CN102058628A - 银杏黄酮与环糊精形成的包合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种银杏黄酮与环糊精衍生物形成的包合物。它由下述原料按重量比组成：银杏黄酮∶环糊精衍生物＝1∶1-150；在水或含水乙醇介质中，将银杏黄酮与一种环糊精衍生物反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或进行高能研磨制备而成。本发明的银杏黄酮环糊精包合物，它显著改善了银杏黄酮在水中的溶解度，从而可制备医疗所需的各种液体制剂，以满足临床的需要。

Description

银杏黄酮与环糊精形成的包合物及其应用

技术领域

本发明属于中药制剂领域，涉及一种银杏黄酮与环糊精衍生物形成的包合配合物及其制备方法与应用。

背景技术

银杏叶提取物Ginkgo biloba P.E为浅黄棕色可流动性棕黄色粉末，略有银杏叶香味。总黄酮甙含量：24-26％(HPLC法)，总萜内酯含量8-10％(HPLC法)白果内酯≥2.5％银杏内酯A≥1.4％银杏内酯B≥1.2％，银杏内酯C≥0.9％，增加脑血管流量，降低脑血管阻力，改善脑血管循环功能，保护脑细胞，免受缺血损害，扩张冠状动脉，防止心绞痛及心肌梗塞，抑制血小板聚集，防止血栓形成，清除有害的氧化自由基，提高免疫能力，具有防癌抗衰功能。对治疗冠心病、心绞痛、脑动脉硬化、老年性痴呆、高血压等病有神奇疗效。

银杏叶提取物Ginkgo biloba P.E.能同时促进大脑和身体肢体的循环。银杏叶提取物Ginkgo biloba P.E.的一个主要保健功能就是抑制一种称为血小板活化因子(PAF)的物质，PAF是一种从细胞中释放的介质，其会导致血小板聚集(堆积在一起)。高含量的PAF会导致神经细胞损伤，中枢神经系统血流量降低，发炎，和支气管收缩。与自由基非常相似，高PAF水平也会导致衰老。银杏内酯和白果内酯可在缺血(体内组织缺少氧气)时期内保护中枢神经系统的神经细胞不受损伤。该功能可能能对苦于中风的患者有辅助治疗的作用。除了抑制血小板粘着外，银杏提取物调节血管张力和弹力。换句话说，其可令血管循环更加有效率。该提升循环效率作用对循环系统中的大血管(动脉)和较小血管(毛细血管)都有同样作用。

银杏叶提取物Ginkgo biloba P.E.可能在大脑，眼球视网膜和心血管系统中可发挥抗氧化特性。其在大脑和中枢神经系统中的抗氧化作用可能有助于防止因年龄导致的大脑功能衰落。银杏叶提取物在大脑中的抗氧化功能特别使人感兴趣。大脑和中枢神经系统特别易受自由基攻击。自由基导致大脑损伤被广泛认为是导致伴随衰老而来的多种疾病的影响因素，其中甚至包括阿兹海默症。

银杏叶提取物Ginkgo biloba P.E.提升大脑血流量并对神经系统有极好的滋补作用。包含上万患者的数百次科学研究证实了银杏叶提取物的功效对包括大脑血流不足和老年患者的智力衰退在内的诸多问题的效力。银杏对许多衰老的可能症状都有很好的效果，例如：焦虑和忧郁、记忆损伤、难以集中注意力，机敏度下降、智力下降、眩晕、头痛、耳鸣(耳中鸣响)、视网膜黄斑部退化(成人失明的最普遍原因)、内耳骚动(其会导致部分失聪)、末端循环不良、阴茎血流不良导致的阳痿。

科学家回顾了所有已出版的对银杏和轻微记忆损伤的高质量研究，并得出结论：银杏在提升记忆力和感知功能方面较安慰剂明显更加有效。银杏在欧洲被广泛用于治疗痴呆。银杏被认为可有助于防止或治疗这些脑部紊乱的原因是其可增加脑部血流量及其抗氧化功能。尽管许多临床试验有科学上的缺陷，银杏可能增加阿兹海默症患者思考能力，学习能力和记忆力的证据仍被抱以很大期望。

