JP2011525141A - 磁気呼吸ポンプおよびそれを使用して脳腫瘍を治療する方法 - Google Patents

Abstract

【課題】患者の脳の中に位置する腫瘍に直接投与薬物を送達でき、操作しやすく、移植が比較的簡単な、かつ、患者の治療サイクルを通して保守しやすく、不利な副作用を起こすことなく患者に合わせて誂えやすい装置および方法を提供する。
【解決手段】
磁気で制御されるポンプが患者の脳の中に移植され、複数種の投与薬物を患者の各具体的要求に対応する制御された速度で送達する。この発明は、ポリマーの２層で形成された可撓性の二重壁パウチを含んでいる。このパウチは、磁気ソレノイドによって、交互に拡張および収縮させられる。収縮させられると、投与薬物が複数の針を通ってパウチから押し出される。拡張させられると、周辺の脳脊髄液がパウチの二重壁の間のスペースに引き込まれ、それはそのスペースからカテーテルを通って分析器に引き込まれる。患者から引き込まれた脳脊髄液は分析される。装置の作動、したがって治療は、これらの測定値に基づいて遠隔制御され、外部制御装置を通して表示される。
【選択図】図１ａ

Description

この発明は、植込み型薬物送達システム、具体的には磁気制御式吸引ポンプ、およびそれを使用して脳腫瘍を治療する方法に関する。

腫瘍がヒトの身体内に発生すると、利用可能な治療法の選択肢の範囲は、かなり狭い。このことは、腫瘍が脳などの生命維持に不可欠な器官に発生すると、一層そうである。脳腫瘍、すなわち悪性神経膠腫などの病気や脳の中または近傍に発生するその他の疾患は、治療が周知のとおり非常に困難で、死亡率が高い。ここに記載されている発明は、具体的には悪性神経膠腫に向けられているが、あらゆるタイプの悪性脳腫瘍に適用可能である。

伝統的には、脳の中または脳の表面に位置している腫瘍を治療するための選択肢としては、外科手術、放射線照射、化学療法および局所腫瘍内治療法がある。これら従来の脳腫瘍治療法は、各々、過去において何らかの形の成功を収めてきたが、これらの各方法には、患者を治療するときに決して理想的なものではなくなる各種の欠点と落とし穴がある。より信頼性が高く、より簡単で、かつ有効な悪性脳腫瘍治療法が必要とされている。

最も古く最も直接的な脳腫瘍治療法は、腫瘍を外科手術で除去する方法である。外科手術は、組織の診断結果が得られること、および隣接する正常な脳から腫瘍の質量効果が除かれることにおいて、有効である。しかし、外科手術は、侵襲性であり、高価であり、そして患者にとって外科的合併症の可能性がある。最も重要なことであるが、脳腫瘍は、診断によって初めて確認されたときには、癌細胞が正常な脳の中に非常に深く侵入していることが多いので、外科手術によって悪性脳腫瘍を治癒させることはできない。そのうえ、外科手術は、腫瘍が接近可能な位置にある場合にしか利用できない。脳の中の深い位置にある腫瘍は、外科手術が患者の神経機能を著しく損傷することがあるので、手術できない場合が多い。たとえ外科手術が可能であっても、依然として脳を損傷する可能性があり、また外科手術後の回復期間が極端に長くなる。

放射線照射は、脳腫瘍治療のための次のやり方である。それは、通常、分割線量治療法として行われ、６週間にわたって、腫瘍を囲む一定の領域をカバーする。サイバーナイフやガンマナイフを含む空間的に限定された形態の放射線照射が用いられてきており、種々レベルの成功を収めている。放射線照射は、悪性脳腫瘍の最も効果的な形態の補助的治療として、依然として広く認められているが、脳には、重篤な後遺症を発生しないようにしか放射線を照射できないので、分量と適用が限定される欠点がある。

脳腫瘍と戦うために使われる第三の方法は、全身化学療法である。全身化学療法は、放射線照射と外科手術を補助する方法として、実行可能な選択肢である。しかし、全身化学療法は、１）血液脳関門を越えての送達、２）腫瘍細胞による薬物耐性の発生、および３）化学療法剤による全身性副作用によって、脳腫瘍に対する有効度が限定される。血液脳関門は、悪性脳腫瘍の存在下でごく一部分しか開かないので、依然として、全身化学療法剤の脳腫瘍中への有効な送達と輸送を阻害する。第二に、脳腫瘍は、薬物耐性を発生することがある。その結果、脳腫瘍は、送達される薬物の細胞毒性を回避する方法を学習する。最終的に、化学療法剤は、全身のいたるところに分散される。患者の全身がこの治療を受ける（腫瘍および腫瘍関連領域だけではない）ので、吐き気、下痢、脱毛、そして食欲および活力の消失などの望ましくない副作用が起こることがある。これら副作用のうちいくつかは、患者によっては非常に激しくて、化学療法はその患者に治療法として使用できないので、患者の生存の可能性を低下させる。

脳腫瘍の最後の主な治療法としては、各種の局所的な腫瘍内治療法が適用されてきた。これらの治療法には、化学療法ウエーファ、定位注射法(stereotactic injection)および対流増強送達法(convection enhanced delivery)がある。これらの全ての治療法では、適切な投薬計画で腫瘍に直接注入するが、この方法も制限が無い訳ではない。化学療法ウエーファ(Gliadel)は、現在、利用可能な薬物は一種類のみ（ＢＣＮＵ）で、かつその拡散能力は腫瘍床から数ｍｍに過ぎないので、限定されている。化学療法剤の定位注射法も適用されてきている。しかし、一度には、一つの注射しか利用できない。もし、別の注射が必要な場合は、もう一つ別の定位外科注射を実施しなければならない。さらに、化学療法剤の拡散は、注射部位および隣接する正常な脳の一部に限定される。最後に、外部のマイクロポンプによる対流増強送達法が、薬物送達の周囲を増大するために利用されてきている。この方法は、通常、外在カテーテルで行なわれ、薬物は、１サイクル４〜６日で送達される。その送達の終了時には、カテーテルを取り外さなければならない。もし、薬物を再度送達しなければならないときは、対流増強送達のためのもう一つ別の外科的手法を実施しなければならない。このやり方は、いくつかの腫瘍内治療法では脳を外在カテーテルに長期間暴露することになるため、または一時的なカテーテルその他の医療器具の移植が複雑であるため、非常に高価でかつ痛みを伴うことがある。加えて、従来の腫瘍内治療法の多くは、効果がなく、そのような治療を受ける患者を有意に状態好転させまたは延命することはない。

この発明によって採用される多剤療法を使用する前提条件は、細胞毒性薬物が多ければ多いほどよいということに基づいている。したがって、細胞毒性剤を投与する第一ステップは、最大許容投与量（ＭＴＤ）を測定するステップである。しかし、細胞毒性剤は、化学療法などの伝統的な治療法で使用するとき、患者の身体の殆ど全体のいたるところに細胞毒性薬物を分布させる要領で患者に送達される。どの時点を取ってみても、投与された量のうちの小部分しか腫瘍部位には存在しないことになるので、比較的大量の薬物投与量が必要である。投与量の残りの部分は、身体の他の部分に存在することになる。さらに、従来の化学療法での主な問題点は、腫瘍細胞を特異的に狙い撃ちすることに欠けていることである。

毒性薬物を大量に投与すると、重篤で衰弱させる副作用を起こすことが多い。さらに、治療薬物を全身投与する方法は、腫瘍その他の病態を治療するため多数の投与薬物を相乗効果を狙って使用する併用療法とは両立しない。したがって、腫瘍その他の病態を治療するため投与薬物を全身投与する方法は、重篤で衰弱させる副作用を起こすことが多い非能率的でしばしば危険な方法である。

