CN102036710B - 一种磁力呼吸泵 - Google Patents

Abstract

一种磁力控制的泵被植入到患者的脑中并以符合患者具体需要的受控速度递送多种药剂。本发明包括一种由两层聚合物构成的柔韧的双层小袋。所述小袋可通过磁力螺线管进行交替扩张和收缩。当收缩时，药剂通过多个针头被推出所述小袋。当所述小袋扩张时，周围的脑液被吸入所述小袋两层之间的空间，然后脑液从该空间通过导管被抽入分析器中。对从所述患者中抽出的脑液进行分析。所述装置的运行以及由此进行的治疗是基于这些测量而远程控制的并通过外部控制器显示出来。

Description

一种磁力呼吸泵

技术领域

本发明涉及可植入药物递送系统，具体地涉及一种磁力控制的抽吸泵以及一种用其治疗脑瘤的方法。

背景技术

当肿瘤在人体内发生时，可用治疗的选择范围是非常狭窄的。当肿瘤在生命器官例如脑中发生时尤其如此。在脑内或脑周围发生的疾病例如脑癌——即恶性神经胶质瘤——及其他疾病是众所周知的难以治疗并因此具有高死亡率。本文描述的发明特别针对恶性神经胶质瘤；然而，其也适用于所有类型的恶性脑瘤。

常规上，治疗位于脑内或脑上的肿瘤的选择包括外科手术、放射、化疗和局部瘤内治疗。这些治疗脑瘤的现有方法的每一种都在过去获得了某种形式的成功，然而它们的每一种还都包含各种缺陷和隐患，这些缺陷和隐患使它们在治疗患者时不够理想。需要一种更可靠、更简单并有效的治疗恶性脑瘤的方法。

最古老和最直接的治疗脑瘤的方法是通过外科手术将其除去。外科手术可有效地获得组织诊断信息并且有效去除肿瘤对相邻正常脑的肿块效应。然而，外科手术对于患者是侵入性的、昂贵的并可能引起外科手术并发症的方法。最重要的是，外科手术不能治愈恶性脑瘤，因为当诊断被首次确认时，癌细胞经常已深深侵入到正常脑中。此外，只有在肿瘤位于可进行外科手术的位置时才能进行外科手术。位于脑深处的肿瘤经常是不能施行外科手术的，因为外科手术会显著地损害患者的神经功能。即使外科手术是可行的，仍有损害脑的可能性和很长的外科手术恢复期。

放射是治疗脑癌的下一方式。放射通常以分次剂量治疗方式给予，覆盖包括肿瘤在内的某一区域并且历经六周的时间。包括射波刀（cuberknife）和伽马刀的空间局限形式的放射已被应用并获得不同水平的成功。尽管放射仍被广泛地承认是恶性脑瘤辅助治疗的最有效方式，然而其也具有部分和应用受限的缺点，因为脑只能接受不会产生严重后遗症的程度的放射。

用于与脑瘤斗争的第三种方法是系统性化疗。系统性化疗是一种作为放射和外科手术辅助方式的可行性选择。然而，其对于脑瘤的效力受到以下几方面的限制：1)通过血脑屏障的递送，2)癌细胞的药物抗性的产生，和3)化疗剂的系统性副作用。由于在恶性脑瘤的存在下，血脑屏障只有部分损坏，因此其仍旧妨碍了系统性化疗剂到脑癌的有效递送和转运。其次，脑瘤可产生药物抗性。因此，癌症学习如何避免被递送药物的细胞毒性。最后，化疗剂系统性地分布到全身。由于患者的全身都受到这种治疗（而不仅是肿瘤和肿瘤相关部位），因此可能发生不良副作用，例如恶心、腹泻、脱发以及食欲和精力下降。在一些患者中某些副作用是如此强烈以至于不能对他们进行化疗并因此降低了他们总的存活机会。

治疗脑瘤的最后一种主要方法是应用多种局部瘤内疗法。这些疗法包括化疗膜剂、立体定位注射和增强对流递送。所有这些治疗方法都包括用合适的药物配方（drug regimen）直接灌注肿瘤；然而这种方法也并非没有其局限性。化疗膜剂(Gliadel)目前受到以下限制：只有一种可用的药物(BCNU)，以及其只能距瘤床几毫米范围内扩散的能力。化疗剂的立体定位注射也已被应用。然而，每一次只能进行一次注射。如果需要另一次注射，那么必须进行另一次立体定位外科手术注射。此外，化疗剂的扩散受到注射位置和某些相邻正常脑的限制。最后，通过外部微型泵的增强对流递送已被用于增加药物递送的范围。其通常通过外部导管进行，并且一个药物递送周期为4-6天。在该时间的最后结束时，必须将所述导管移去。如果要再次递送药物，必须进行另一次增强传送对流递送的外科手术操作。这是非常昂贵和痛苦的，因为某些瘤内治疗法包括使脑与外部化导管接触很长时间或者临时导管和其他医疗装置的复杂植入。此外，许多之前的瘤内治疗法是无效的并且没有显著改善或延长接受这种治疗的患者的生命。

使用本发明所用的多药疗法的基本假设是基于细胞毒素药物越多越好。因此，给予细胞毒素剂的第一步是测定最大耐受剂量(MTD)。然而，当在常规治疗方式例如化疗中使用时，细胞毒素剂被递送给患者的方式是允许所述细胞毒素剂或多或少地全局性地分布到患者全身。这需要很大剂量的药物，因为在任何给定的时间只有一小部分所给予的剂量会存在于肿瘤位点处。所述剂量的其余部分会存在于身体的其他部位。此外，常规化疗的一个主要问题是不能特异性地靶向癌细胞。

