CN104334226B - 植入式固体‑液体药剂递送装置、制剂和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施方式提供用于在体内递送液体形式药物的装置和方法，其中所述药物以固体形式储存，并继而在植入于体内的装置中与液体相混合。一个实施方式提供用于体内递送药物的植入式装置，该装置包含壳体，该壳体包括储器、固体形式药物储库(SSM)和泵。SSM元件与液体一起添加至储器以形成包含至少一种药剂的药物溶液。继而使用用以将溶液从储器经诸如导管等递送构件泵送至递送部位的泵送装置来将药物溶液递送至递送部位。本发明的实施方式对于向患者递送药物以在无需患者采取外部用药的情况下长期治疗医疗状况是特别有用的。

Description

植入式固体-液体药剂递送装置、制剂和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年11月22日提交的、名称为“Implantable Solid-Liquid DrugDelivery Apparatus,Formulations and Methods of Use”的美国临时专利申请第61/629,666号的优先权，该临时专利申请出于所有目的而通过参考整体并入于此。
背景技术
发明领域。本发明的实施方式涉及药剂递送装置及其使用方法。更具体地，本发明的实施方式涉及用于递送药剂和其他治疗剂的植入式药剂递送装置。
在许多医药治疗中的当前趋势是需要向特定靶部位递送药剂以避免不良反应和/或对其他组织的毒性(例如，在用于治疗癌症的化疗剂的情况中)，以及更精确地控制递送到该部位的药剂的定时和量。在许多情况下，这可能需要使用植入式药泵。然而，由于当前可用的泵的尺寸和功率要求，它们并不适于所有的医疗应用，特别是用于其中可能需要非常精确地控制药剂剂量的药剂递送。另外，目前的装置可能由于有限的储器尺寸和/或有限的药剂保存期限而需要频繁补充药剂。因此，存在对用于体内药剂递送的改进的植入式药剂递送装置及相关方法的需求。
发明内容
本发明的实施方式提供了用于向人类患者或哺乳动物体内的各个位置递送药物的装置、系统、制剂和方法。本发明针对液体药物向患者的递送。许多设想到的实施方式包含通过植入式药剂装置及其使用方法来递送液体药物。本发明提供了一种植入式药剂递送装置，其 用于将液体药物递送至诸如患者的血管等递送部位，但还设想到其他递送部位。在示例性实施方式中，所述植入式装置包含具有外壁和内部空间的植入式壳体。在所述内部空间内有混合室，其中该混合室(亦称为储器)配置用于接收对液体的经皮输送。多个固体药物剂量也位于所述内部空间中。所述混合室配置用于接收单个药物剂量，其中所述单个固体药物剂量溶解或悬浮于所述液体中以形成所述液体药物。所述用于递送液体药物的植入式装置进一步包含导管，该导管配置用于接收来自所述混合室的所述液体药物并将所述液体药物递送至血管或其他递送部位。
在优选实施方式中，所述混合室具有穿过所述壳体的外壁的进入端口，以允许使用针头和注射器来进行注射。在另一方面，所述植入式装置的优选实施方式进一步包含用于推进单个固体药物剂量进入所述混合室的输送机构。在又一方面，所述输送机构可推进所述单个固体药物剂量穿过所述混合室一侧的可再密封隔膜，诸如拼合式膜等。在一些实施方式中，所述单个固体药物剂量被携带于圆盘传送带中，该圆盘传送带递进以将单个剂量移动到与所述拼合式膜相邻之处。
在另一优选实施方式中，所述植入式装置可进一步包含位于所述混合室与所述导管之间的中间室。优选实施方式可进一步包含用于穿过所述导管向所述递送部位递送液体药物剂量的泵。在优选实施方式的另一方面，所述植入式装置可进一步包含控制器和可控阀，其中所述控制器操作所述阀以控制所述液体在所述混合室内的混合和所述液体穿过所述导管的递送。示例性实施方式可进一步包含检测患者状况(例如，高血糖、心律失常)的传感器，其中所述控制器至少部分地基于感测到的患者状况来控制所述液体药物的递送。
所述植入式装置还可包含可配置用于接收对液体的经皮输送的植入式囊。在一些实施方式中，植入式囊通过植入式管道而连接至所述混合室。所述囊可随所述壳体一起植入患者体内，或者其可位于患者体外并具有通往所述植入式装置的壳体和混合室的流体连接，以促进流体向混合室中的输送。位于所述植入式壳体内的所述混合室配置 用于接收来自所述囊的液体和单个固体药物剂量，其中所述单个固体药物剂量溶解和/或悬浮于所述液体中以形成所述液体药物。在示例性实施方式的其他方面，所述囊具有穿过其外壁的进入端口，以允许使用针头和注射器或其他流体递送装置来进行注射。
本发明还提供了所述植入式药剂递送装置的使用方法，该方法包括在患者体内植入具有混合室的壳体和导管，其中所述壳体在内部容积中携带多个固体药物剂量。一种示例性的方法进一步包括向所述混合室经皮递送液体并致使至少一个固体药物剂量进入所述混合室，其中所述固体药物剂量溶解或悬浮于所述液体中以形成所述液体药物。所述方法还进一步包括经由植入于所述混合室与血管之间的导管来将所述液体药物递送至该血管。
在所述用于向患者递送液体药物的方法的优选实施方式中，经皮递送包括使用针头和注射器来注射所述液体。然而，还设想到本领域中已知的其他经皮递送手段。在另一优选实施方式中，将液体直接注射到所述混合室中。或者，将液体直接注射到植入式囊中并且使其从所述植入式囊流动至所述混合室。在所述混合室中，所述固体药物溶解或悬浮于所述液体中以形成液体药物。将所述液体药物泵送或导引至导管，以供向递送部位进行递送。在其他设想到的实施方式中，首先将所述液体药物导引至中间室进行储存直到其被需要。继而可将所述液体药物导引或泵送到递送部位。