最近、医薬送達システムの分野で、いくつかの開発がなされてきている。これらのシステムの大部分は、患者の身体の中や周囲の各種の位置へと各種の薬物を放出するポンプまたは他の装置の形態を取っている。

例えば、先行技術に見られる装置の多くは、米国特許第６，８５２，１０４号（「Blonquist」）および同第６，６５９，９７８号（「Kasuga」）に開示されている発明と大体同じ物である。これら両発明は、投与薬物を保持する小タンク、患者の身体内へと投与薬物をポンプ送りするポンプ、および投与すべき特定の投与薬物の特定量と投与する時間を使用者にプログラムさせるある種の電子制御システムを備えている。これらの装置は、糖尿病の患者にインスリンなどの特定の薬物を投与するには理想的であるかもしれないが、患者の脳の中の腫瘍を直接治療するように設計されてもいないし、治療に適してもいない。

米国特許第５，２４２，４０６号（「Gross」）や同第６，５７１，１２５号（「Thompson」）などの他の先行技術例は、薬物を投与するためのより小型でより便利な代替装置を提案しているが、その代替装置は、特定の複数の圧力の値と特定の大きさの電流をそれぞれ維持することに依存しているため、非常に複雑で誤作動を起こしやすいものとなっている。

米国特許第７，３５１，２３９号（「Gill」）、同第７，２８８，０８５号（「Olsen」）および同第６，７２６，６７８号（「Nelson」）は、投与流体を脳に送達できるポンプまたは貯槽を開示しているが、そのポンプおよび薬物貯槽を患者内の異なる位置に移植する必要がある。この配置形態は、患者にとって不快であるのみならず、感染が起こる可能性を大きくし、かつ移植工程を不必要に複雑化している。加えて、患者が薬物貯槽の再充填またはポンプの電池の交換を必要とするたびごとに、医師は、患者に侵襲的に再進入しなければならない。最後に、これらの先行方法は、いずれも、具体的に個々の患者の要求を満たすため、送達する医薬つまり毒性を個別合わせできるように、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の価を測定する方法を何ら開示していない。

米国特許第６，８５２，１０４号明細書 米国特許第６，６５９，９７８号明細書 米国特許第５，２４２，４０６号明細書 米国特許第６，５７１，１２５号明細書 米国特許第７，３５１，２３９号明細書 米国特許第７，２８８，０８５号明細書 米国特許第６，７２６，６７８号明細書

必要とされているのは、患者の脳の中に位置する腫瘍に直接投与薬物を送達できて、操作しやすくかつ移植が比較的簡単でありながら、同時に、患者の治療サイクルを通して保守しやすく、かつ従来の治療法に付随する全ての不利な副作用を起こすことなく患者に合わせて誂えやすい装置および方法である。

したがって、この発明の目的は、患者が治療を必要とする度ごとにカテーテルを再度移植することなく、患者に定常的な投薬を提供することである。

この発明の別の目的は、投与薬物の一定時間間隔での連続的送達を提供することである。

この発明のさらに別の目的は、状況に応じて患者の治療法を変更または調節するために、使用者および患者の治療を担当している医師に各種の腫瘍パラメータの即時の監視およびフィードバックを提供することである。

この発明のさらに別の目的は、脳腫瘍を有する患者に、化学療法の副作用を最小限にしながら、患者の苦痛を治療する効果的な方法を提供することである。

この発明の別の目的は、十分な腫瘍抗原を導入して患者の免疫系統を刺激することによって、腫瘍回避機序のベクトル変化の機序を高めることである。

この発明の別の目的は、腫瘍崩壊が起こる前に、標的細胞に毒性細胞を接着させるために使用される細胞接着分子を増加させることによって、固形腫瘍の潅注を助けることである。悪性細胞は、毒性細胞に結合することができない。この発明の装置を使用すると、そのようなプロセスが改善され強化される。

この発明のさらに別の目的は、プログラム可能なマイクロコントローラとそれに連係する弁機構を使用して、事例ごとに特異的な基準で、改善された投与量、局所送達およびスケジューリングで、生物学的応答調節剤（ＢＲＭ）を投与することである。

この発明の別の目的は、マイクロコントローラの参照テーブルに埋め込まれている、装置のプログラム可能性とその論理で定義されている装置の制御モードを使用することによって、臨床医が、最大許容投与量（ＭＴＤ）ではなくて、最適の生物学的投与量を処方できるようにすることである。

この発明の別の目的は、当業者に知られている毒性の副作用なしで、所望の結果を得るために、化学療法剤に関連する薬物動態学的パラメータと薬力学的パラメータを取り入れることである。

この発明の別の目的は、装置に内蔵されている通信リンクを使用してマイクロコントローラの参照テーブルの指令構造を使用することによって、リアルタイムに手順を変更して、治療中に、投与薬物の放出量を調整しおよび変更することである。

この発明の別の目的は、装置内に設置された弁のデユ−ティサイクルを変更することによって、投与薬物の投与速度を規制することである。

この発明の別の目的は、腫瘍ＢＲＭの摂取量を、その多面作用性のために規制し、次いで、投与装置（ＭＢＰ）内の各種薬物を減少または増大させることによってプロセスと機序を展開させ、もって患者（例えば、腫瘍、大きさ、崩壊など）に特異的な治療を行うことである。

この発明の別の目的は、その免疫調節作用および／または抗増殖作用および投与が、どの効果を最高に刺激するかによって著しく異なるインターフェロン（ＩＮＦ）αを腫瘍部位に導入するなどの時間領域に特異的なアクションを行う性能を制御および規制することである。

この発明の別の目的は、装置に内蔵されている弁作動機構を選択的に制御することによって、ＢＲＭの活性を阻害しない時間領域での最大許容投与量（ＭＴＤ）を使用して腫瘍部位に化学療法剤を最大量投与することである。

この発明の別の目的は、ＢＲＭのカスケード作用を発現させる方法（サイトカインを、その標的腫瘍細胞に作用する相乗、相加または拮抗の相互作用を有するメッセンジャとして交通させることによる）を臨床医に提供することである。

この発明の別の目的は、化学療法剤やＢＲＭなどの投与薬物をその毒性に基づいて投与する計画を立て、かつ生物学的利用能、溶解度、濃度および循環などの尺度を領域の局所性に基づいて考慮することであり、これら両方ともに固形腫瘍を除くための改善された取り組みである。

この発明の別の目的は、局所的に投与する薬物、投与量、投与計画を行うこの発明の装置の性能を通して、疾患の段階、免疫因子、体重、年齢および時間生物学的知見に基づいて、各種腫瘍の個々の差に対処することである。

この発明の別の目的は、最大血清濃度（典型的なモデルであるが、一般に、静脈注射されたインターフェロン（ＩＦＮ）の最大の副作用が関連して起こる）などの既知のファクターを軽減することであり、ＩＦＮの最大濃度は、臨床的に見て最大の副作用と相互に関連している。

この発明の別の目的は、臨床試験を支援して、ＩＦＮガンマなどのＢＲＭに対する応答がベル形の応答曲線を辿り、薬物の濃度が増大するとその応答が増大することを実証することであり、その結果、局所投与で薬物送達できる装置の有用性がそのようなプロセスの改善された使用をもたらす。

この発明の別の目的は、異なるＩＦＮとＩＬ−２またはモノクローナル抗体および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と組み合わせたＩＬ−２の局所投与を利用できるようにし、そしてこの発明を一定時間間隔での治療方式でこの発明を使用して投与計画を立てることによって、ＢＲＭと化学療法剤を併用療法として投与する効果的な方法を提供することである。