大剂量毒剂的使用经常导致严重的和使患者衰弱的副作用。此外，药物的全局给药经常与协同使用若干种药剂来治疗肿瘤或其他病症的联合疗法不相容。因此，全局给予药剂来治疗肿瘤和其他这类医疗病症是经常导致严重的或使患者衰弱的副作用的低效并经常有危险的技术。

最近，在医药递送系统领域中已经有了一些进展。大多数这些系统均已采用了将多种药物释放到患者体内或周围的多个位置的泵或其他装置的形式。

例如，在现有技术中存在的装置中有很多很像美国专利6852104(“Blonquist”)和6659978(“Kasuga”)所公开的发明。这两个发明都包括一个贮存药物配方的小罐、一个将所述药物配方泵入患者体内的泵和某种电子控制系统，所述系统允许使用者设定某一药物配方的具体量和给药的时间。尽管这些装置可能对于给予某些药物例如给予糖尿病患者胰岛素是理想的，然而它们既不是设计用于也不是适于直接治疗患者脑内的肿瘤。

其他现有技术实例例如美国专利5242406("Gross")和6571125("Thompson")提供了更小的，更方便的给予药物的替代方式，然而它们分别对保持一组特定压力和某一电流量的依赖使得它们太复杂并易于出错。

美国专利7351239("Gill")、7288085("Olsen")和6726678("Nelson")公开了一种能够将药液递送至脑的泵或贮液器，但需要将所述泵或药物贮液器植入患者体内不同位置。这种布置不仅对患者不舒适，而且增加了感染的可能性并且不必要地使植入操作复杂化。此外，当每次患者需要再注满所述药物贮液器或更换所述泵的电池时，医生必须侵入性地对患者再次着手处理。最后，这些现有方法都没有公开一种这样的方式：即测量血管内皮生长因子(VEGF)的值从而使得可调节所递送药剂，进而使其毒性满足各患者的具体需要。

需要能够将药剂直接递送至位于患者脑内的肿瘤的装置和方法，所述装置应是易于操作和植入相对简单的，同时在患者的整个治疗周期中都易于维护并根据患者的具体需要调节，而不引起与之前的治疗方法伴随的所有不良副作用。

发明内容

一种磁力控制泵被植入到患者的脑中并以符合患者具体需要的受控速度递送多种药剂。本发明包括一种由两层聚合物构成的柔韧的双层小袋。所述小袋通过磁力螺线管进行交替扩张和收缩。当收缩时，药剂通过多个针头被推出所述小袋。当所述小袋扩张时，周围的脑液被吸入所述小袋两层之间的空间，然后脑液从该空间通过导管被抽入分析器中。对从所述患者中抽出的脑液进行分析。所述装置的运行以及由此进行的治疗是基于这些测量而被远程控制的并通过外部控制器显示出来。

本发明的示例性实施方案通过使用植入肿瘤切除空腔中的磁力控制泵或植入不可切除肿瘤——即其中全部或部分器官、组织或结构的外科手术去除不可行的肿瘤——中的集送（mutli-delivery）导管有效地治疗脑瘤而解决了现有技术的上述限制和其他问题。通过全部两个近端端口，内化的外部控制泵可以符合患者具体需要的受控速度递送最多至4种不同的化疗剂。

所述微型递送泵具有三个组件：一个植入肿瘤的近端头部、一根从所述近端头部伸出的导管以及与一个与所述导管连接的分析元件。所述近端头部由一根插入肿瘤的导管或一个磁力呼吸泵构成。所用近端头部的类型倚赖是否可获得肿瘤空腔。如果肿瘤被认为是不可切除的或者患者不想进行开放式外科手术，那么就只植入一根导管。然而，如果进行了切除，那么可根据肿瘤空腔的容积将不同大小的磁力呼吸泵插入所述肿瘤空腔中。整个元件是独立完备的并且被完全内化。

简言之，本发明的示例性实施方案包括一个将植入患者脑瘤中的近端递送装置。第一个实施方案针对已进行外科切除手术从而具有肿瘤空腔的患者。在这些病例中，一个由两层聚合物材料构成的小的、柔韧的圆形小袋被植入。在所述小袋的头盖和底盖上有电磁线圈，所述线圈在被启动时交替地相互吸引和排斥从而导致所述小袋收缩和扩张。聚合物材料的内层用作一种药剂或若干种药剂的混合物的贮存器。在所述内层的表面上还具有多个聚合物针头，当所述小袋通过所述电磁线圈收缩时，所述针头可使所述药剂穿过聚合物外层并深入到患者的周围组织中。所述外层是多孔的，这可使周围的脑液通过在所述小袋通过所述电磁线圈扩张时形成的吸力被吸入所述小袋中。然后重复这种通过小袋进行的机械抽吸和液体交换，直至全部量的药剂均已被递送，或者直至预选时间段届满。

所述小袋的头盖还包括一个阀门，所述阀门使得可以再注所述装置的贮存器，并使已被吸入所述小袋中的脑脊液可以通过一个吸嘴从患者的颅中被抽出。这样，所述泵还可实现用于控制瘤内压力和用于液体采样的减压机制。