在所描述的、其中将流体经皮递送至囊或混合隔室的设想到的方法和装置中，可在患者的皮肤上做记号以帮助经皮流体递送装置的导引和放置。在其中经由针头和注射器来递送流体的优选实施方式中，可在患者的皮肤上放置标记以将所述针头导引至所述囊或混合室的进入端口。
在优选实施方式中，致使至少一个固体药物剂量溶解或悬浮于液体中包括混合。在进一步的实施方式中，递送液体药物包括泵送所述液体穿过所述导管。
所述药物可包含用于治疗各种疾病和状况的一种或多种药剂或 其他治疗剂。许多实施方式提供了用于将液体形式的药物递送至靶递送部位的植入式装置，其中所述药物以固体形式(例如，微丸、片剂等)储存，并在混合隔室/储器中与使用注射器或其他流体递送装置经由皮肤进入端口(例如，可再密封隔膜)添加至所述混合隔室的液体相混合。所述储器以及所述装置的其他组件安设在植入式壳体中，该植入式壳体被配置用于植入在体内任何数目的部位。所述壳体包括至少一个用于向所述储器添加流体的皮肤进入端口和附接有诸如导管等递送构件的另一端口。所述皮肤进入端口通常将会包含与所述壳体的壁成为一体的可再密封隔膜。优选地，将壳体的尺寸和形状设定成用于植入皮肤表面附近，以允许容易地通过注射器或其他皮肤穿透装置接近所述皮肤进入端口。所述储器还包括可再密封进入端口，该可再密封进入端口可以是与所述皮肤进入端口相同的端口。在一个或多个实施方式中，所述储器可包含随着流体的添加而扩张和加压的可扩张室，诸如波纹管。所述储器耦合至中间室(本文亦称为第二储器)，并有控制阀将这两者隔开。来自所述储器的压力用来驱动流体从所述储器进入所述中间室。所述中间室转而耦合至诸如微泵等泵送装置，该泵送装置连接至递送导管(或其他递送构件)，该递送导管具有定位在所述递送部位处的远端。
形式为药物元件(medication element)的固体形式药物储库也位于所述壳体内。所述药物元件可对应于微丸、片剂或本领域中已知的其他固体形式药物。每个药物元件可含有治疗有效剂量的一种或多种药剂。在一些实施方式中，所述药物元件被容纳于包装容器内，该包装容器在优选实施方式中可对应于气密的或者对空气和水蒸气具有低通透性的箔纸包裹容器。在优选实施方式中，固体形式药物储库对应于所述药物元件或它们的包装容器所附接到的带。通常，所述带将会定位成靠近或邻近储器隔室的外部，并且在优选实施方式中，所述带围绕所述储器的外周的至少一部分。推进机构可操作地耦合至所述带，并且配置用于推进来自所述带的药物元件穿过所述可再密封隔膜并进入所述储器之中。所述推进机构通常包括驱动装置，诸如微型电 动机，以及由所述驱动装置推动的推进构件。所述推进构件可对应于金属或聚合物轴，其配置用于推动所述药物元件以使其从所述带脱离和/或将其推出它的包装容器并使其穿过所述可再密封隔膜而进入所述储器之中。一旦处于所述储器中，所述药物元件就在存在于或添加至(例如，经由所述皮肤进入端口添加至)所述储器的流体中溶解，以产生所述药物溶液。
可以使用微处理器或其他控制器来允许在已将所述药物元件添加至所述溶液之后的固定时间段，从而允许所述药物溶液的充分混合以在所述溶液中产生期望的药剂浓度。一旦已经发生充分混合，则控制阀被打开以允许所述药物溶液传送到所述中间室。在一些实施方式中，所述药物元件可配置用于极为迅速地(例如，在几秒钟内)溶解，从而无需使用控制阀。根据其他实施方式，所述装置无需包括中间室，从而使微型泵直接从储器吸取流体。在此类实施方式中，可以使用控制阀来控制从所述储器到所述微型泵的流体流动。再一次地，在通过使用本文所描述的方法而发生所述药物元件的充分混合/溶解之前，不需要发生所述阀的打开。
在一些实施方式中，所述储器可包括混合元件，诸如磁搅拌棒或叶轮等，该混合元件混合所述储器内的流体以促进所述药物元件在溶液中的溶解。此外，在一些实施方式中，所述储器可包括传感器，用以确定所述药物溶液中的药剂浓度，并从而确定所述药物元件是否已经发生充分溶解以在所述药物溶液中产生期望的药剂浓度。在一个或多个实施方式中，所述传感器可对应于用于测量所述溶液的光密度的光学传感器，以便基于本领域中已知的技术(例如，使用比尔定律(Beer’s law))使用光密度来确定药剂浓度。如本文所更详细地描述，所述储器还可包括其他传感器，用于确定所述储器中的流体的压力和/或量。
在一些实施方式中，通过泵送作用将所述流体或药物溶液从所述混合隔室输送至所述中间室。或者，在本发明的各实施方式中，通过残余超压将流体或药物溶液从所述混合隔室输送至所述中间室。所 述混合隔室能够以弹性(例如，弹性波纹管或球囊)构造为特征，该弹性构造将会弹性地扩张和收缩。通过这种方式，向所述混合室中注射流体可使所述混合室过量增压。在所述流体与引入其中的固体药物的适当混合后，控制阀的致动将会允许来自弹性混合室的残余压力将所述药物溶液输送至所述中间室，而无需泵的操作。
在一些实施方式中，通过泵送作用将所述流体从储器输送至所述混合隔室。在进一步包含储器的实施方式中，所述储器也能够以弹性类型的构造为特征，该构造将会允许所述储器的弹性扩张和收缩。通过这种方式，向所述储器中注射流体可使所述储器过量增压。控制阀的致动将会允许来自所述储器的残余压力将所述流体输送至所述混合室，而无需泵的操作。