この発明の別の目的は、投与薬物の使用、投与量、サイクル、日周期効果ならびに薬力学的および薬物動態学的挙動全体についての詳細とフィードバックを、患者の症状記録の言葉による報告としてではなく、投与薬物に対する腫瘍の反応の生物学的測定値として提供することによって、薬物製造業者が、動物実験と臨床試験中にその薬物の有効性を評価できるようにすることである。

この発明の別の目的は、全身腫瘍組織量(tumor burden)の減少および腫瘍の除去において重複効果を維持する機序を高めるために、ＢＲＭと化学療法剤を局所投与するための方法および装置を提供することである。改善された応答を誘導するために、生体調整剤（サイトカイン類の産生を介して患者の抗腫瘍反応を高める）を使用することによって、サプレッサーの機序を低下させ、患者の免疫応答を増大させ、そのような薬物の毒性を制限し（局所性による）、投与量を最大にし、該当部位における化学療法の結果を改善するため細胞膜特性の感度を増大させ、および腫瘍の転移能力を減少させる。

上記特性は、投与と投与計画が悪性細胞に対する化学療法の有効性を改善しかつそのような毒物に対する正常細胞の暴露を減らすので、測定できる要素である。一実施形態は、比較的僅かな免疫抑制によって免疫調節を改善している。

この発明の別の目的は、局所または離れた位置の肢を潅流して高投与量の化学療法剤を離れた部位のメラノーマまたは肉腫に投与するクリーチ法(Creech technique)などの各種臨床技術で利用することである。この技術は、腫瘍の周囲の血管新生循環系を、正常組織を破壊することなしに、破壊することによって、抗腫瘍作用を有するＢＲＭとＴＮＦ−αに使用することができる。ＴＮＦ−αは、毒作用（敗血症性ショック）があるため、全身的に投与して効果的に使用できないということは、各種の細胞毒性剤および化学療法剤から引用できたであろう多くの実例のうちの一例である。したがって、ここに具体的に詳解する実施形態による局所投与を使用することは、広く有益である。

この発明の別の目的は、患者に対する毒性を増大することなしに、各薬物の抗腫瘍作用を最大にするための、生物学的薬物の改善された投与量および投与計画の定義を提供することである。具体的な特異の計画に従ってそのような薬物を併用して局所投与する治療方式は、この発明の利点の一つである。

最後になるが、この発明のさらに別の目的は、投与薬物が血液脳関門によって希釈されるとか阻害されるとかいった心配をする必要なしに、脳腫瘍を治療する方法（すなわち、腫瘍内へ抗体を直接注射する方法）を、手術する医師に提供することである。

磁気で制御されるポンプが、患者の脳の中に移植され、そして複数種の投与薬物を、患者の具体的な特異の必要に応じて制御された速度で送達する。この発明は、２層のポリマーで形成された可撓性２重壁のパウチ（小袋）を備えている。このパウチは、磁気ソレノイドにより交互に拡張され収縮される。パウチが収縮されると、投与薬物が複数の針を通してパウチから押し出される。パウチが拡張されると、周囲の脳脊髄液が、パウチの２重壁の間のスペースに引き込まれ、そこからカテーテルを通して分析器へと引き出される。患者から引き出された脳脊髄液は、分析される。この装置の作動、従って治療は、これらの測定値に基づいて遠隔制御され、外部制御装置を通して表示される。

この発明の具体的に詳解する実施形態は、腫瘍の切除空洞中に移植された磁気制御ポンプ、または切除できない腫瘍すなわち器官、組織もしくは構造の全部もしくは一部を外科手術で事実上除去できない腫瘍中に移植された多送達カテーテルを使用して、脳腫瘍を効果的に治療することによって、先行技術の上記制限その他の問題点を解決する。内在外部制御ポンプが、両近位ポートを通して、４種までの異なる化学療法剤を、患者の具体的な特異の必要に対応して制御された速度で送達する。

この小型送達ポンプは、以下の三つの構成部品、すなわち腫瘍内に移植される近位ヘッド、近位ヘッドから延び出しているカテーテル、およびカテーテルに接続されている分析ユニットを備えている。上記近位ヘッドは、腫瘍内へ挿入されるカテーテルまたは磁気呼吸ポンプのいずれかで構成される。どのタイプの近位ヘッドを採用するかは、腫瘍空洞が利用できるか否かによって決まる。腫瘍が切除できないと考えられる場合、または患者が切開手術を望まない場合は、カテーテルのみを移植する。しかし、切除を行なうときは、腫瘍空洞中に、その容積に応じて、異なる大きさの磁気呼吸ポンプを挿入することができる。上記ユニット全体は、自給式でかつ全体が内在化されている。

簡単に述べると、この発明の具体的に詳解する実施形態は、患者の脳腫瘍の中へ移植される近位送達装置を備えている。第一の実施形態は、切除手術を受け、その結果、腫瘍空洞を有する患者向けに作られている。それらの場合には、２層のポリマー材料で形成された小さい円形の可撓性パウチが移植される。このパウチのヘッドキャップとベースキャップは、電磁コイルであり、通電されると、互いに交互に引き合ったり反発したりして、パウチを収縮または拡張させる。内層のポリマー材は、一種類の投与薬物または数種類の投与薬物の混合物の貯槽として働く。この内層は、また、パウチを前記電気コイルで収縮させたとき、投与薬物を外側ポリマー層を通過させて患者の周辺組織の中へ深く注入する複数のポリマー製針を、その表面に備えてもいる。上記外側ポリマー層は、多くの小孔を有し、パウチが前記電磁コイルで拡張されるときに生じる吸引力によって、周辺の脳脊髄液をパウチ内に引き入れる。次いで、液のパウチによるこの機械的吸入と交換は、投与薬物の全量が送達されるまで、または予め選択された期間が経過するまで、繰り返される。

パウチのヘッドキャップは、また、装置の貯槽を再充填させ、そしてパウチの中へ引き込まれた脳脊髄液を、吸引ノズルを通して患者の頭蓋から引き出させるための弁を備えてもいる。このようにして、このポンプは、腫瘍内圧力の制御および液のサンプリングをするための減圧機構を可能にもしている。

切除手術を実行できない患者には、多送達カテーテルを備えたこの発明の別の実施形態が採用される。脳腫瘍に対する対流増強送達を行なうために使用される従来のカテーテルは、脳質腹腔短絡術に使用される腹膜管の先端におけるシングルポート、またはカテーテルチップの先端の１ｃｍ以内にカットされた多数の通孔を有する近位シャントカテーテルからなっている。ここに記載の多送達カテーテルは、ポンプからの正の圧力下で、多数の棘状突起を有するバルーンがそこから出て来るカテーテルチップで構成されている。

この装置のヘッドキャップに連結された投与剤取入れラインおよび脳脊髄液戻しラインは、シリコーン製カテーテル内に収容されている。そのカテーテルは、患者の後頭部の周りの頭皮の下側を通過して、portacath の中のように鎖骨のヘッドの下側などの近づきやすい位置において患者の体から外に出る。そのカテーテルは、分析ユニットに連結され、その結果、吸引ポンプを制御装置に連結して、薬物送達システムを形成している。

分析ユニットは、この装置のいくつかの重要な構成要素の収容手段である。患者から戻った脳脊髄液および／または腫瘍液は、患者の全身腫瘍組織量の進行または退行の示度として血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）のレベルを測定し監視するラボチップ(lab-on-a-chip)を通り抜ける。その際に、この装置を操作する使用者または医師は、患者が受けている投与計画を当該測定値に基づいて調節または変更することができる。このユニットには、４種類までの異なる投与薬物を、カテーテルを通して移植されたパウチの貯槽中へと送る４台の圧電ポンプも連結されている。Ｂｌｕｅ Ｔｏｏｔｈ（登録商標）チップで、医師は、このユニットを離れた場所から制御することもできる。フラッシュメモリチップと人工知能プロセッサが、投与薬物を設定および制御される速度で送達する効率的で使いやすい装置を患者に提供するために必要な回路を完成する。最後に、分析ユニットまたは化学療法のポンピング装置（ＣＰＤ）は、そのユニット自体に電力を供給する長時間型のリチウムイオン電池を備えている。