银杏中的类黄酮也许能停止或缓解某些视网膜病变。视网膜受损有许多可能原因，包括糖尿病和视黄斑病变。视黄斑病变(一般称为老年黄斑病变或ARMD)是渐进的退化性眼部疾病，并易发生于老年人身上。其是美国导致失明的主要原因。研究提出银杏也许有助于保持ARMD患者的视力。

剂量：主流意见认为用于治疗包括眩晕、耳鸣和间歇性跛行在内的末端微循环问题时，每天120-160ml的剂量十分适合。治疗痴呆症，轻微忧郁和提升认知能力，可使用更高的剂量(大约240mg/天)。为取得最佳效果，每日服用量一般被分为2-3次服用。确认使用提取物的标准为含有至少24％的银杏黄酮糖苷和6％的萜烯内酯-因为这是提取物在每次临床试验中提取物显示实质功效的等级。

银杏叶提取物可以同时减轻血胆固醇、三酰甘油、极低密度脂蛋白对人体的不利影响，减轻血脂，改善微循环，抑制凝血，这些对高血压的治疗效果显著。

目前医学上已经有使用银杏叶提取物代替胰岛素供糖尿病人使用的药物了，说明银杏叶具备胰岛素的调节血糖的功能，很多的葡萄糖耐量试验都证明了银杏叶提取物对调节血糖、改善胰岛素抵抗，从而减少胰岛素抗体、增强胰岛素的敏感性效果明显。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：通过使用合适的环糊精和/或环糊精的衍生物和/或其混合物，对银杏黄酮进行包合，改善其银杏黄酮几乎不溶于水的物理特性，实现银杏黄酮在水中溶解度显著提高的目的。

本发明还要研究对银杏黄酮进行包合的可工业化生产的制备方法。同时本发明进一步研究了含有效量的用作活性成分的银杏黄酮与环糊精衍生物进行包合后的包合物，在制备液体制剂药物方面的应用。

为解决上述技术问题，本发明提供下述技术方案：

一种银杏黄酮与环糊精衍生物形成的包合配合物。该银杏黄酮与环糊精衍生物形成的包合配合物在水中的溶解度显著提高。其特征在于由下述原料按重量比组成银杏黄酮∶环糊精衍生物＝1∶1-150；较佳的配比为银杏黄酮∶环糊精衍生物＝1∶1-50。

本发明所述环糊精包括：β-环糊精，γ-环糊精，羟丙基-β-环糊精，可溶性阴离子-甲基-β-环糊精，琥珀酰-甲基-β-环糊精等以及其它环糊精衍生物，在这些衍生物中优选羟丙基-β-环糊精，采用这种环糊精衍生物形成的包合物可用于注射给药途径。

银杏黄酮与环糊精衍生物形成的包合配合物的制备方法，包括：

a)在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将银杏黄酮与一种环糊精衍生物反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；可通过过滤，离心，冷冻干燥，喷雾干燥或真空干燥，将包合物从混合物中分离出来。或制备的银杏黄酮与一种环糊精衍生物包合物，也可不将包合物分离出来，用原本已知的方法直接制备成所需的药物制剂。或

b)以固体形式，将银杏黄酮与一种环糊精衍生物反应；或

c)银杏黄酮与一种环糊精衍生物进行高能研磨，即将银杏黄酮溶液加入环糊精衍生物中，加入适量水研磨，低温干燥得包合物。也可采用冷冻干燥，喷雾干燥或真空干燥。

β-环糊精衍生物如羟丙基-β-环糊精，具有桶状分子结构，分子量为1540，极易溶于水，包合量大，无溶血反应，毒性低，可应用于注射剂。经反复实验证明：银杏黄酮与环糊精衍生物，特别是羟丙基-β-环糊精按一定的重量比包合后，由很难溶于水达到极易溶于水，稳定性也有了较大的提高。

本发明的包合物中银杏黄酮与环糊精衍生物重量比为1∶1-150，其中以1∶10-50比例溶解度最大，羟丙基-β-环糊精用量最少。而两者的重量比为1∶1时即有包合物形成，但此时包合率较低，药物损失较大。

本发明包合物的检测方法为HPLC，检测器为蒸发光散射检测器，也可通过差式扫描量热法等方法检测包合物的形成情况。

本发明将含有效量的用作活性成分的银杏黄酮与一种环糊精衍生物包合物，应用于制备注射剂。例如可应用于小针、输液、注射液或粉针等药物制剂。它显著改善了银杏黄酮在水中溶解度，从而提供了可供注射用银杏黄酮环糊精衍生物包合物，满足了临床的需要。