所述微型泵配置用于从所述中间室吸取液体，并经过所述导管将其泵送至靶递送部位，诸如静脉、动脉、器官或肌肉。所述微型泵可通过微处理器或本文描述的其他控制器来控制，以便控制药物溶液向所述递送部位的递送量和递送速率中的一项或多项。另外，一控件可将所述中间室与所述微型泵隔开。在各实施方式中，所述微型泵可配置用于递送体积范围从1μl至100ml的药物溶液。其还可配置用于检测溶液中气泡的存在，以便停止和/或瓦解所述气泡。其还可被编程用于定期地泵送溶液穿过所述导管，以保持所述导管或其他递送构件的通畅。
所述药剂递送装置的一个或多个操作可由诸如微处理器等控制器来控制。这样的操作可例如包括：在所述混合隔室中的混合；所述微型泵的操作；以及将所述混合室与所述中间室/储室相连和将所述中间室与所述微型泵相连的一个或多个控制阀的操作。所述装置可包括一个或多个传感器来执行以下的一项或多项：i)检测已于何时向所述混合室添加了流体；ii)检测第一储器中的所述溶液于何时得到充分混合从而在所述溶液中产生期望的药剂浓度；iii)检测所述混合室和/或中间室于何时耗尽流体；和iv)检测任一储器中的压力是否降至特定阈值以下。在后两种情况下，所述传感器可继而向所述控制器发 送信号，以提醒用户需要向所述储器添加更多流体。所述提醒可为所述装置上的声音警报手段，以及/或者在所述装置发送的警报信号所发往的诸如便携式电话或其他便携式通信设备等外部设备上的声音或其他警报(例如，视觉警报、触觉警报)。
在一些应用中，所述递送部位(所述药物递送到的部位)可与靶部位(所述药物预期到达和/或具有疗效或其他效果的部位)相同。在其他应用中，所述靶部位可不同于所述递送部位，例如，所述递送部位可以是胸部中的肌内组织，而所述靶部位可以是心脏或肝脏。所述递送部位可邻近于所述靶部位，例如脂肪组织，以便递送至底层肌肉组织；或者其可置于非对立部位，例如，肌内递送以抵达心脏。
在各个应用中，本发明的实施方式可用于递送药物溶液以提供对包括例如癫痫发作、高血压、高胆固醇、糖尿病、冠心病心律失常(包括房性和室性)、冠状动脉缺血(例如，由于心脏病发作)、脑缺血、中风、贫血或其他类似状况在内的多种医疗状况的治疗。所述装置可植入在所述靶部位处或其附近，或者植入在远程递送部位处(例如，在胸部或大腿中肌内植入)，并将所述导管或其他递送构件定位在所述靶部位附近或者耦合至静脉以通过静脉内递送而抵达所述靶部位。
在用于使用本发明的方法的示例性实施方式中，所述装置的实施方式可植入在选定的递送部位，诸如手臂、腿部或臀部。期望地，所述装置可皮下植入但又足够靠近皮肤表面，以便可以通过经皮肤插入的针状注射器来接近所述第一储器上的所述隔膜，以向所述储器添加盐水或其他流体。植入可使用本领域中已知的开放性或微创外科手术程序来进行。在植入之前，可将所述装置装载本文所述具有选定数目的微丸(或其他固体药剂形式的药剂，例如，片剂等)的一个或多个带或其他药物，以提供微丸向所述递送部位的长期(例如，数年)递送。一旦植入，所述微丸可长期(例如，1年、2年、5年或更长时间)储存在所述装置中而无降解或对所述微丸的有害作用(例如，药剂效力或疗效的损失)。当微丸储存在密封的包装容器之中时情况尤 为如此。所述装置可被编程(例如，通过控制器，诸如微处理器或本领域中已知的其他逻辑资源)用于以定期间隔(例如每日、每周、每月一次等)或响应于如本文所述的来自传感器的输入而向所述递送部位递送药物。在后一种情况下，所述输入可指示出特定医疗状况(例如，高血糖)或诸如癫痫发作或发作前期事件等事件。本文所述的控制器可用于基于传感器输入和/或采用定期间隔递送的本发明的实施方式的递送时间间隔来确定在何时开始递送。在任一情况下，所述控制器可向所述微型泵或其他泵送装置发送信号，以向所述递送部位递送一定剂量的药剂溶液。
本发明的实施方式可用于提供对两种或更多种医疗状况的同步治疗，从而消除患者在一天当中服用多个剂量的多种药剂(例如，口服或通过胃肠外途径)的需要。对于患有长期慢性状况(例如，糖尿病、帕金森氏病、癫痫、AIDS、癌症等)的患者，包括那些例如由于痴呆或阿尔茨海默氏病而致认知能力受损的患者而言，这是特别有益的。在使用中，此类实施方式有助于提高患者对用于治疗状况的一个或多个药剂方案的依从性，因而改善临床结果。
以下参考附图更全面地描述本发明的这些及其他实施方式和方面的进一步细节。
援引并入
本说明书中所提及的所有公开、专利和专利申请均通过引用而并入于此，程度犹如具体地和个别地指出要通过引用而并入每一个别公开、专利或专利申请。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对其中利用到本发明原理的示例说明性实施方式加以阐述的详细描述和附图，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解；在附图中：
图1图示了药剂递送装置的实施方式，其包括第一储器和第二 储器、微型泵以及固体药剂供给。
图1a和图1b图示了用于向第一储器中递送固体药剂的可再密封隔膜的实施方式。
图1c是图示可随药剂递送装置的实施方式一起使用的各种传感器的框图。
图2图示了固体药剂带和用于将固体药剂微丸推进到第一储器中的推进装置的实施方式。
图2a图示了用于将固体药剂微丸推进到第一储器中的推进机构的实施方式。
图3图示了药剂浓度与光密度的曲线图，其可用于判明在所述混合室储器中的药剂混合程度。
图4图示了药剂递送装置的实施方式，该药剂递送装置包括：储器，该储器耦合至用于填充所述储器的流体囊；微型泵；导管；以及固体药剂供给。
具体实施方式