この発明の装置および方法は、文法的な流暢さのために機能的説明でもって記述してきたし、また記述していくが、各請求項は、米国特許法第１１２条でことさらに規定されていない限り、いかなる形でも「手段」または「ステップ」の限定解釈により必然的に限定して解釈されるべきではないこと、各請求項により規定される定義の意味および均等の全範囲が司法上の均等論の下に与えられるべきであること、そして各請求項が米国特許法第１１２条の下で明言的に規定されている場合は、米国特許法第１１２条の下で全法定均等物が与えられるべきであることを、正にその旨理解されたい。ここで以下の図面に移ることにより、この発明はよりよく視覚化でき、そこでは同じ要素は同じ番号で参照されている。

植込み型ポンプユニットを、腫瘍空洞中に成功裏に移植し患者の頭骨および硬膜の下に配置し、およびＣＰＤを胸腔の皮膚の下側に移植した後の患者の身体の断面線図である。 移植された装置と連通している外部制御ユニットのアーキテクチャを示すブロック線図である。 植込み型パウチおよびそれに連係する通信コントローラを示す線図である。 ＣＰＤの斜視図である。 ＣＰＤの正面図である。 ＣＰＤの左側面図である。 ＣＰＤの右側面図である。 ＣＰＤの底面図である。 送達コネクタを強調して示すＣＰＤの右側面図である。 図４ａの送達コネクタの拡大図である。 アンプルベイを強調したＣＰＤの底面図である。 図４ｃのアンプルベイの拡大図である。 ＣＰＤの部分分解図である。 ＣＰＤの完全分解図である。 連結された誘導充電器アセンブリとポンプ電子機器アセンブリの上面斜視図である。 連結された誘導充電器アセンブリとポンプ電子機器アセンブリの底面斜視図である。 ポンプ電子機器アセンブリの上面の斜視図である。 ポンプ電子機器アセンブリの底面の斜視図である。 誘導充電器アセンブリの上面の斜視図である。 誘導充電器アセンブリの底面の斜視図である。 植込み型頭蓋ポンプの斜視図である。 植込み型頭蓋ポンプの「供給モード」を定義する「静電力」を描写した線図である。 植込み型頭蓋ポンプの「ポンプモード」を定義する「静電力」を描写した線図である。 ポンプ・シール相互接続部を分離した植込み型頭蓋ポンプの斜視図である。 ポンプヘッドアセンブリの拡大図である。 植込み型頭蓋ポンプの断面図である。 複数の注入棘（スパイン）を強調した植込み型頭蓋ポンプの部分切り欠き断面図である。 図１３ａの丸で囲んだ領域１３ｂの中の注入棘の拡大図である。 植込み型頭蓋ポンプの内膜と外膜の拡大断面図である。 中空の注入針の側面断面図である。 らせん注入針の側面断面図である。 ポンプアクチュエータアセンブリの正面図である。 ポンプアクチュエータアセンブリの断面図である。 ポンプアクチュエータアセンブリの分解底面図である。 ポンプアクチュエータアセンブリの分解上面図である。 ポンプアクチュエータアセンブリの機能ブロック線図である。

次に、各請求項に定義されるこの発明の具体的な詳解例として提示する好適な実施形態についての以下の詳細な説明に移ることにより、この発明およびその種々の実施形態をよりよく理解することができよう。各請求項により定義される発明は、以下に記述する具体的に詳解された実施形態よりも範囲が広くあり得ると、ここでは正にそのように理解されたい。

図１０ａに描写したこの発明の詳解実施形態の植込み型頭蓋ポンプユニット１００は、二つの別個のポリマー層、すなわち図１３ｃで最もよく分かるように、内膜１０７および外膜１０６を備えている。内膜１０７および外膜１０６は、頭蓋ポンプ１００のベースとヘッドにおいて、それぞれ、ポンプソレノイドアセンブリ１０４とポンプヘッドアセンブリ１０３によって継ぎ合わされている（図１２）。ポンプソレノイドアセンブリ１０４とポンプヘッドアセンブリ１０３は、頭蓋ポンプ１００を収縮および拡張させる手段を提供しており、これについては、以下においてさらに詳細に考察する。内膜１０７および外膜１０６は、ともに皮膚様のポリマー材料で出来ている。この材料は、薬物送達プロセスの間、ポンプ１００を高度に可撓性とし、そして患者の身体から感染または拒絶の起こる可能性を少なくしている。

内膜１０７で囲まれている空間は、図１２に示すように、投与薬物または投与薬物の混合物を貯蔵するのに使用される投与薬物貯槽１２９である。投与薬物貯槽１２９、したがって頭蓋ポンプ１００自体の大きさと容積は、患者ごとに変えることができる。医師は、個々の患者が必要とする投与薬物の量を決定し、次いでそれに従って投与薬物貯槽１２９の大きさを決定する。例えば、大投与量の投与薬物を必要とする患者は、少投与量しか必要としない患者よりも大きい投与薬物貯槽１２９を有する頭蓋ポンプ１００を受け入れることになる。

再び図１３ａ〜１３ｃに移ると、内膜１０７は、さらに、この内膜１０７の表面全体にわたって分布した複数の小さな注入棘１０８を備えている。図１４ａと１４ｂに見られるように、注入棘１０８は、注入棘１０８が内膜１０７と合わさっている底部の所にひだ付きの入口１１０を有する中空のチューブ１０９で構成されてもよいし、またはスパイラル設計のチューブ１３３で構成されてもよい（図１３ｃ）。内膜１０７は、形状記憶を有しており、自らを抜き差し伸縮型のばねとして効果的に作動させて、外膜１０６の表面を通して注入棘１０８を迅速に突き出しおよび引っ込める。注入棘１０８は、また、十分に長くて、頭蓋ポンプ１００が図１０ａに示すようにその最大に拡張した状態にあるときに、外膜１０６を突き抜ける。注入棘１０８は、その先端にテーパがついているので、流体は実質的に一方向にだけ、すなわち投与薬物貯槽１２９から患者の周辺組織へと流れる。

頭蓋ポンプ１００が収縮されつつあるとき、すなわちその供給行程中であるとき、内膜１０７は、外側に押され、その結果、注入棘１０８を、外膜１０６をさらに通過させて患者の周辺組織中により深く突き出す。このプロセスによって、ポンプ１００は、罹患組織の中へ先行技術のいかなる方法よりも深く、したがって腫瘍自体の中へより直接に投与薬物を送達することができる。注入棘１０８が患者の組織の中へ突き出して、注入棘１０８が最も突き出した点で、収縮中の頭蓋ポンプ１００によって上昇した圧力で投与薬物が注入棘１０８を通して押し出される。

頭蓋ポンプ１００が拡張しつつあるとき、すなわちその吸引行程中であるとき、内膜１０７は、その元の形へとつぶれて戻り、その結果、注入棘１０８を、外膜１０６の僅かに外側の元の位置まで引っ込める。注入棘１０８が引っ込められているときは、頭蓋ポンプ１００の差圧によって、必然的に、少量の周辺脳脊髄液が、試料採取腔１１１の中へ引き込まれる。しかし、このことは、脳脊髄液が結局は投与薬物と混合され、したがって、投与薬物が後続のいかなる供給行程でも注入棘１０８から押し出されるときに、投与薬物の拡散速度を高くするので、有利であると考えられる。注入棘１０８を突き出しおよび引っ込めるプロセスは、頭蓋ポンプ１００が作動している限り繰り返される。