在不能进行切除的患者中，采用包括集送导管的本发明的另一实施方案。用于脑瘤的增强对流递送的常规导管由以下部分组成：用于脑室-腹腔分流术的腹管（peritoneal tubing）尖端上的单个端口，或者在导管尖端的1cm尖端内开有多个孔的近端分流管。本文描述的集送导管包含一个导管尖端，在所述泵的正压下，所述尖端会形成一个具有多个突刺的气球。

与所述装置顶盖连接的药物吸入管路和脑脊液回流管路装在一根硅酮导管内。所述导管在患者的头皮下沿着头后部延伸，并在一个容易达到的位置例如锁骨头部下方以植入式人工血管（portacath）的形式从患者体内伸出。所述导管与分析器元件连接，从而使所述抽吸泵连接至控制装置并形成药物递送系统。

所述分析器元件是所述装置的若干种重要组件的外壳。从所述患者回流的脑脊液和/或瘤液通过一个芯片实验室，所述芯片实验室测量和监测用于表示患者肿瘤负荷的进展或消退的血管内皮生长因子(VEGF)水平。然后操作该装置的用户或医师可基于这些测量调节或改变患者接受的药物配方。与该元件连接的还有4个压电泵，它们输送最多达4种不同药剂通过所述导管并进入植入小袋的贮存器中。一种Blue芯片还使得该元件可被医师远程控制。闪存芯片和人工智能处理器完整了所需电路，从而向患者提供一种高效、易于使用的并且以设定速率和受控速率递送药剂的装置。最后，所述分析器元件或化疗剂泵送装置(CPD)还包括一个驱动该元件自身的长效锂电池。

因此本发明的一个目标是向患者提供恒定量的药剂而不用在每次患者需要治疗时均重新植入导管。

本发明的另一目标是提供一种药剂的节拍式连续递送。

本发明的另一目标是向负责患者治疗的用户和医师提供对多个肿瘤参数的即时监测和反馈从而据此改变或调节患者的治疗。

本发明的另一目标是向脑瘤患者提供一种在治疗他们的疾患同时使化疗的副作用最小化的有效方法。

本发明的另一目标是通过引入足够的肿瘤抗原以激发患者的免疫系统从而增强对肿瘤逃逸机制的矢量变化（vectorial change）机制。

本发明的另一目标是通过增加用于在发生溶胞之前粘合细胞毒性细胞与靶标细胞的细胞粘附分子来辅助灌注实体瘤。恶性细胞不能与细胞毒性细胞结合。使用所述装置会改善并增强这一过程。

本发明的另一目标是使用可编程的微控制器及与其关联的阀机构基于具体病例以改良的剂量、局部递送和给药方案来给予生物反应修饰剂（BRM）。

本发明的另一目标是使得临床医生通过使用装置控制模式而能够采用与最大耐受剂量(MTD)相对的最佳生物剂量(OBD)，所述模式是由所述装置内嵌在微控制器查询表中的可编程性及其逻辑限定的。

本发明的另一目标是加入与化疗剂相关的药代动力学和药效动力学参数以达到所需效果而不产生本领域技术人员所知的毒性副作用。

本发明的另一目标是通过使用微控制器查询表的命令结构以及使用内建在所述装置中的通信线路而实时改变操作，从而调节和改变治疗过程中药剂的输出。

本发明的另一目标是通过改变位于所述装置中的阀门的工作循环而调节药剂分配的速率。

本发明的另一目标是因肿瘤BRM多向性而调节其摄取，并通过以下方式开发方法和机制：即降低或增加所述医疗设备(MBP)中的各种试剂，从而提供患者特异（例如肿瘤、大小、溶胞等）的治疗。

本发明的另一目标是控制和调节提供时域（time domain）特异的作用例如将干扰素α(INFα)引入肿瘤位点的能力，干扰素α的免疫调节作用和/或抗增殖作用以及剂量可根据要最大刺激何种作用而非常不同。

本发明的另一目标是通过使用时域最大耐受剂量(MTD)向肿瘤

位点提供最大剂量的化疗剂，通过使用对内建在所述装置中的阀门启动装置的选择性控制而不干扰BRM的活性。

本发明的另一目标是向临床医生提供一种允许BRM级联作用发生（由于细胞因子作为信使的通信以及它们影响靶标肿瘤细胞的协同、加成或拮抗相互作用）的方法。

本发明的另一目标是提供基于药剂例如化疗剂和BRM的毒性的给药安排（scheduling），以及允许基于位置测量例如生物利用率、溶解度、浓度和循环，这两者都是消除实体瘤的改良方法。

本发明的另一目标是通过所述设备局部给予所述试剂、剂量和给药方案的能力而基于疾病阶段、免疫因子、体重、年龄和时间生物学确定多种肿瘤的个体差异。

本发明的另一目标是降低已知因素例如峰值血清浓度（通常与静脉内注射的干扰素(IFN)的最大副作用的出现相关，这是常用的模型），籍此使INF的峰值浓度在临床上与最大副作用关联。

本发明的另一方面是支持临床研究以及证明对BRM例如IFN-γ的反应遵循钟型反应曲线，籍此在所述药物的浓度增加时其反应也增加，因此装置的可利用率及其局部给药的药物递送提供了对这些过程的改良应用。

本发明的另一目标是提供一种通过实现局部给予不同IFN和IL-2或者IL-2与单克隆抗体和肿瘤坏死因子(TFN)的组合将BRM与化疗剂作为联合治疗给予的有效模式，以及按照节拍式方案使用本发明的给药安排。