本发明的实施方式提供了用于向身体中各个位置递送药物的装置、系统、制剂和方法。许多实施方式提供用于递送液体形式的药物的植入装置，其中所述药物包括用于治疗诸如癫痫、糖尿病、高血压和高胆固醇等各种医疗状况的一种或多种固体形式药剂或其他治疗剂。特定实施方式提供封闭的植入装置，用于向递送部位DS以及最终向诸如脑或心脏等靶组织部位TS(本文称为靶部位TS)递送药物/药物溶液，以长期治疗医疗状况。
现参考图1-图4，用于向递送部位DS递送药物溶液101的装置10的实施方式包括壳体20，该壳体20含有第一储器30(亦称为混合室30)、第二储器40(亦称为中间室40)、泵装置50、递送构件60、控制器70、功率源80、药物推进机构90以及含有一个或多个固体形式药物元件100的药物储库105。储器30和储器40以及泵装置50中的一个或多个可以通过连接管道11或可对应于本领域中已知 的聚合物管道的其他连接装置11进行连接。另外，储器30和储器40、泵装置50以及递送构件60中的一个或多个可具有位于它们之间的可控阀54，以便控制从上游腔室/装置到该下游的流体流动。在特定实施方式中，可将控制阀55放置在储器30与储器40之间，并且可将另一个56放置在储器40与泵装置50之间，且还设想到其他位置。控制阀54可对应于本领域中已知的各种微型电子控制阀，诸如各种微型电磁阀和簧片阀。
如本文中所讨论，固体形式药剂元件100被配置用于在储器30内的水或水溶液(例如，盐水)中溶解，以形成药物溶液101。元件100通常将会包含用于治疗一种或多种状况(例如，癫痫、心律失常、糖尿病等)的药剂102，以及一种或多种辅料103，诸如崩解剂、防腐剂、粘结剂等。在优选实施方式中，辅料103包括本领域中已知的崩解剂以促进所述元件在水和/或盐水或制药领域中所使用的其他水溶液中的溶解。元件100可具有对应于微丸、片剂、囊片、柱体和制药领域中已知的其他固体形式中的一种或多种的形状。为便于讨论，现将它们称为药物微丸100或微丸100，但本文所描述的所有其他形式也同样适用。根据一个或多个实施方式，微丸100可储存在如文中所讨论的气密的可刺穿包装容器中。
壳体20配置用于植入在皮肤S之下，并且包括用于由针状注射器110的针头111或其他组织穿透元件111来穿透的一个或多个可密封端口23。可密封端口23通常将会包含由各种弹性材料(例如，聚硅氧烷、聚氨酯)制造的可密封隔膜23。在一些实施方式中，可密封隔膜23可与储器30上的可密封隔膜33为同一隔膜，或者不然是相邻的。记号In标示在患者的皮肤上。记号In用来帮助对针头111的导引和放置。壳体20还可包括用于导管或其他递送构件60的附接的开口24。其尺寸及除此之外其形状可设定成用以放置在患者体内的一个或多个位置上，举例而言，包括患者、手臂、腿部、躯干或胸部区域中的一个或多个内的位置。此外，其尺寸及除此之外其结构可设定成用以定位在肌上部位和肌内部位中，后者的例子包括患者的二头肌、 三头肌或股部肌肉。通常，其将具有带圆形末端的圆柱体形状，但还设想到其他形状。其可由生物相容性金属和/或聚合物制成，并且具有组织接触表面21和内部空间22。组织接触表面21可包含本领域中已知的各种生物相容性聚合物和/或聚合物涂层，举例而言，包括聚硅氧烷、聚氨酯和聚四氟乙烯(PTFE)。
在各实施方式中，整个壳体20或其一部分可由适形材料(例如，聚氨酯聚硅氧烷及其他弹性聚合物)构建而成，以符合于周围组织层的形状和或其所放入的组织室的形状，例如，膀胱、阴道、胆囊等的轮廓，或者覆盖植入位置的皮肤的轮廓。还可采用适形材料来允许周围身体组织在植入较长时间中围绕壳体生长和重塑壳体。通过这种方式，具有柔性壳体的实施方式使壳体对周围组织的生长和功能的影响最小化，从而允许将装置植入很长时间，包括允许将装置植入儿童体内并保持到成年。还可使用各种适形材料来帮助使用微创方法植入装置10。此类材料允许包括壳体20的装置弯折、扭曲或以其他方式适形，以便经外科手术端口和引导装置插入并继而一旦定位于预定植入部位则恢复其形状。在特定实施方式中，可通过使用内置于壳体之中的柔性接头来进一步促进壳体20的弯折和扭曲。还可设定壳体20的尺寸和形状来进一步促进使用微创外科手术方法进行植入。例如，壳体可具有特定尺寸和诸如圆柱形之类的形状，以使其能够穿过各种微创外科手术端口和引导装置。壳体还可配置成具有坍缩的非部署状态和扩张的部署状态，其中非部署状态用于推进壳体，而一旦壳体定位于身体中的期望位置则为部署状态。
在一个或多个实施方式中，第一储器30可对应于可扩张装置，诸如可扩张的波纹管，其可随着来自注射器或其他流体递送装置110的流体109的添加而扩张和加压。还设想到诸如可扩张球囊等其他可扩张装置，所述储器30包括可再密封隔膜33，用于由注射器110进入以便注射来自所述注射器或其他流体递送装置110(例如，泵等)的盐水或其他流体109。隔膜33可包含各种可密封的弹性体，诸如聚硅氧烷或聚氨酯。在一些实施方式中，隔膜33与壳体20上的隔膜23 为同一隔膜，或者不然是相邻的。例如，在特定实施方式中，隔膜33可放置在隔膜23的正下方，并且可与之附接。储器30还可包括另一可再密封隔膜或端口35(在本文进一步详细描述)，该可再密封隔膜或端口35配置用于允许通过推进机构90将微丸或其他固体药物元件100插入到储器中。在通过注射器110或其他流体递送装置向储器添加流体之前或之后，可将微丸100插入到储器中。在任一情况下，微丸均被配置用于溶解以形成药物溶液101。一旦填入溶液，储器30便具有内部压力，该内部压力继而用于向第二储器40供应流体，该第二储器40也可对应于可扩张波纹管但具有比储器30更小的尺寸。使用来自储器30的流体对储器40的填充可由控制阀55来控制，根据一个或多个实施方式，该控制阀55可由控制器70或其他控制装置(例如，外部控制器)来控制。储器40转而耦合至泵送装置50(诸如微型泵50)，该泵送装置50连接至具有位于递送部位DS的远端61的递送导管60。