図１３ｃに戻ると、外膜１０６は、さらに、その表面全体にわたって分布した複数の微細孔１１２を備えている。ポンプ１００が吸引行程中であるとき、ポンプ１００の内側とポンプ１００の外側の周囲領域との間に存在する差圧のため、脳脊髄液が微細孔１１２を通してポンプ１００の中へ引き込まれる。微細孔１１２を通して引き込まれる脳脊髄液の量は、内膜１０７と注入棘１０８の下部とにより投与薬物貯槽１２９から切り離されている。そのときに内膜１０７と外膜１０６の間に収納されている脳脊髄液の体積は、そのときに試料採取腔１１１を形成している。頭蓋ポンプ１００の部品は、好ましくはシリコーン製であるが、それはシリコーンが脳室腹腔短絡術に現在使用されている材料だからである。しかし、生分解性材料または他の複合材料などの追加の材料を、この発明の独創的な精神と範囲から逸脱することなく使用することもできる。

ポンプヘッドアセンブリ１０３とポンプソレノイドアセンブリ１０４の詳細部品を、図１５ａ〜１６ｂに示す。図１５ａにおいて、このアセンブリは、永久磁石１１８の磁界を強めるかまたはこの磁界に逆らうかの磁界を発生できるコイル１１９を備えている。この永久磁石１１８は、ＮｂＦｅ３５セラミック材料製で出来ているが、他の材料を、この発明の独創的な精神と範囲から逸脱することなく使用することもできる。コイル１１９は、コイル１１９の電流の極性に応じて、永久磁石１１８から引っ張られるかまたは押しのけられる。コイル１１９は、ボビン１２０に連結されており、そして複数の小さい（４０ＡＷＧ）巻線で構成されている。ボビン１２０は、数層のボビンワッシャ１２１で構成されている。ボビン１２０は、内膜１０７の可撓性皮膚様材料に取り付けられているので、コイル１１９の動きは、投与薬物貯槽１２９に対する圧力の増減へと変わる。

コイル１１９を流れる電流量を制御することにより、可変の調整された投与圧力が生じて、それにより上述した複数の注入棘１０８を通過する投与薬物の量が調節される。これとは逆に、コイル１１９の制御された動きは、ポンピング作用として働き、ポンプの外膜１０６に吸引力を与えて、患者から周辺脳脊髄液を吸引する。

この装置は、呼吸に似た方法を使用して、薬物を脳の中へポンピングするだけでなく、試料採取腔１１１内に負の圧力を生じさせることによって直近の領域の試料採取もする。図１２に見られるように、ポンプソレノイド１０４とポンプヘッド１０３は、磁石１１８とコイル１１９をソレノイドとして使用して、ポンプヘッド１０３とボビン１２０の間に吸引力と反発力を生じさせる。この動作は、次いで頭蓋ポンプ１００に移る。外膜１０６は、内膜１０７より硬質のドゥーラシリコンゴム(durra silicon cubber)で出来ている。ポンプソレノイド１０４によって圧力が逆転されると、内膜１０７は外膜１０６より柔軟であるので、これら両膜間の間隙が増大し、その負の圧力によって、棘１０８の周りにある外膜１０６の吸引微細孔１１２を通して脳脊髄液を吸引する。図１５ａと１５ｂに戻って、この試料液は、次いで送達／試料採取ヘッド１１４中の試料採取収集ダクト１２８を通して試料採取ワッシャ１１５の間から、接続プレート１１３を通して出される。

接続プレート１１３は、薬物入口１２２と試料採取チューブ１２３の接続部を有している。接続プレート１１３は、さらに、コイル１１９、圧力センサ１３１（図１２に示す）および温度センサ１３２（同じく図１２に示す）のための全ての電気接続部を備えている。薬物入口１２２および試料採取チューブ１２３ならびに各種のセンサおよびコイルの接続部の上面は、図１１ｂに見ることができる。

図１６ａと１６ｂは、それら電気接続部が、送達／試料採取ヘッド１１４を通り抜けている一連のセンサとコイルのピン１２６を通して、内側の投与薬物貯槽１２９内の複数のセンサとコイルの接続部１２５につながって来ていることを、最もよく示している。コイル１１９への接続は、絶縁可撓性ワイヤ１３０でなされている（図１２に示す）。

図１６ａと１６ｂに戻ると、内膜１０７と外膜１０６は、ワッシャ１２１によってボビン１２０に圧着されている。ボビン１２０は、永久ＮｄＦｅＢ磁石１１８を跨いで自由に移動する。この磁石１１８は、送達／試料採取ヘッド１１４に恒久的に連結されている。また、内膜１０７と外膜１０６も、送達／試料採取ヘッド１１４に直接連結されている。試料採取ワッシャー１１５とボビン１２０は、また、投与薬物貯槽１２９に対して０．０２０インチ（０．５ｍｍ）の必要な間隔を提供してもいる。圧縮ナット１１７は、内膜ワッシャ１１６を押圧して、内膜１０７を送達／試料採取ヘッド１１４に締着している。図１５ｂに見られるように、送達／試料採取ヘッド１１４は、患者に投与すべき投与薬物または投与薬物の混合物を投与薬物貯槽１２９の中へ放出する薬物分散チューブ１２４も備えている。

図１０ａに戻ると、頭蓋ポンプ１００のヘッドの所で、そこに配置されているポンプヘッドアセンブリ１０３は、ポンプとシールの相互接続部１０１内に収容されている一連の流体ラインおよび電気接続を介してシールコネクタ１０２に連結されている。シールコネクタ１０２は、本質的には、ポンプ１００に出入りさせる流体の量を制御する弁である。より多くの投与薬物が必要なときは、シールコネクタ１０２が開き、投与薬物をポンプとシールの相互接続部１０１を通して移動させて下に位置する投与薬物貯槽１２９に入らせる。正しい量の投与薬物が適用されてしまうと、シールコネクタ１０２が閉じて、全ての流入する流体の流れが停止する。さらに、シールコネクタ１０２には、吸引ノズル（図示せず）が収納されており、このノズルは、試料採取腔１１１に吸引力を加えて、直近に得た脳脊髄液を、ポンプ１００からシールコネクタ１０２を通して引き上げる。

図１０ｂと１０ｃは、さらに、頭蓋ポンプ１００によって採用される場合のポンプモード１４５と供給モード１４４を描写している。図１０ｂと１０ｃは、供給モード１４４でもあるその閉鎖状態１３４における静電筋肉(electrostatic muscle)６４を示し、この供給モードでは、投与薬物またはＢＲＭをポンプアウトして、頭蓋ポンプ１００から所望の腫瘍部位または対象の生物学的組織まで移送する。

図１０ｂにおいて、入口ノズルは番号１３６で示されているが、チャンバの容積１４１が増大しつつある。チャンバの容積が増大すると、流れ１３８が入口１３６からチャンバ１４２に入り、同時に、少量の流れが出口１３７からもチャンバ１４２へ流入する。しかし、入口１３６と出口１３７のベンチュリ作用のため、正味の流れ合計は、頭蓋ポンプ１００からチャンバー１４２に入る。この場合、入口１３６は、拡散器作用１４３を示し、出口１３７は、ノズル作用１４０を示す。

図１０ｃは、ポンプモード１４５でもある開放状態１３５における静電筋肉６４を示す。この場合、チャンバの容積１５１が減少し、そのとき、正味の流れがチャンバ１５０から出口１４８を通して腫瘍部位４１に向かって生じる。少量の流れ１４７がチャンバ１５０から入口に向かってあるが、正味の流れが実質的に存在し、それはチャンバー１５０から腫瘍部位４１に向かう。このモードでは、入口１４７はノズル作用１５２を呈し、出口は拡散器作用１４９を呈する。