本发明的另一目标是通过提供对所述药剂的使用、剂量、周期、生理节奏时间影响以及整体药代动力学和药效动力学行为的细节和反馈，使制药厂能够在药物和临床研究中评价其药效，其中所述细节和反馈的形式不是患者对症状史的口头报告，而是肿瘤对所述药剂反应的生物学测量。

本发明的另一目标是提供用于BRM和化疗剂的局部给药的方法和装置，以增强支持降低肿瘤负担和消除肿瘤的重叠效应的机制。为通过使用生物调节物引起反应增强（通过产生细胞因子增强患者的抗肿瘤反应），可降低抑制机制、增加患者的免疫反应、限制所述药剂的毒性（通过位置）、最大化剂量、增加细胞膜对位点上提高的化疗结果的敏感性和降低肿瘤转移的能力。

上述性质是可测量的元素，因为剂量和给药安排提高了化疗对恶性细胞的效力并减少了所述毒素与正常组织的接触。一个实施方案提供了免疫抑制相当小的改善的免疫调节。

本发明的另一目标是可通过多种临床技术（例如局部或隔离肢体灌注的Creech技术）用于将高剂量的化疗剂给予孤立的黑素瘤或肉瘤位点。利用此技术的BRM和TNF-α，通过破坏肿瘤周围的新生血管循环系统且不破坏正常组织而具有抗肿瘤作用。TNF-α的有效使用因其毒性作用（感染性休克）而不能系统性实施，这是可被提及的多种细胞毒素剂以及化疗剂的许多实例中的一个。因此示例性实施方案使用的局部给药具有广泛的优点。

发明的另一目标是规定生物试剂改善的剂量和给药安排以使每种试剂的抗肿瘤作用最大化，同时又不增加对患者的毒性。通过按照特异性给药安排进行所述试剂的联合治疗和局部给药的治疗方式是本发明的优点之一。

最后，发明的另一目标是向外科医生提供一种治疗脑瘤而无需担心药剂被稀释或被血脑屏障阻碍的方法（即直接将抗体注射到瘤内）。

尽管为了语言流利已经或将要以功能性解释的方式对所述设备和方法进行描述，然而应明确的理解：权利要求——除非依照35USC112（美国专利法第35卷第112条）确切地规定——不应被理解为以任何形式必须被“方法”或“步骤”限制的解释所限制，而是要适合所述权利要求在等同的司法解释下限定的含义及等同的全部范围；并且当所述权利要求依照35USC112确切地阐述时，要适合依照35USC112的全部法定等同。现在通过借助于下列附图而更好地使本发明形象化，其中相同的设备以相同的数字指代。

附图说明

图1a是可植入泵元件已被成功植入肿瘤腔并置于患者头盖骨和硬脑膜下并且CPD已被植入胸腔中的皮肤下后，患者身体的图解横断面视图。

图1b是与所植入装置通讯的外部控制元件的结构的方块图。

图1c是说明所植入小袋及与其关联的通讯控制器的示意图。

图2是CPD的等轴视图。

图3a是CPD的正视图。

图3b是CPD的左视图。

图3c是CPD的右视图。

图3d是CPD的仰视图。

图4a是突出递送连接器的CPD的右视图。

图4b是图4a的递送连接器的放大图。

图4c是突出安瓿接口的CPD的仰视图。

图4d是图4c的安瓿接口的放大图。

图5是CPD的部分分解图。

图6是CPD的全部分解图。

图7a是连接在一起的感应充电器组件和泵电子组件的顶部透视图。

图7b是连接在一起的感应充电器组件和泵电子组件的底部透视图。

图8a是泵电子组件的顶部透视图。

图8b是泵电子组件的底部透视图。

图9a是感应充电器组件的俯视透视图。

图9b是感应充电器组件的仰视透视图。

图10a是可植入颅泵的等轴视图。

图10b是描述规定可植入颅泵的“供应模式”的“静电控制（electrostatic muscle）”的示意图。

图10c是描述规定可植入颅泵的“泵送模式”的“静电控制”的示意图。

图11a是与泵密封互连组件分离的可植入颅泵的等轴视图。

图11b是泵头组件的放大图。

图12是可植入颅泵的横断面视图。

图13a是突出多个注射针的可植入颅泵的部分横断面剖视图。

图13b是图13a的圆形区域13b中的注射针的放大图。

图13c是可植入颅泵的内膜和外膜的放大横断面试图。

图14a是中空注射针头的侧视图和横断面视图。

图14b是螺旋形注射针头的侧视图和横断面视图。

图15a是泵传动机构组件的正视图。

图15b是泵传动机构组件的横断面视图。

图16a是泵传动机构组件的分解仰视图。

图16b是泵传动机构组件的分解俯视图。

图17是泵传动机构组件的功能方块图。

现在可通过借助于下面优选实施方案的具体描述而更好地理解本发明及其多个实施方案，所述优选实施方案是作为权利要求所限定的本发明的说明性实例给出的。应清楚地理解，由权利要求所限定的本发明的范围可较下述说明性实施方案更宽。

具体实施方式

图10a描绘的本发明的说明性实施方案的可植入颅泵元件100包括两层独立的聚合物层：内膜107和外膜106，这在图13c中清晰可见。内膜107和外膜107在颅泵100的底部和头部分别通过泵螺线管组件104和泵头组件103接合在一起（图12）。泵螺线管组件104和泵头组件103提供一种使颅泵100收缩和扩张的方式，并将在下面更详细地进一步讨论。内膜107和外膜106都是由仿皮肤聚合物材料制成的。这种材料使得泵100在药物递送过程中具有高的柔韧性并降低了感染或被患者身体排斥的可能性。