固体形式药剂100的储库105耦合至储器30的一侧，并且可经由递送机构90插入穿过储器30的可再密封壁或端口。微型泵50配置用于从储器40吸取液体并将其通过导管60泵送至靶递送部位DS，诸如静脉、器官或肌肉。微型泵50还可配置用于递送微升或毫升范围内的可选剂量的药剂溶液101。还设想到其他范围。
在各实施方式中，药剂递送装置10的一个或多个操作可由控制器70来控制。控制器70可对应于微处理器或本领域中已知的其他逻辑资源(例如，状态装置、模拟装置等)，并且还可包括存储器资源，诸如RAM、DRAM、ROM等。所述逻辑资源和/或存储器资源可包括用于控制器的操作的一个或多个软件模块。通过使用模块，可将控制器70编程为包括药物递送方案，其中长期以固定间隔(例如，每天一次或两次等)递送药物/药物溶液。控制器70还可包括用于接收无线信号(例如，无线或以其他方式)的RF装置，以便开始药物递送或改变递送方案(例如，从每天一次变至每天两次)。通过这种方式，患者或医疗护理提供者可响应于特定事件(例如，心绞痛发作)或者 患者状况或诊断的更长期变化来控制药物的递送。
可以由控制器70控制的装置10的操作可例如包括：在混合储器30中的混合；微型泵50的操作；一个或多个控制阀54(例如，阀55、阀56和阀57)的操作；以及微丸推进机构90的致动和控制。可以通过使用一个或多个传感器84来帮助此类操作。根据各实施方式，传感器84可配置用于执行一个或多个以下功能：i)检测已于何时向混合室添加流体；ii)检测101于何时得到充分混合从而在溶液中产生期望的药剂浓度；iii)检测混合室和/或中间室中的流体的量于何时降至设定阈值以下；和iv)检测任一储器中的压力是否降至设定阈值以下。在所有四种情况下，特别是在后两者的情况下，所述装置(例如，通过使用控制器70)可被配置成经由来自该装置的听觉/触觉警报以及/或者经由来自所述装置传输的警报信号所发往的便携式电话或其他便携式设备的听觉、触觉或其他警报来提醒用户这样的情况。此外，在各实施方式中，可将控制器70编程为包括递送方案，其中长期以选定的定期间隔(例如，每天一次或两次等)递送药物。其还可配置用于接收信号(例如，无线或以其他方式)以便开始药物递送或改变递送方案(例如，从每天一次变至每天两次)。通过这种方式，患者或医疗护理提供者可响应于特定事件(例如，心绞痛发作、癫痫发作等)或者患者状况或诊断的更长期变化(例如，胰岛素耐量增大)来滴定药物的递送。
根据一个或多个实施方式，控制器70能够可操作地耦合至传感器84中的一个或多个并接收来自其的输入，所述传感器例如包括在图1c的实施方式中所示的传感器85、传感器86、传感器87、传感器88和传感器89中的一个或多个传感器。在一个实施方式中，控制器耦合至位于储器30内的传感器85以便接收输入85i，该输入85i指示出储器内的压力和/或存在的流体量。如本文所述，这样的输入85i可用于在储器30内的液位或压力降至储器内的设定阈值以下时提醒用户/患者。传感器85可对应于本领域中已知的压力传感器(例如，固态应变计)或流体体积传感器中的一种或多种。
在另一实施方式中，控制器可操作地耦合至感测指示出要由药物微丸中的药剂来治疗的状况的生理参数的传感器86，例如，用以感测糖尿病性高血糖(其可通过胰岛素或者其类似物或衍生物来治疗)的葡萄糖传感器。当控制器70从传感器86接收到指示出状况的输入86i时，其开始微型泵或其他泵送装置40的致动以递送药物溶液101的剂量。来自传感器86的初始输入和后续输入均可用于长期滴定药物溶液的递送直到所述状况消散或以其他方式得到治疗。传感器86通常是植入式的，诸如在葡萄糖传感器的情况中那样，但并不一定如此。在一些情况下，传感器86可由患者佩戴或携带，诸如用于测量脉搏率和/或Po2水平并经由RF信号或其他传输手段将其输入86i传输至控制器70的传感器。
控制器70还可接收来自被配置用于测量递送的药剂的血液或其他组织浓度的其他传感器87的输入87i。这些输入也可用于滴定药物溶液101的递送以实现选定的药剂浓度(例如，在血浆、组织等之中的药剂浓度)以及选定的药代动力学特征(例如，Cmax、tmax、t1/2等)。药剂传感器87可定位在靶组织部位TS以及体内其他部位(例如，静脉或动脉)，以便建立体内多个部位上的药剂分布的药代动力学模型。
所述装置还可包括耦合至控制器70的传感器，该传感器指示出在第一储器30中剩余多少溶液101和/或在储库105中剩余多少个药物微丸100。控制器转而可将该信息发信号至外部通信设备，诸如蜂窝电话、便携式监护仪或远程监视器(例如，位于医师的办公室)。通过这种方式中，患者和/或医疗护理提供者可远在所述装置耗尽药物微丸100和/或药物溶液101之前就采取适当的行动。