本发明所述的注射液是含有效量的银杏黄酮与羟丙基-β-环糊精所形成的包合物，及注射用水而制备的注射液，PH5-7。

所述的冻干粉针是在银杏黄酮与羟丙基-β-环糊精所形成的包合物溶液中加入适当的支持剂或赋型剂，可以是常规的一种或一种以上的混合物如甘露醇、乳糖等，通过冷冻干燥而成。

所述的无菌粉针是在银杏黄酮与羟丙基-β-环糊精所形成的包合物溶液，通过喷雾或真空干燥，得到的粉末进行无菌分装，而成。也可在银杏黄酮与羟丙基-β-环糊精所形成的包合物溶液中加入适当的赋型剂，可以是一种或一种以上的混合物，再进行干燥，得到的粉末进行无菌分装，而成。

所述的输液是在银杏黄酮与羟丙基-β-环糊精所形成的包合物溶液中加入一种或任何一种以上的适量等渗调节物如葡萄糖、氯化钠等制备而成。

具体实施方式

本发明可用下述实施例加以阐述，但不局限于这些实施例。

实施例1

室温下，在20ml 40％的羟丙基-β-环糊精中处理200mg的银杏黄酮约4小时，得略带浑浊的溶液，用0.2μ微孔滤膜过滤至澄清，溶液中银杏黄酮的浓度可高达8-10mg/ml(检测方法为HPLC，检测器为蒸发光散射检测器)。该溶液灌装于安瓿中，灭菌后放置18个月，质量无明显变化。

实施例2

室温下，将羟丙基-β-环糊精30g溶解在80ml的水中，处理300mg的银杏黄酮约3小时，得略带浑浊的溶液，用0.2μ微孔滤膜过滤至澄清，取澄清的溶液进行冷冻干燥，得白色粉末，遇水可复溶。通过差式扫描量热法可证明白色粉末为包合物的形式，包合率为90％。

实施例3

银杏黄酮8mg和β-环糊精76mg，在50％乙醇5中充分研磨至形成均匀膏体，经真空干燥后得白色粉末，该粉末的水中溶解性能较未包合的银杏黄酮提高了10倍。

实施例4

银杏黄酮80mg和羟丙基-β-环糊精540mg，在10ml70％乙醇中充分搅拌8小时，过滤，滤液经冷冻干燥或喷雾干燥除去溶剂，得白色粉末。该粉末经差式扫描量热法可证明白色粉末为包合物，包合率为95％。这种银杏黄酮包合物可作为活性成分制备液体制剂，而使制剂中不含有有机溶剂。

实施例5

根据本发明得到银杏黄酮的30％羟丙基-β-环糊精水溶液可作为浓缩液进行稀释。

银杏黄酮130mg，在20ml 30％的羟丙基-β-环糊精水溶液中搅拌6小时，将所得溶液经0.45μ微孔滤膜过滤至澄清，灌装于安瓿中，流通蒸气灭菌30分钟制备成注射剂。该灭菌溶液可用生理可接受的稀释剂进一步稀释至所需浓度，溶液仍能保持澄清。

本注射液5支(1ml∶5mg)加入到250、500ml规格的5％葡萄糖输液和0.9％氯化钠输液中未出现浑浊等异常现象，溶液的澄明度仍能符合有关要求。

Claims (4)

1.一种银杏黄酮与环糊精衍生物形成的包合配合物，其特征在于由下述原料按重量比组成，银杏黄酮∶环糊精衍生物＝1∶1-150。

2.根据权利要求1所述的包合配合物，其特征在于由下述原料按重量比组成：银杏黄酮∶环糊精衍生物＝1∶1-50。

3.根据权利要求1或2所述的包合配合物，其中所用环糊精衍生物包括：β-环糊精，γ-环糊精，羟丙基-β-环糊精，可溶性阴离子-甲基-β-环糊精，琥珀酰-甲基-β-环糊精及其它环糊精衍生物。

4.银杏黄酮与环糊精衍生物形成包合物的制备方法，包括：

a)在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将银杏黄酮与一种环糊精衍生物反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或b)以固体形式，将银杏黄酮与一种环糊精衍生物反应；或c)银杏黄酮与一种环糊精衍生物进行高能研磨。