図１ａを見ると、送達ホース２００が、装置のシールコネクタ１０２とＣＰＤ１の一部分とに連結されている。送達ホース２００は、このようにしてこの発明のポンプ送り部分と分析部分の間の導管として働き、再充填ライン、試料流体の戻りライン、および各種センサやコイル１１９に対するいくつかの電子機器の接続部を収容している。

患者の頭蓋を開いて、頭骨と硬膜をうまく切開した後、その腫瘍をまたはその腫瘍のできるだけ多くを切除する。次いで、柔軟な頭蓋ポンプ１００を、そこに出来た空洞内に配置し、そして頭蓋冠を再接合する。明確に見えるように、ポンプ１００は、患者の硬膜と頭骨の下で患者の脳の上に配置されている。シールコネクタ１０２は、ポンプ１００に連結されており、そして患者の硬膜内にしっかりと包埋されて、そのシャントの頂部が頭骨から突き出ている。送達ホース２００は、シールコネクタ１０２に連結されていて、ポンプ１００から離れて、患者の首の後を皮膚の下を降りて通じている。送達ホース２００は、シールコネクタ１０２と、カテーテルが鎖骨部において分析器１に接続されている位置との間の全距離にわたって、患者の頭皮の下側に配置されている。カテーテル２００を頭皮の下に維持する目的は、患者が治療を受けている間、患者に正常感と信頼感を与えるためである。

図１ｂは、化学療法のポンプ装置（ＣＰＤ）１と交信している外部データ記録装置３００を示す。ＣＰＤ１は、ＲＦ送信機３０４とそれに連係するアンテナ３０２およびＲＦ受信機３０３とそれに連係するアンテナ３０１を用いることによって外部制御装置３００と交信している。ＣＰＤ１を患者３９の皮下に移植した後、このシステムは、投与薬物を、経時的に適切な間隔で処方投与量で投与するために、装置をプログラムできるようになっている。一旦、ＣＰＤ１と頭蓋ポンプ１００が移植されて、作動中は、臨床医は、腫瘍部位への薬物投与量または投与プロセスに関係する時間間隔などの作動のパラメータの変更を決定できる。臨床医は、図１ｂに示す外部プログラミング装置３００を使用して、ＣＰＤ１の内部電子機器と通信するが、そのプログラミング装置は、デスクトップコンピュータまたはその他の類似の適切ないかなる装置でもよい。装置３００は、それ自身のマイクロコントローラ３０５を通して、外部制御ボックス３００内にあるＲＦ送信機３０４とそのアンテナ３０２およびＲＦ受信機３０３とそのアンテナ３０１またはシリアル通信ポート３０７を介してＣＰＤ１のマイクロコントローラと交信することができる。次いで、新しいセットの指令が、頭蓋ポンプ１００に送られる。これらの新しい指令データは、次いでＣＰＤ１のマイクロコントローラのメモリに記憶され、ＣＰＤ１は、新たにプログラムされて新しい指令セットにコードされている手順を実行する。

ＣＰＤ１内に配置されて患者の身体３９の内部に移植されたマイクロコントローラは、ＲＦ送信機３０４とＲＦ受信機３０３を介して外部コントローラ３００と交信して、それによりその収集したデータを外部データ記録装置３００に送る。この構成によって、臨床医は、全治療期間にわたって、データを収集して患者の状態を決定することができる。これらのデータは、外部コントローラ３００内に記憶され、腫瘍部位に関連するパラメータの治療状態の履歴図表を提供する。ＣＰＤ１は、データを、収集して記憶するために送信する。データ記録装置３００は、使用者によって、コントロール３０８内の設定を介して制御され、また頭蓋ポンプ１００によって時間の経過とともに投与される投与薬物の量を、ディスプレイ３０９に表示する。このようにして収集されたデータを使用して、個別の患者の挙動パターンとその人の履歴図表を関連付けることができる。データ収集と分析のプログラムを書くことができ、それを制御装置３００によって表示することができる。一旦、データがＣＰＤ１から収集されると、外部コントローラ３００またはホストＰＣは、次いでタイムスケール上にデータをプロットすることができ、そのデータをさらに詳しく分析することができる。入力と出力または原因と結果を関連付けて、頭蓋ポンプ１００の動きとそのホストの腫瘍部位を映し出すほうが、ずっと好ましい。原因と結果の履歴プロットの形でのこのようなデータは、患者３９にとって有利であり、将来の研究の助けになる。図１ｂに示すユニット全体は、その電源３０６から得られる電力によって作動する。

図１ｃは、ポンプ１００が移植されているグリオーマ形態の腫瘍を有する患者３９の具体的詳細図解である。連係するシリアルポート３０７、受信機３０３とアンテナ３０１および送信機３０４とアンテナ３０２とともに、制御装置３００が、ＲＦパス３１０を介しての移植されたＣＰＤ１との二方向通信モデルで示されている。

図４ａに移ると、ＣＰＤ１は、送達コネクタ７を備え、そこで送達ホース２００がＣＰＤ１と連結する。送達コネクタ７には、薬物出口４、試料戻り口５、およびポンプユニット１００の制御および患者の頭蓋から得られる試料液の分析を行うための複数のセンサ接続部６が設けられている。薬物出口４は、投与薬物がＣＰＤ１から送達ホース２００を通して送られる開口である。同様に、試料戻り口５は、ポンプ１００によって収集された脳脊髄液が、送達ホース２００によって戻されて分析のためＣＰＤ１に入る開口である。外部ＣＰＤ１が、送達ホース２００を通して、投与薬物を送りおよび患者から得た試料液を受け取るプロセスは、以下にさらに詳細に説明する。

４本までの薬物アンプル２（図２）を、図３ｄに描写されている外部ＣＰＤ１の底部１０の４つの個々のアンプルベイ８に、置くことができる。この発明の独創的精神と範囲から逸脱することなく、より少ないまたは追加のアンプルベイを設けてもよい、と正にその旨理解されたい。投与薬物をＣＰＤ１の中へ導入するために、薬物アンプル２をアンプルベイ８の中へ挿入する。図７ａに示すＣＰＤ１の内部から突き出た薬物針１８が、アンプル２を貫通して、薬物を運ぶ。ＣＰＤ１は、次いでその投与薬物を、以下に述べる一連のステップで引き込む。

図６に移ると、ＣＰＤ１の内部は、二つのアセンブリ、すなわちポンプ電子回路アセンブリ１２と誘導充電器アセンブリ１１で構成されている。このポンプ電子回路アセンブリ１２と誘導充電器アセンブリ１１は、図７ａと７ｂで最もよく分かるように、ともに外部ＣＰＤ１内に収容されていて、電子機器相互接続ケーブル１３によって繋がれている。

ポンプ電子回路アセンブリ１２は、図８ａと８ｂにさらに詳細に示してある。図８ｂに見られるように、ポンプ電子回路アセンブリ１２は、そのプログラムとデータを２つのフラッシュメモリ２８に記憶している薬物送達ＣＰＵ２７を含んでいる。参照テーブルなどの予め記憶させた情報は、フラッシュメモリ２８に記憶されている。薬物送達ＣＰＵ２７は、予めインストールされたインテリジェントケモ送達ソフトウエアプログラムを実行して、図８ａに見られるアンプルポンプの集積回路２０、戻しポンプの集積回路１９および送達弁ドリフトの集積回路２２を制御する。薬物送達ＣＰＵ２７は、また、ラボチップ(lab-on-a-chip)２１と交信して、試料温度のデータなどの重要な治療データを、図６から最もよく分かる送達コネクタ７中のセンサ入力６を通して受信する。