根据一个或多个实施方式，药物储库105对应于一个或多个带106，该带106具有多个附接的药物微丸100或者附接的含有所述微丸的包装容器104。带106可包含聚合物膜或金属箔或者其他薄膜材料。容器101可沿包装容器主体的表面附接至带106，或者它们可集中地附接至带106或以其他方式与之成为一体。此类实施方式可通过 由同一材料条或其他片材(例如，聚合物膜、金属箔等)制造带106和容器104来实现。容器104可使用本领域中已知的各种附接方法而附接至带106，所述附接方法包括粘合剂粘接、超声波焊接、RF焊接及其他方法。在各实施方式中，包装容器104可包含药品包装领域中已知的各种可密封箔和聚合物，例如，PET、HDPE和本领域中已知的其他材料。在一些实施方式中，容器104可具有双层构造，以提高抗渗性。
在许多实施方式中，带106围绕储器30的外表面。在图2中所示的带的优选实施方式中，带106围绕具有圆柱形的或圆筒形的胶囊形状(例如，近似于热狗形状)的储器30的实施方式的外周30c。如本文所讨论，包括递送机构90用于接合带106和将单个药物微丸100从所述带穿过储器壁30w的可密封隔膜36和/或所述储器中的其他可密封端口35输送到储器内部31。在该处，所述药物微丸溶解在储器30内存在的或向其添加的流体109中。在许多实施方式中，所述递送机构包含如图2和图2a的实施方式中所示的推进构件91和推进装置92。对于具有储存在包装容器104中的微丸100(或其他固体形式药物100)的实施方式，推进构件91还可配置用于刺穿包装容器，并将微丸从所述容器推出并经储器端口或储器的可密封部分而推入到储器之中。递送机构90还期望地配置用于推进带106以便将另一包装容器与推进构件对准，以供下一微丸向储器中的递送。这可通过对所述带加以分度来实现。推进装置92通常将会由功率源80(例如，电化学电池)来供电，但在一些实施方式中，可具有其自身单独的功率源。
在许多实施方式中，递送构件60对应于柔性导管60，该柔性导管60耦合至开口24或壳体20中的其他开口。导管60具有选定为用于将药物溶液101递送至选定的递送部位DS的长度。导管60的内径可选定为允许所述药物溶液在无显著流体阻力的情况下流过导管。导管60可由本领域中已知的一种或多种生物相容性聚合物制成，所述生物相容性聚合物诸如有PeBax、聚硅氧烷、聚乙烯、聚氨酯等。 期望地，所述导管的远端尖端62具有无创伤配置，以允许在靶递送部位DS长期植入而无诸如炎症等异物反应。包括尖端62的导管60以及装置10的其他部分还可包括抗菌涂层，诸如各种抗生素和银涂层，以使细菌粘附和/或感染减至最小。这样的涂层还可用于装置10的其他部分，包括壳体20、储器30和储器40以及泵50中的一个或多个。在一些实施方式中，装置10可包括多个导管60以便允许使用单一递送装置10将药物溶液递送至多个递送部位。例如，在一个实施方式中，装置10可包括定位于静脉中的第一导管60和定位于肌内部位的第二导管60。在使用中，此类实施方式提供特定药剂的不同的递送速率和相关药代动力学。例如，可以提供全身递送以实现药剂的血药浓度的快速升高(例如，较短的tmax，但较小的t1/2)，并且可以使用肌内递送来实现较慢的递送速率(较长的tmax)但具有更长期的药物递送(例如，较大的t1/2)。
期望地，微丸100被配置成在液体109中迅速溶解以产生在溶液中具有期望的药剂浓度的药物溶液101。为了允许有足够的时间用于这样的溶解，可将控制器70配置成在被确定为足够用于溶液微丸100的设定时段内将储器30与储器40之间的控制阀55保持关闭。在一些实施方式中，可以如下文所述通过使用诸如混合元件39之类的混合装置来促进微丸100在溶液109中的溶解。在其他实施方式中，可以通过加热元件(未示出)和/或使用患者的体热来促进溶解(在后一种情况下，壳体和或储器30中的一个或多个可由导热材料制成，以将来自患者的热量传导至储器之中)。此外，在各实施方式中，可以例如通过使用一个或多个传感器84来控制溶液101的混合和/或用于在流体109中溶解药物100的时间。在特定实施方式中，这样的传感器可对应于传感器89，该传感器89被选择用于确定药物溶液101中的药剂浓度，并从而确定药物微丸100是否已经发生充分溶解以产生药物溶液101中的期望的药剂浓度。在一个或多个实施方式中，传感器89可对应于光学传感器，其用于测量溶液101的光密度，以便基于本领域中已知的技术(例如，使用比尔定律)使用光密度来确定 药剂浓度。传感器89可位于储器30的外表面上(如图2中所示)或者位于内部31中，并且能够可操作地耦合至控制器70以便向控制器发送指示出溶液101中的光密度的输入89i。如图3中所示，可以使用此类技术来建立起光密度与溶液101中的药剂浓度之间的数学相关性120。此外，通过使用这样的相关性120，可以确定针对溶液101中的药剂浓度的最低水平131、最佳水平132和最高水平132的阈值130。根据一个实施方式，控制器70(或其他控制装置)允许溶解过程至少持续到最低阈值131，并且更期望地持续到最佳阈值132。当达到这样的阈值时，控制器继而经由阀55的控制而允许将溶液101从储器30传递到储器40。控制器还可向用户发送(例如，经由便携式设备，诸如蜂窝电话)指示出已经发生这种情况的信号。另外，如果由于某种原因，储器中的药剂浓度超过阈值133，则控制器可向用户发送信号(例如，经由便携式设备或其他通信设备)以向储器30添加特定量的流体，以便降低流体浓度。在此期间，控制器可停止进一步向储器40和或微型泵50递送溶液101。对于包括流体囊45的装置10的实施方式，控制器还可向将囊45连接至储器的控制阀57发送信号，以从所述囊接收更多的流体。在此类实施方式中，可通过囊中的压力或流体地(未示出)将囊45与储器30相耦合的泵的手段来吸入流体。