由内膜107围成的空间是用于贮存药剂或药剂混合物的药物贮存器129，如图12所示。药物贮存器129的大小和容积、进而颅泵100自身可因患者而异。医生会确定具体患者会需要多少药物，然后据此确定药物贮存器129的大小。例如，与仅需要小剂量的患者相比，需要大剂量药物的患者会接受药物贮存器129更大的颅泵100。

再翻到图13a-13c，内膜107还包括多个分布在内膜107整个表面上的小注射针108。如图14a和14b所示，注射针108可包括中空管109或螺纹形管133，在其基部——在此注射针108与内膜107交汇——具有褶起的入口110（图13c）。内膜107具有形状记忆，可使其有效地用作伸缩弹簧以使注射针108快速伸出和收回通过外膜106的表面。注射针108还足够长以在颅泵100处于其最大扩张的状态时穿过外膜106，如图10a所示。注射针108在其尖端渐尖从而使液体基本只沿一个方向流动，即从药物贮存器129流向患者的周围组织。

当颅泵100收缩或处于其供应冲程时，内膜107被向外推从而使注射针108进一步伸至外膜106外并进入到患者更深处的周围组织中。此过程使泵100可将药剂以比任何现有方法更直接的方式递送到更深处的患病组织中并因此递送到肿瘤自身中。注射针108伸入患者组织中，并由收缩的颅泵100产生的增大的压力将药剂通过注射针108推出至其最远伸出位点。

当颅泵100扩张或在其吸入冲程时，内膜107收缩回其原始形状，从而将注射针108收回至其刚刚伸出外膜106的原始位置。当注射针108被收回时，颅泵100的压差必然会将少量的周围脑液吸入到采样腔111中。然而这被认为是有益的，因为这部分脑液最终会与药剂混合，由此药剂在任何随后的供应冲程中被推出注射针108时会增加药剂的扩散速度。只要颅泵100被启动，这一伸出和收回注射针108的过程就反复进行。

翻回图13c，外膜106还包括分布在其整个表面上的多个微孔112。当泵100在吸入冲程时，脑液因泵100内部和泵100外周围区域之间的压差而通过微孔112被吸入泵100中。通过微孔112被吸入的脑液的量与药物贮存器129被内膜107和注射针108的底部分开。因此在内膜107和外膜106之间所含脑液的量形成了采样腔111。颅泵100的组件优选地由硅酮构成，因为硅酮是目前用于脑室-腹腔分流管的材料。然而，在不背离本发明的原始宗旨和范围的情况下，也可使用其他材料例如可生物降解材料或其他组合物。

组件泵头103和泵螺线管104的细节部分示于图15a-16b。在图15a中，所述组件包含可产生加强或者对抗永磁体118的磁场的线圈119。永磁体118由NbFe35陶瓷材料构成，然而，在不背离本发明的原始宗旨和范围的情况下，也可使用其他材料。因此可根据线圈119的电流极性将其拉近或推离永磁体118。线圈119与线轴120连接并由多个小(40AWG)绕组构成。线轴120由多层线轴垫圈121构成。由于线轴120与柔韧的仿皮肤材料的内膜107相连，因此线圈109的运动转化为对药物贮存器129加压或减压。

控制通过线圈119的电流量产生可变的和受调节的药物压力，所述压力继而调节通过上述多个注射针108的药剂的量。相反，线圈119的受控运动起泵送作用，用于对泵的外膜106提供吸力，并因此从患者体内吸入周围脑液。

所述装置使用一种类似于呼吸作用的方法，从而不仅将药物泵入脑中，而且还通过在采样腔111中产生负压对邻近区域进行采样。如图12所示，泵螺线管104和泵头103使用磁体118和螺线管形式的线圈119，从而在泵头103和线轴120之间形成吸引或排斥。然后将这种运动转移到颅泵100。外膜106由比内膜107更硬（ridged）的硅酮橡胶（durra silicon rubber）构成。当压力被泵螺线管104反转时，由于内膜107比外膜106更柔软，因此膜之间的缝隙增加，负压通过外膜上的针108周围的吸液微孔112吸入脑液。翻回图15a和15b，然后该液体样品被移至采样垫圈115之间，通过递送/采样头114中的采样采集管128，并通过连接盘113排出。

连接盘113具有药物进口122和采样管123接线。连接盘113还包括线圈119、压力传感器131（示于图12）和温度传感器132（也示于图12）的全部电接线。药物进口122和采样管123以及多个传感器和线圈接线的顶部可见图11b。

图16a和16b最佳地示出了所述电接线穿过一系列传感器和线圈管脚（coil pin）126通过递送/采样头114移行至内部药物贮存器129中的多个传感器和线圈接线125。与线圈119的接线由绝缘软线130（示于图12）制成。

回到图16a和16b，内膜107和外膜106连接在线轴120上并被垫圈121压紧在其上。线轴120自由地在NdFeB永磁体118上移动。磁体118与递送/采样头114永久连接。内膜107和外膜106也直接与递送/采样头114连接。采样垫圈115和线轴120还为药物贮存器129提供了0.020英寸的必要缝隙。压紧螺母117压紧内膜垫圈116以将内膜107紧固在递送/采样头114上。如图15b所示，递送/采样头114还包括将要给予患者的药剂或药剂混合物释放到药物贮存器129中的药物分散管124。

