶1，体积比)，得1-(3-乙氧烯丙基)-3-(三氟甲基)苯20.5g，收率89％。
结构式如下：
分子式：C12H13F3O
分子量：230.23
性状：无色油状物
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.33(m，6H)，3.33(d，J＝7.2Hz，2H)，3.50(d，J＝7.6Hz，2H)，3.77(q，J＝7.2Hz，2H)，3.87(q，J＝7.2Hz，2H)，4.54-4.60(m，1H)，4.89-4.96(m，1H)，6.11-6.14(m，1H)，6.38(d，J＝12.8Hz，1H)，7.37-7.48(m，8H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ147.8，146.0，142.9，142.7，131.7，131.6，131.1-130.0(m)，128.7，128.6，125.7(d，J＝7.0Hz)，125.0-124.9(m)，123.0(d，J＝8.0Hz)，122.9-122.7(m)，122.6-122.4(m)，104.2，101.9，67.8，64.8，33.9，30.0，15.2，14.7；
MS(EI)：(m/z)＝230(M+)。
实施例4：间三氟甲基苯丙醛的制备
将上述实施例1制得的1-(3-乙氧烯丙基)-3-(三氟甲基)苯(22克，0.095摩尔)、三氟醋酸(11.4克，0.1摩尔)和10毫升水加入反应瓶中。0℃下，搅拌反应2小时。加入20毫升水和50毫升二氯甲烷，分出有机层，水层用50毫升二氯甲烷萃取两次。合并有机层，并用50毫升饱和氯化钠溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯20∶1，体积比)，得间三氟甲基苯丙醛18.8克，收率为98％。
Claims (10)
1.一种3-芳基-1-丙烯醇醚，其具有由式IV所表示的结构：
式IV。
2.一种3-芳基-1-丙烯醇醚的制备方法，该方法包括：使由式II表示的化合物按照下列路线反应，从而制备由式IV表示的3-芳基-1-丙烯醇醚：
式II 式III 式IV。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在由式II表示的化合物形成由式III表示的化合物的过程中，所述由式II表示的化合物和镁的摩尔比为1∶(1～1.5)。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在由式II表示的化合物形成由式III表示的化合物的过程中，反应温度为-20℃至回流温度。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在由式II表示的化合物形成由式III表示的化合物的过程中，所述溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、或二甲苯。
6.根据权利要求3至5中任意一项所述的方法，其特征在于，在由式II表示的化合物形成由式III表示的化合物的过程中，反应时间为1至72小时。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在由式III表示的化合物形成由式IV表示的3-芳基-1-丙烯醇醚的过程中，所述由式III表示的化合物和
的摩尔比为(0.5～10)∶1。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在由式III表示的化合物形成由式IV表示的3-芳基-1-丙烯醇醚的过程中，反应温度为-20℃至回流温度。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在由式III表示的化合物形成由式IV表示的3-芳基-1-丙烯醇醚的过程中，所述铜催化剂为氟化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、硫酸亚铜、醋酸亚铜、草酸亚铜、氢氧化亚铜、硫化亚铜、氰化亚铜、硒化亚铜、硫氰酸亚铜、碲化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、三氟醋酸亚铜、氟化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜、草酸铜、氢氧化铜、硫化铜、氰化铜、硒化铜、硫氰酸铜、碲化铜、三氟甲磺酸铜、或三氟醋酸铜。
10.根据权利要求7至9中任意一项所述的方法，其特征在于，在由式III表示的化合物形成由式IV表示的3-芳基-1-丙烯醇醚的过程中，反应时间为1至72小时。
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