根据一个或多个实施方式，可以通过使用放置在储器30中的一个或多个混合元件39来促进微丸100的溶解。根据一个或多个实施方式，混合元件39可对应于各种磁搅拌棒(期望地涂有惰性材料)，其可由包含旋转电磁马达的推进装置92的实施方式所生成的磁场来驱动。根据其他实施方式，混合元件39可对应于叶轮，其可操作地耦合至推进装置92和/或机构90。在任一情况下，控制器70可配置成在已将流体109和微丸100添加至储器的情况下，通过元件39来开始流体109的混合。通过使用可根据具体情况而定位于储器30和储器40中或者除此之外与其流体耦合的一个或多个传感器84，可以实现对储器30(或储器40)内存在的流体109的检测。还可使用来 自传感器89的输入来控制混合元件39。
功率源80可对应于本领域中已知的各种微型电化学电池，诸如锂电池、锂离子电池或其他蓄电池，并且可耦合至控制器70、泵装置50、控制阀54和推进机构90中的一个或多个。其还可以配置成可通过导电耦合至定位在下方植入有装置10的皮肤S的区域之上的本领域中已知的充电源来再充电。
在许多实施方式中，端口35包含可密封隔膜36，从而如图1的实施方式中所示那样允许通过机构90使固体剂量的药物100穿过所述隔膜而无流体进入到壳体内部31。隔膜36可包含诸如聚硅氧烷或聚氨酯等本领域中已知的各种弹性聚合物，其被配置成具有足够的弹性以在由药物微丸100的穿过所刺穿或以其他方式打开之后打开并继而密封其自身。在特定实施方式中，如图1a和图1b的实施方式中所示，隔膜36可以具有可再密封的狭缝37，该狭缝37正常情况下是关闭的，并由药物100的穿过而打开，只有在药物100穿过之后才因构成隔膜36的材料的弹性和回弹性而再次将自身关闭。
在附加的或替代的实施方式中，如图4的实施方式中所示，流体109可借助于囊45而添加至储器30，该囊45借助于连接管道或其他流体耦合装置47而流体耦合至储器30。还可将控制阀57(可受控于控制器70或其他控制装置)定位在囊45与储器30之间，以控制流体109从囊到储器70的流动。类似于储器30，囊45可配置成通过注射流体109而被加压，以便使得该压力足以提供用于囊45与储器30之间的流体流动的驱动力。或者，可将泵或其他泵送装置(未示出)流体耦合至囊45和储器30，以将流体从囊泵送至储器。这样的次级泵的使用可由控制器70或其他控制装置来控制。
通常，如图4的实施方式中所示，囊45可配置成植入式的(例如，皮下植入)。然而，在其他实施方式中，囊45可利用穿过患者的皮肤的连接管道或其他流体耦合装置47而定位在患者体外。在此类实施方式中，囊45可配置成由患者佩戴或以其他方式携带。对于植入式实施方式，囊45通常将会包括类似于隔膜23的可再密封隔膜 46或其他可再密封端口46，用于通过注射器或其他流体递送装置110来皮下注射流体109。囊45的非植入式实施方式也可包括这样的隔膜46。
来自囊45的流体109可用于对储器加压和/或与微丸100或其他固体形式药剂100形成药物溶液101。这样的流体可包括用于在储器30中与微丸100相混合的水、盐水或其他水溶液。囊45可由本领域中已知的各种不透液态水/气体的生物相容性聚合物制造而成，所述聚合物的示例包括异丁基橡胶及其一种或多种共聚物。其可具有范围在5至300ml的容积，但还设想到其他容积。囊45还可包括一个或多个传感器88，用以感测囊45中的压力和流体109的量之中的一个或多个。此类传感器可包括本领域中已知的各种压力传感器、光学传感器和/或阻抗传感器。类似于储器30内的传感器85的使用，传感器88可由控制器70用于在囊45内的体积或压力中的一个或多个已降至阈值水平以下时向患者发送提醒。
期望地，包括带106的储库105含有药物微丸100的充足供给，以便长期(例如，2至5年或更长时间)提供对特定医疗状况的治疗。在各实施方式中，带106可容纳多达数百个或更多个微丸100。在各实施方式中，装置10可包括多个带106，包括可围绕整个波纹管储器30或其一部分的2个、3个或更多个带。在这些实施方式及相关实施方式中，装置10可包括用于从第一带106切换到第二带106的装置。此类切换装置(未示出，但可以很容易地由机电领域技术人员所理解)可例如包括螺线管，并且可以是独立的或者并入到微丸推进机构90(亦称为推进机构)之中。
现将对递送机构90(有时亦称为推进机构90，本文的机构90)做出讨论。在许多实施方式中，机构90包含推进构件91，该推进构件91耦合至推进装置92，该推进装置92可对应于微型电动机，包括直线感应电机。推进装置92还可对应于压电装置，其可配置成响应于例如来自控制器70和/或功率源80的施加电压而变形和移动。在各实施方式中，推进构件91对应于丝线或塑料轴，其配置成具有足够 的柱体强度以推动微丸100穿过隔膜36并进入到储器30之中。对于微丸100被包含在包装容器104中的实施方式，推进构件91还被配置用于(例如，通过柱体强度等)刺穿包装容器，并且将微丸100推出该容器并使其穿过隔膜36。这可包括将推进构件91配置成具有用于刺穿包装容器104的锥形或尖头尖端。
在替代的或附加的实施方式中，带106可包括单独的带驱动机构(未示出)，该带驱动机构可对应于链轮、齿轮等或者被配置成由机构90来驱动的其他可啮合的推进装置。所述单独的驱动机构可直接耦合至机构90(例如，经由齿轮或其他机械联动装置)，或者可经由响应于向机构90发送的输入或信号而向所述单独的驱动机构发送信号的控制器70的手段来间接地耦合至机构90。