回到图10a，在颅泵100的头部，泵头组件103通过封在泵密封件互连组件101中的一系列流体管线和电接线而与密封连接器102连接。密封连接器102主要是控制允许进入或离开泵100的流体的量的阀门。当需要更多药剂时，密封连接器102打开并使药剂可穿过泵密封件互连组件101进入下面的药物贮存器129中。当已供给正确量的药剂时，密封连接器102关闭并且所有进入流体流动停止。此外，密封连接器102中装有一个吸嘴（未示出），其向采样腔111施加吸力并将最近获得的脑液从泵100中吸出并且通过密封连接器102吸上来。

[THE REFERENCE NUMBERS AND DISCUSSION IN FIGS10B AND10C ARE NOT CORRELATED TO OR EVEN SEEM TORELATE TO THE PRIOR DISCUSSION OF THE ELEMENTS ANDOPERATION OF FIGS10A₅11A-16BM!!!DELETEPARAGRAPHS106-108?]图10b和10c还描绘了为颅泵100所采用的泵送模式145和供应模式144。图10b和10c描绘了处于其关闭状态134（也是供应模式144）下的静电控制64，其中药剂或BRM被泵出并从颅泵100转运到所需的肿瘤位点或目的生物组织。

在图10b中，进口嘴示为136，此时发生泵室体积增加141。泵室体积的增加导致液流138从进口136进入泵室142，同时也有少量流体从出口137流入泵室142。然而，由于进口136和出口137的文丘里管作用，总净流动为从颅泵100到泵室142中。在这种情况下，进口136表现出扩散器作用143而出口137表现出吸嘴作用140。

图10c显示处于其打开状态135（也是泵送模式144）下的静电控制64。在这种情况下，泵室容积151减小，这导致发生从泵室150通过出口148到肿瘤位点41的净流动。尽管少量液流147从泵室150流至进口，然而净流动主要是从泵室150流至肿瘤位点41。在这种模式下，进口147表现出吸嘴作用152而出口137表现出扩散器作用149。

转到图1a，递送软管200与所述装置的密封连接器102和CPD1部分连接。因此递送软管200用作本发明的泵送和分析部分之间的导管并装有一根再注管线、一根样品液回流管线以及用于多种传感器和线圈119的若干电接线。

在打开患者的颅并已成功地在头盖骨和硬脑膜上打洞后，将肿瘤或尽可能多的肿瘤除去。然后将软颅泵100置于产生的空腔中，再重新装上颅盖。如可清楚地看到的，泵100被置于患者硬脑膜和头盖骨下的脑上。密封连接器102与泵100连接并被牢固地包埋在患者的硬脑膜内，并使分流管的顶端从头盖骨中突出。递送软管200与密封连接器102连接并离开泵100，在皮肤下沿患者颈后向下。递送软管200在密封连接器102和导管与位于锁骨头部的分析器1的连接点之间的整个距离上都位于患者的头皮下。将导管200保持在头皮下的目的是使患者在进行治疗时感到正常并具有信心。

图1b示出了与化疗泵装置（CPD）1通信的外部数据记录器300。CPD1通过使用RF发射器304及与其相连的天线302和RF接收器303及与其相连的天线301而与外部控制器300通信。在CPD1被皮下植入患者39体内时，该系统可以对所述装置编程以随时间按照合适的间隔和规定剂量分配药剂。在CPD1和颅泵100被植入并运行后，临床医生可决定改变运行参数例如对肿瘤位点分配药物的量或与分配方法相关的时间间隔。临床医生使用图1b所示的外部程控设备300与CPD1的内部电子器件通信，所述程控设备可为台式电脑或任何其他类似的合适设备的形式。所述设备300能够通过它自己的微控制器305借助RF发射器304、其天线302和RF接收器303、其天线301或者借助位于外部控制盒300中的串行通信端口307与CPD1中的微控制器通信。然后将新的命令集传递至颅泵100。然后将这些新命令数据储存在CPD1的微控制器的内存中，所述微控制器现在被重新编程以执行新指令集编码的程序。

位于CPD1中并植入患者身体39中的微控制器通过RF发射器304和RF接收器303与外部控制器300通信，从而将其收集的数据送至外部数据记录器300。此特征使临床医生可收集数据并在整个治疗期间确定患者的状态。这些数据储存在外部控制器300中，提供肿瘤位点相关参数的治疗状态的记录历史。CPD1发射数据以收集和存储。数据记录器300通过控制器308中的设置受到用户的控制，并在其显示屏309上显示由颅泵100随时间分配的药剂量。以此方式收集的数据可用于将具体患者的行为模式和他/她的记录历史相互联系。操作者可写入可通过控制器300显示的数据收集和分析程序。一旦从CPD1收集到数据，外部控制器300或主机就可在时间标度上对数据作图并进一步分析所述数据。显著更好的是，在输入和输出之间或者在原因和结果之间建立联系以反映颅泵100与其宿主肿瘤位点的作用。原因和结果的历史图表形式的这些数据有益于患者39并有助于将来的研究。如图所示的整个元件由从其电源306获得的电力驱动。

图1c是被植入泵100的具有神经胶质瘤形式肿瘤的患者39的图解。带有与之相连串行端口307、接收天线303和发射天线304的控制器300以其通过RF通路310与植入的CPD1双向通信模式示出。