薬物送達ＣＰＵ２７は、予めプログラムされており、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）トランシーバ２９を通してデータを送信することができる。Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈトランシーバ２９は、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）アンテナ３０に接続されている。患者の薬物投与計画を遠隔位置から変更したい使用者または資格のある医師は、最初にデータを患者に送る。その送られた情報は、次にＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）トランシーバ２９とアンテナ３０によってピックアップされ、次いでフラッシュメモリチップ２８に記憶される。薬物送達ＣＰＵ２７は、フラッシュメモリチップ２８から情報を取り出すとき、薬物投与計画（投与量、投与予定など）を使用者のデータ命令に従って調節する。

外部ＣＰＤ１は、以下の要領で、同時に４種までの薬物を高い正確さで送達することができる。図８ａのポンプ電子回路アセンブリ１２は、対応するアンプルポンプ集積回路２０によって駆動される４台までの圧電ポンプ１７を備えており、この圧電ポンプは、共同して投与薬物をアンプル２から汲み出す。圧電ポンプの使用と製造は、当業者にとって周知である。図８ａに描写されているより少ないかまたは多い圧電ポンプ１７を、この発明の独創的精神と範囲から逸脱することなく使用することもできる。ポンプ針１８は、薬物アンプル２を図２ａに描写したように圧電ポンプ１７に取り付けたとき、アンプルの底の投与薬物に届くことができるように、十分長い。圧電ポンプ１７に取り付けられたポンプ針１８は、アンプル２を貫通して、圧電ポンプ１７は、投与薬物を、薬物マニホルドチューブ２４を通して送達弁１５の中へ送り込み、次いで薬物送達コネクタ７を通して送り出す。送達弁１５は、薬物送達ＣＰＵ２７で制御される送達弁駆動集積回路２２によって調整される。投与薬物は、送達コネクタ７を通して送り出された後、図４ｂに描写されている送達コネクタ７の薬物出口４を介して送達ホースコネクタ３７（図５）の中へ入る。その投与薬物は、次いで送達ホース２００を通してポンプ送りされ、シールコネクタ１０２を介して頭蓋ポンプユニット１００の中へと送られる。図５において、送達ホース２００は、送達ホースコネクタ３７を介してＣＰＤ１に連結している。

外部ＣＰＤ１は、完全にプログラム可能で、インテリジェントソフトウエアを実行してどのような薬物がどのくらい必要なのかを決定する。インテリジェント薬物送達システムの調整ループは、「送達領域」からの戻り試料液を使って必要な応答を決定する。図５において、患者から得た戻り試料液は、送達ホース２００通り、送達ホースコネクタ３７を通って移動し、次いで、図４ｂに示す試料戻り口５を通って送達コネクタ７に入る。図８ａに移ると、試料液は、送達コネクタ７を通過した後は、送達弁１５に入る。試料をポンプ送りするために必要な負圧は、戻しポンプ駆動集積回路１９によって電力供給される戻し圧電ポンプ１６によって生成する。試料液は、次いで、送達弁１５から戻しポンプ入力チューブ２５の中へ入り、次いで試料液の化学組成を感知するラボチップ２１の中へ移動する。戻し圧電ポンプ１６は、それ自体を通して試料液をポンプ送りし続けて、戻し出力ポンプチューブ２３の中へ戻す。試料液は、次いで送達弁１５内で送達薬物と混合されて、閉ループサイクルを続けて収集部位に戻される。

第二の主要アセンブリである誘導充電器アセンブリ１１は、図９ａと９ｂにさらに詳細に描かれている。誘導充電器アセンブリ１１は、リチウムイオン電池１４（図５に示す）を充電する手段を備えている。誘導充電器電子回路アセンブリ１１に連結された誘導コイル３８は、外部電池充電装置（図示せず）からの類似の充電コイルから、高周波（５０ｋＨｚ）誘導磁界を受信する。誘導コイル３８は、図９ｂに示す整流器３５に連結されている。整流器３５は、高周波電圧を、インダクタ３４とキャパシタ３３によってフィルタされたＤＣ電圧に変換する。電池充電器制御装置３２は、電池１４の充電を調整する。充電器コネクタ３６は、電子機器に電力を供給することとリチウムイオン電池１４を充電することの両方のためである。電池１４は、供用日数の間、充電する必要なしに十分な電力を提供するのに適切な大きさである。

リチウムイオン電池１４は、好ましくは、ポンプ針１８と薬物アンプル２に利用できる十分なスペースをＣＰＤ１のハウジング内に残しておくために、図６に示すように「Ｌ」形をしており、かつ供用日数の間、再充電の必要なしに十分な電力を提供する大きさである。しかし、この発明の独創的範囲と精神から逸脱することなく、いろいろな寿命と形を有する他の種々の電池もできる、と正にその旨理解されたい。リチウムイオン電池１４は、ＣＰＤ１のハウジングに直接取り付けられていて、蓄えられたエネルギが電池１４から消費しつくされたときに、容易に取り替えることができるように、取り外し可能になっている。

図１７は、上述したＣＰＤ１の要素間の関係をさらに図解した機能回路線図である。

多くの変更や修正が、この発明の精神および範囲から逸脱することなしに、当業者によってなし得るであろう。したがって、ここに具体的に詳解した実施形態は、単に例示の目的で記載されたものであり、後記の発明とその各種実施形態によって定義されるこの発明を限定するものと受け取ってはいけない、と理解されなければならない。

例えば、当業者は、この発明の独創的範囲および精神から逸脱することなしに、より少ないもしくは追加の薬物アンプルベイまたは圧電ポンプを有する装置を製造することもできる。

したがって、ここに具体的に詳解した実施形態は、単に例示の目的で記載されたものであり、後記の請求項により定義される発明を限定するものと受け取ってはいけない、と理解されねばならない。例えば、ある請求項の複数要素が一つの特定の組合せで以下に記載されているという事実に拘わらず、この発明は、より少ない要素、より多い要素、または異なる要素での他の組合せも、たとえそのような組合せが当初請求されていなくても、上記に開示されているものは含むものである、と正にその旨理解されたい。２つの要素が組み合わされて一つの請求された組合せとなっているという教示は、さらに、その２つの要素が互いに結合されないで、単独で用いられたり、他の組合せに組み合わされてもよいような請求項としての組合せ物をも許容していると理解されたい。この発明の開示されたいかなる要素の削除も、この発明の範囲内にあることを、明らかに意図するものである。

この発明およびその各種実施形態を記述するためにこの明細書で使用された語は、その一般的に定義された意味においてだけでなく、この明細書における特別の定義により、その一般的に定義されている意味の範囲を超えた構造、材料または働きを含むと理解すべきである。したがって、ある要素がこの明細書の文脈の中で二つ以上の意味を包含すると理解できる場合には、請求項におけるその使用は、この明細書およびその語自体により裏付けられる全ての可能な意味について包括的であると理解しなければならない。

したがって、後記の請求項の語または要素の定義は、この明細書において、文言どおりに記載された要素の組合せだけでなく、実質的に同一の要領で実質的に同一の作用をして実質的に同一の結果を得る全ての均等な構造、材料または働きを包含するものとして、定義されている。したがって、この意味で、後記の請求項におけるどの一つの要素を二つ以上の要素で均等的に置換してもよいこと、または請求項における二つ以上の要素を単一の要素で置き換えてもよいことを、筆者は意図している。複数の要素が特定の組合せで働くように上述され、そのように当初請求されているかもしれないが、請求された組合せからの一つまたは複数の要素は、場合によっては、その組合せから外すことができ、また請求された組合せは部分的組合せにまたは部分的組合せの変形に向けられてもよい、と正にその旨理解されたい。

当業者からみて、請求された主題からの非実質的な変更は、現在知られているものでも今後案出されるものでも、請求項の範囲内の均等物であると意識的に意図している。したがって、当業者にとって現在知られておりまたは今後知られる自明な置換は、定義された要素の範囲内であるものと定義する。