在用于使用本发明的方法的示例性实施方式中，装置10的实施方式可植入在选定的递送部位DS处或其附近，比如手臂、腿部、臀部或血管。对于递送部位DS为血管(例如，静脉或动脉)的实施方式，将所述装置植入在选定的血管附近的组织中，并继而将导管60的远端62或更大的远侧部分定位在所述血管中。期望地，所述装置被皮下植入，但足够靠近皮肤表面S，使得第一储器30上的隔膜23能够由经皮肤插入的注射器110的针头111(或其他流体递送装置)所进入，以便向储器添加盐水或其他流体。可以使用记号In来帮助针头111的放置和导引。植入可使用本领域中已知的开放性或微创外科手术程序来进行。在植入前，可将装置10装载具有选定数目的微丸(或其他固体药剂形式的药物)的一个或多个带106(或其他药物储库105)，以提供微丸向递送部位的长期(例如，数年)递送。一旦植入，微丸可长期(例如，1年、2年、5年或更长时间)储存在所述装置中而无降解或对微丸的有害作用(例如，药剂效力或疗效的损失)。所述装置可被编程(例如，通过控制器70)用于以定期间隔(例如，每日、每周、每月一次等)或者响应于来自一个或多个传感器86(诸如葡萄糖传感器)的输入86i来向递送部位递送药物/药物溶液。在后一种情况下，所述输入可指示出特定医疗状况(例如，高血糖) 或事件，诸如癫痫发作或发作前期事件。控制器70可配置用于基于传感器86(或其他传感器)的输入和/或采用定期间隔的药物递送的本发明的实施方式的递送时间间隔来确定在何时开始递送。在任一情况下，控制器可向微型泵50或其他泵送装置发送信号以将一个或多个剂量的药剂溶液101递送至一个或多个递送部位DS。
结论
已经出于说明和描述的目的而介绍了本发明各实施方式的前文描述。本发明并不旨在仅限于所公开的确切形式。许多修改、改变和改进对于本领域从业技术人员而言将会是显而易见的。例如，可将装置的实施方式设定尺寸和以其他方式适配于各种儿童应用和新生儿应用。此外，可将本发明的各实施方式设定尺寸和以其他方式适配于各种兽医应用，例如包括牛、马、猪、犬、猫之中的一种或多种。在此类情况下，可以使用本发明的实施方式来递送用于治疗或预防驯养动物的各种常见疾病的各种抗生素、抗病毒药和其他药剂。
来自一个实施方式的元素、特性或行动可以很容易地与来自其他实施方式的一个或多个元素、特性或行动重新组合或由其所替换，以形成属于本发明范围内的众多附加实施方式。此外，被图示和描述为与其他元素相结合的元素可在各实施方式中作为独立元素而存在。因此，本发明的范围并不旨在仅限于所描述的实施方式的具体细节，而是相反仅由所附权利要求所限定。
虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施方式，但对于本领域中技术人员而言将会显而易见的是，此类实施方式只是通过示例的方式而提供的。在不偏离本发明的情况下，本领域中技术人员将会做出许多变化、改变和替代。应当理解的是，在实践本发明的过程中可以采用本文所描述的本发明的实施方式的各种替代方案。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并因此涵盖属于这些权利要求范围内的方法和结构及其等效方案。

Claims (12)

1.一种用于向患者的血管递送液体药物的植入式装置，所述装置包含：
植入式壳体，其具有外壁和内部空间；
用于接收液体的经皮输送以及用于在所述内部空间中将所述液体与多个固体药物剂量相混合的装置，其中单个固体药物剂量溶解于所述液体中以形成所述液体药物；以及
导管，其配置用于接收来自混合室的所述液体药物，以及用于将所述液体药物递送至所述血管，
其中所述用于接收液体的经皮输送以及用于在所述内部空间中将所述液体与多个固体药物剂量相混合的装置包含：
植入式储器，其配置用于接收液体的经皮输送；以及
混合室，其配置用于接收来自所述储器的液体和所述单个固体药物剂量，其中所述单个固体药物剂量溶解于所述液体中以形成所述液体药物。
2.根据权利要求1所述的植入式装置，其中所述储器和所述混合室安设在壳体内。
3.根据权利要求1所述的植入式装置，其中所述储器安设在所述壳体的外部，并且所述混合室安设在壳体内。
4.根据权利要求3所述的植入式装置，其中所述植入式储器通过植入式管道而连接至所述混合室。
5.根据权利要求1所述的植入式装置，其中所述储器具有穿过其外壁的进入端口，以便允许使用针头和注射器来进行注射。
6.根据权利要求1所述的植入式装置，进一步包括输送机构，该输送机构用于将单个固体药物剂量推进至所述混合室中。
7.根据权利要求6所述的植入式装置，其中所述机构推进所述单个固体药物剂量穿过所述混合室的一侧中的拼合式膜。
8.根据权利要求7所述的植入式装置，其中所述单个固体药物剂量被携带于圆盘传送带中，该圆盘传送带递进以将所述单个固体药物剂量移动到与所述拼合式膜相邻之处。
9.根据权利要求1所述的植入式装置，进一步包括泵，该泵用于穿过所述导管递送液体药物剂量。
10.根据权利要求1所述的植入式装置，进一步包括控制器和可控阀，其中所述控制器操作所述阀，以控制所述液体在所述混合室中的混合以及所述液体穿过所述导管的递送。
11.根据权利要求10所述的植入式装置，进一步包括检测患者状况的传感器，其中所述控制器至少部分地基于所感测到的患者状况来控制所述液体药物的递送。
12.根据权利要求1所述的植入式装置，进一步包括位于所述混合室与所述导管之间的中间室。
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