翻开图4a，CPD1包括递送连接器7，递送软管200在此与CPD1连接。递送连接器7包含药物出口4、样品回流口5，以及用于控制泵元件100和并用于分析来自患者颅内的样品液的多根传感器接线6。药物出口4是从CPD1通过递送软管200输出药剂的孔。类似地，样品回流口5是泵100采集的脑液通过递送软管200回流并进入CPD1以进行分析的孔。下面更详细地解释外部CPD1通过递送软管200输送药剂并接受来自患者的样品液的过程。

可将最多至4个药物安瓿瓶2（图2）置于如图3d所示的外部CPD1的底部10上4个分开的安瓿接口8中。应清楚地理解，在不背离本发明的原始宗旨和范围的情况下，可存在更少或更多的安瓿接口。为将药物引入CPD1中，将药物安瓿2插入安瓿接口8中。图7a所示的从CPD1内部伸出的药物针头18伸入安瓿2并运送药剂。然后CPD1按照下面描述的一系列步骤抽取药剂。

翻到图6，CPD1的内部由两个组件组成：泵电子组件12和感应充电器组件11。如图7a和7b最清楚地示出的，泵电子组件12和感应充电器组件11都位于外部CPD1内并与电子互连电缆13连接。

泵电子组件12的更多细节示于图8a和8b中。如图8b所示，泵电子组件12包含药物递送CPU27，所述CPU将其程序和数据存储在两片闪存28上。预先存储的信息例如查询表等存储在闪存28中。药物递送CPU27运行预装的智能化料（chemo）递送软件程序并控制安瓿泵集成电路20、回流泵集成电路19和递送阀门偏移集成电路22，如图8a所示。药物递送CPU27还与芯片实验室21通信并通过图6最清楚示出的递送连接器7中的传感器输入端6接收重要治疗数据例如样品温度数据。

药物递送CPU27被预编程并能够通过

收发器29传送数据。Bluetooth收发器29与

天线30连接。希望远程改变患者药物配方的用户或执业医生首先向患者发送数据。然后发送的信息被

收发器29和天线30收到，随后存储在闪存芯片28中。当药物递送CPU27从闪存芯片28检索到信息时，其根据用户的数据指令调节药物配方（剂量、给药安排等）。

外部CPD1能够以如下方式高精度地同时递送最多至4种不同的药物：图8a的泵电子组件包括最多至4个由对应的安瓿泵集成电路20驱动的一起将药剂泵出安瓿2的压电泵17。压电泵的使用和制造为本领域所熟知。在不背离本发明的原始宗旨和范围的情况下，也可使用较图8a所示更少或更多的压电泵17。泵针头18足够长，从而使得在药物安瓿2与压电泵17连接时（如图2所示），可获及所述安瓿底部的药剂。与压电泵17连接的泵针头18伸入安瓿2，并且压电泵17将药剂通过药物歧管24泵入递送阀门15中并通过药物递送连接器7泵出。递送阀门15受递送阀门驱动集成电路22的调节，而递送阀门驱动集成电路22受药物递送CPU27的控制。药剂通过递送连接器7被泵出后经图4b所示递送连接器7上的药物出口4进入递送软管连接器37（图5）。然后药剂通过递送软管200经密封连接器102被泵入颅泵元件100中。在图5中，递送软管200与CPD1通过递送软管连接器37连接。

外部CPD1是可完全编程的并且运行智能软件以确定需要何种及多少药物。所述智能药物递送系统的调节回路使用来自“递送区域”的回流样品液来确定必需的反应。在图5中，从患者获得的回流样品液流经递送软管200和递送软管连接器37，然后通过图4b所示的样品回流口5进入递送连接器7。翻到图8a，样品液在从递送连接器7通过后进入递送阀门15。泵送样品必需的负压由回流压电泵16形成，所述回流压电泵16由回流泵驱动集成电路19供电。然后液体样品从递送阀门15流入回流泵输入管25并流入检测样品的化学组成的芯片实验室21。回流压电泵16继续进行泵送，使所述样品液通过其自身回流到回流泵输出管23中。然后样品液与递送药物在递送阀门15中混合在一起，以继续待回流到采集位点的闭合回路。

第二个主要组件——感应充电器组件11的更多细节示于图9a和9b中。感应充电器组件11提供一种为锂电池14（示于图5）充电的手段。与感应充电器组件11连接的感应线圈38从外部电池充电器装置的类似充电线圈（未示出）接收高频(50Khz)感应磁场。感应线圈38与示于图9b的整流器35连接。整流器35将高频电压转换为被感应器34和电容器33滤过的DC电压。电池充电器控制器32调节电池14的充电。充电器连接器36既为所述电子器件供电又为锂电池14充电。电池14具有合适的大小以在使用期中提供充足的电力而无需充电。

锂电池14优选地为如图6所示的“L”形从而为位于CPD1外壳内的泵针头18和药物安瓿2留出足够的空间，并且具有合适的大小以在使用期中提供充足的电力而无需充电。然而，应清楚地理解，在不背离本发明的原始宗旨和范围的情况下，也可使用具有不同寿命和形状的其他种类电池。锂电池14直接与CPD1的外壳连接并且是可拆卸的，从而使得在锂电池14的储能耗尽时，其可被容易地更换。