したがって、各請求項は、上記に具体的に図解および記述されたもの、概念的に均等なもの、自明に置換できるもの、およびこの発明の必須の思想を本質的に取り込んでいるものをも包含していると理解されるべきである。

１ … ＣＰＤ
１００ … 頭蓋ポンプ
１０３ … ポンプヘッドアセンブリ
１０４ … ポンプソレノイドアセンブリ
１１１ … 資料採取腔
１２９ … 投与薬物貯槽
２００ … 送達ホース
３００ … 外部制御装置

Claims (23)

1. 脳内の治療部位に配置される磁気的に作動される頭蓋送達ポンプと、
   前記頭蓋送達ポンプに連結された流体交換カテーテルと、
   脳の外に移植される、前記流体交換カテーテルに連結されたＣＰＤと
   を備えてなる、患者の脳に直接、投与薬物を送達する装置。
2. 請求項１に記載の装置において、
   前記磁気的に作動される頭蓋送達ポンプが、さらにヘッド部分とベース部分を有し、前記ポンプの前記ヘッド部分と前記ベース部分各々に磁気アクチュエータが連結されている
   ことを特徴とする装置。
3. 請求項２に記載の装置において、
   前記磁気アクチュエータが作動して、前記頭蓋送達ポンプを、交互に、収縮した形態と拡張した形態にして、ポンプサイクルを提供する
   ことを特徴とする装置。
4. 請求項３に記載の装置において、
   前記磁気アクチュエータが、さらに、振動する電磁ソレノイドを備えている
   ことを特徴とする装置。
5. 請求項４に記載の装置において、
   前記頭蓋送達ポンプは、投与薬物の貯槽を画成する内膜、およびその内膜を囲んでその内膜との間に膜内貯槽を画成する外膜からなり、そして、前記投与薬物貯槽と前記膜内貯槽は、互いに流体連通しないように配置構成されている
   ことを特徴とする装置。
6. 請求項５に記載の装置において、
   前記内膜は、さらに、その内層に連結された複数の中空針を備えてなり、前記中空針は、前記頭蓋送達ポンプが収縮した形態のとき、前記頭蓋送達ポンプの前記外膜を通過して突き出る
   ことを特徴とする装置。
7. 請求項５に記載の装置において、
   前記外膜は、さらに、複数の通孔を有し、前記頭蓋送達ポンプが拡張した形態のとき、周囲の脳脊髄液が、患者から、前記通孔を通して、前記頭蓋送達ポンプの前記膜内貯槽の中へ引き込まれる
   ことを特徴とする装置。
8. 請求項５に記載の装置であって、さらに、
   前記頭蓋送達ポンプのヘッド部分に連結された側路を備えてなり、
   前記側路は、前記投与薬物の貯槽と前記膜内貯槽にそれぞれ連結された再充填ラインと戻しラインを含む
   ことを特徴とする装置。
9. 請求項１に記載の装置において、
   前記ＣＰＤは、
   ポンプ電子回路アセンブリと、
   前記ポンプ電子回路アセンブリに流体連通された少なくとも一つの投与薬物アンプルと、
   誘導充電器電子回路アセンブリと、
   前記ポンプ電子回路アセンブリとディスプレイ電子回路アセンブリを連結する少なくとも一つの電子回路相互接続ケーブルとを備えている
   ことを特徴とする装置。
10. 請求項９に記載の装置において、
    前記ポンプ電子回路アセンブリは、さらに、
    薬物送達ＣＰＵと、
    前記薬物送達ＣＰＵに連結されたラボチップと、
    前記薬物送達ＣＰＵに連結された少なくとも四つのアンプルポンプ駆動チップと、
    前記薬物送達ＣＰＵに連結された戻しポンプ制御チップと、
    前記薬物送達ＣＰＵに連結された送達弁集積回路と、
    前記薬物送達ＣＰＵに連結された少なくとも二つのフラッシュメモリチップとを備えている
    ことを特徴とする装置。
11. 請求項１０に記載の装置であって、さらに、
    複数の圧電ポンプと、
    送達弁とを備えてなり、
    前記アンプルポンプ駆動チップの各々が、前記送達弁に流体連結された各対応する前記圧電ポンプに連結されている
    ことを特徴とする装置。
12. 請求項１１に記載の装置であって、さらに、
    戻し圧電ポンプを備えてなり、
    前記戻しポンプ制御チップが、前記送達弁に流体連結された前記戻し圧電ポンプに連結されている
    ことを特徴とする装置。
13. 請求項１２に記載の装置において、
    前記送達弁集積回路が、前記送達弁に連結されている
    ことを特徴とする装置。
14. 請求項９に記載の装置であって、さらに、
    Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）トランシーバと、
    Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）アンテナとを備えてなる
    ことを特徴とする装置。
15. 請求項９に記載の装置であって、さらに、
    少なくとも４本の異なる投与薬物アンプルを備えてなる
    ことを特徴とする装置。
16. 患者の脳腫瘍を治療する方法であって、
    頭蓋ポンプを、患者の脳の頭骨と硬膜の下側の治療部位に外科手術で移植するステップと、
    前記頭蓋ポンプを流体交換カテーテルを介して分析ユニットに連結するステップと、
    投与薬物を前記治療部位に投与するため、患者の脳内で前記頭蓋ポンプを作動させるステップと、
    脳脊髄液の試料を前記治療部位から吸引して前記分析ユニットへ移すステップと、
    患者の治療の進行を、前記分析ユニットを介して追跡し監視するステップと、
    前記分析ユニットを制御することによって患者の治療を修正および変更するステップと、
    前記分析ユニット内に配置された投与薬物の貯槽を再充填し取り換えるステップと
    を含んでなる方法。
17. 請求項１６に記載の方法において、
    前記頭蓋ポンプを作動させるステップは、
    磁気ソレノイドの往復動によって、前記頭蓋ポンプ内にある内膜貯槽を収縮および拡張させるステップを含む
    ことを特徴とする方法。
18. 請求項１６に記載の方法において、
    患者の脳脊髄液の試料を吸引する前記ステップが、さらに、頭蓋ポンプ内の外膜と内膜の間に画成されている膜内貯槽の中へ試料脳脊髄液を吸引するステップを含んでいる
    ことを特徴とする方法。
19. 請求項１６に記載の方法において、
    患者の治療の進行を追跡し監視する前記ステップが、さらに、脳脊髄液の前記試料を前記分析ユニット内の脳脊髄液を分析する手段の中を通すステップを含んでいる
    ことを特徴とする方法。
20. 請求項１９に記載の方法において、
    脳脊髄液の前記試料を前記分析手段の中を通す前記ステップが、さらに、脳脊髄液を分析する手段から得た結果をディスプレイに表示するステップを含んでいる
    ことを特徴とする方法。
21. 請求項１６に記載の方法において、
    前記分析ユニットを制御することによって患者の治療法を修正および変更するステップが、さらに、遠隔キーパッドから前記分析ユニットへ指令機能とデータを入力し、その指令をディスプレイに表示するステップを含んでいる
    ことを特徴とする方法。
22. 請求項２１に記載の方法において、
    前記分析ユニットを制御することによって患者の治療法を修正および変更するステップが、さらに、指令機能とデータをＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）トランシーバとＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）アンテナによって前記分析ユニットに送るステップを含んでいる
    ことを特徴とする方法。
23. 請求項１６に記載の方法において、
    前記分析ユニット内に配置された投与薬物の貯槽を再充填して取り換える前記ステップが、さらに、前記分析ユニットに連結される少なくとも４本の薬物アンプルを再充填し取り換えるステップを含んでいる
    ことを特徴とする方法。

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