图17是进一步说明上述CPD1的部件之间的关系的运行线路图。

在不背离本发明的宗旨和范围的情况下，本领域技术人员可进行许多更改和改进。因此，必须理解，对说明性实施方案的描述只是为了举例，而不应被当作对由以下的发明及其各个实施方案确定的本发明的限制。

例如，在不背离本发明的原始宗旨和范围的情况下，本领域技术人员可生产一种具有更少或更多安瓿接口或压电泵的装 。

因此，必须理解，对说明性实施方案的描述只是为了举例，而不应被当作对由以下权利要求确定的本发明的限制。例如，尽管某项权利要求的元素在下面是以某种组合的形式进行陈述的，然而必须清楚地理解，本发明包括更少、更多或不同元素的其他组合，所述其他组合在上面被公开，即使当最初没有要求保护这些组合时。关于在一个要求保护的组合中对两个元素进行组合的教导还应被理解为允许这样的要求保护的组合，即其中所述两个元素未相互组合，而是单独使用或以其他组合形式组合的情形。本发明任何公开的元素的删除也应被明确地考虑在本发明的范围之内。

在本说明书中用于描述本发明及其多个实施方案的词语不应仅被理解为它们通常定义的含义，还应通过本说明书中的特殊定义包括超出通常定义的含义范围的结构、材料或运作方式。因此如果一个元素可在本说明书的上下文中理解为包括多于一种含义，那么其在权利要求中的使用必须被广义地理解为说明书和所述词语自身支持的所有可能含义。

因此，以下权利要求的词语或元素的定义在本说明书中定义为不仅包括字面上描述的元素组合，而且包括以基本相同方式行使基本相同功能以获得基本相同结果的所有等同结构、材料或运作方式。因此，在这个意义上，应考虑到可对下面权利要求中的任一元素进行两个或多个元素的等同替换，或者可将权利要求中的两个或多个元素替换为单个元素。尽管各元素在上文中可能被描述为在某些组合中起作用，甚至最初也是这样要求保护的，然而应清楚地理解，所要求保护的组合的一个或多个元素可在某些情况下从所述组合中删除，以及所要求保护的组合可涉及亚组合或亚组合的变化方案。

本领域普通技术人员认为的所要求保护主题的非实质性变化——现在已知的或将来想出的——被明确地认为等同地处于在权利要求的范围内。因此，本领域技术人员现在或将来所知的明显替换被定义为在限定元素的范围内。

因此权利要求应被理解为包括在上面具体说明和描述的内容、在概念上等同的内容、可被明显替换的内容以及本质上纳入本发明基本构思的内容。

Claims (15)

1.一种用于直接将药剂递送至患者的脑的装置，包括：一个置于脑中治疗位点处的磁力操作的颅递送泵；

一根与所述颅递送泵连接的液体交换导管；和

一个在脑外与植入的液体交换导管连接的化疗剂泵送装置。

2.权利要求1的装置，其中所述磁力操作的颅递送泵还包括一个头部和一个底部，并且其中一个磁力启动器与所述泵的所述头部和底部的每一个均连接。

3.权利要求2的装置，其中所述磁力启动器运转以使所述颅递送泵在收缩构型和扩张构型之间交替以提供一个泵周期。

4.权利要求3的装置，其中所述磁力启动器还包括一个振荡电磁螺线管。

5.权利要求4的装置，其中所述颅递送泵包括界定药剂贮存器的内膜和围住所述内膜以在内外膜之间界定出膜间贮存器的外膜，并且其中所述药剂贮存器和所述膜间贮存器被构造成它们相互没有液体连通。

6.权利要求5的装置，其中所述内膜还包括多个与内膜连接的中空针头，所述中空针头在所述颅递送泵处于所述收缩构型时通过其外膜伸出。

7.权利要求5的装置，其中所述外膜还包括多个孔，通过所述孔，所述患者的周围脑液在所述颅递送泵处于所述扩张构型时被吸入其膜间贮存器中。

8.权利要求5的装置，还包括与所述颅递送泵的头部连接的分流管，所述分流管包括分别与所述药剂贮存器和所述膜间贮存器连接的再注管线和回流管线。

9.权利要求1的装置，其中所述化疗剂泵送装置包括：

一个泵电子组件；

至少一个与所述泵电子组件液体连通的药剂安瓿；

一个感应充电器电子组件；和

至少一根将所述泵电子组件与感应充电器电子组件相连接的电子互连电缆。

10.权利要求9的装置，其中所述泵电子组件还包括：

一个药物递送CPU；

一个与所述药物递送CPU连接的芯片实验室；

至少4个与所述药物递送CPU连接的安瓿泵驱动芯片；

一个与所述药物递送CPU连接的回流泵控制芯片；

一个与所述药物递送CPU连接的递送阀门集成电路；和

至少2片与所述药物递送CPU连接的闪存芯片。

11.权利要求10的装置，其中所述泵电子组件还包括多个压电泵和一个递送阀门，并且其中所述安瓿泵驱动芯片中的每一个都与一个与所述递送阀门液体连接的对应压电泵连接。

12.权利要求11的装置，其中所述泵电子组件还包括一个回流压电泵，并且其中所述回流泵控制芯片与所述回流压电泵连接，所述回流压电泵与所述递送阀门液体连接。

13.权利要求12的装置，其中所述递送阀门集成电路与所述递送阀门连接。

14.权利要求9的装置，其中所述化疗剂泵送装置还包括一个收发器和天线。

15.权利要求9的装置，其中所述化疗剂泵送装置包括至少4个不同的所述药剂安瓿。

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