CN102030667A - 一种4-(n,n-二烷胺基)丁醛缩二醇的制备方法 - Google Patents
一种4-(n,n-二烷胺基)丁醛缩二醇的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种4-(N，N-二烷胺基)丁醛缩二醇的制备方法，本方法使用双氧水为氧化剂，相转移催化将醇氧化为醛后，用甲醇酸催化脱水制成缩醛，再用二胺水溶液胺化制成，反应收率高，易于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种4-(N，N-二烷胺基)丁醛缩二醇的制备方法，属于精细化工技术领域。4-(N，N-二烷胺基)丁醛缩二醇具有如(I)结构。
R1，R2＝-CH3、-C2H5、-C3H7···等烷基。
具有结构I的物质是制备色胺吲哚类衍生物的重要关键原料，其中4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二甲醇和4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二乙醇是用于治疗偏头痛药物舒马曲普坦(sumatriptan，US4816470)、佐米曲普坦(zolmitriptan，WO9018897)和利扎曲普坦(rizatriptan，EP497512)的重要关键原料。
技术背景：
该类化合物的合成方法以4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二甲醇和4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二乙醇为例主要有四种方法：
1.Keglevic(Croat.Chem.Acta，1963，175)使用Mannich反应后氢化还原双键，原料不稳定，而且需要高压氢化。
2.Gribble(J.Org.Chem.，1988，3164)以丙烯醛为原料，用氰化钠延长碳链，还原氰基后胺甲基化，其中丙烯醛易聚合，使用了剧毒原料，还原氰基也需要高压氢化。胺甲基化Takahara(JP6809529)在高压(114kg2/cm2)氢化时收率仅有37％。
3.Chen(J.Org.Chem.1994，3738)用4-氯丁酰氯在40psi10％Pd/C催化氢气还原获得4-氯丁醛。在酸催化缩合后胺甲基化获得产物，是目前最有可能实现产业化的工艺，但仍然需要高压氢化。
4.Pulla(WO03101931)使用3-(N，N-二甲基)氯丙烷的格式试剂与原甲酸酯反应直接获得4-(N，N-二甲基)丁醛缩二甲醇，虽然反应路线最短，但由于格式试剂的制备要求条件比较苛刻，对于大规模制备有很大局限。
综合文献发现工艺的瓶颈在于4-氯丁醛的制备，除了用Rosenmund还原4-氯丁酰氯外，还可以用4-氯丁醇氧化制备，而4-氯丁醇可以由四氢呋喃直接与HCl反应生成，易于制备并已有商品。4-氯丁醇氧化为4-氯丁醛方法用PDC(Tetrahedron，2005，3183)、PCC(Chem.Eur.J.，2007，9647)，都有大量不利于环境的铬离子产生，Swern氧化(Bioorg.Med.Chem.，2000，353)则需要用-78℃和有腐蚀性的草酰氯。
达玉霞(西北师范大学学报(自然科学版)2006，(5)72)以乙腈为溶剂，三氯化铁为催化剂，双氧水为氧化剂，将直链烷基醇氧化为醛。在此基础上，我们使用易于回收的乙酸乙酯，添加适当的相转移催化剂(PTC)，将4-氯丁醇氧化为4-氯丁醛
发明内容：
本发明以易得原料4-氯丁醇出发，通过氧化、缩合、胺化三步反应获得高纯度4-(N，N-二烷胺基)丁醛缩二醇，易于大规模生产，满足相关曲坦类药物的制备需要。
式中R1为甲基、乙基、异丙基，R2为甲基、乙基。
反应条件：
1.氧化反应为在适当有机溶剂中，以三氯化铁为催化剂，在相转移催化剂作用下，双氧水将4-氯丁醇氧化为4-氯丁醛。所使用适当有机溶剂，如乙腈、丙酮、乙酸乙酯，以乙酸乙酯为佳，用量为10-40ml/g，30％双氧水为氧化剂，用量与底物的物质的量比为3～5∶1。催化剂为三氯化铁，用量为0.5～2％。相转移催化剂为四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵，以三辛基甲基氯化铵为佳，用量为1～5％，反应温度为40～80℃。
2.缩合反应为在适当有机溶剂中，硫酸催化下，甲醇或乙醇与醛基缩合制备4-氯丁缩醛。所使用适当有机溶剂，如乙醚、乙酸乙酯，以乙酸乙酯为佳，用量为10-40ml/g，硫酸用量为1～5％，甲醇或乙醇用量与底物的物质的量比为10～20∶1。反应温度为10～40℃。
3.胺化反应为无溶剂或适当有机溶剂中，适当的胺与4-氯丁缩醛反应制备4-(N，N-二烷胺基)丁醛缩二醇。所使用适当有机溶剂，如四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯，以乙酸乙酯为佳。用量为10-40ml/g，适当的胺为二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺，胺用量与底物的物质的量比为3～10∶1。反应温度为20～70℃。
具体实施方式：
以下实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不受这些实例所限制。
实施例1
将4-氯丁醇20g溶于200ml乙腈中，以约500转/分钟转速机械搅拌，加入三氯化铁0.1g，四丁基氯化铵0.1g，升温至80℃，慢慢滴加(约10小时)30％双氧水200ml，加完后继续反应到无气泡冒出(约10小时)。减压蒸馏回收大部分有机溶剂后，以饱和食盐水洗涤，上层用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏收集50-53℃/20mmHg馏分，收率75％。
实施例2
将4-氯丁醇20g溶于400ml乙酸乙酯中，以约500转/分钟转速机械搅拌，加入三氯化铁0.1g，三辛基甲基氯化铵1g，升温至80℃，慢慢滴加(约10小时)30％双氧水100ml，加完后继续反应到无气泡冒出(约10小时)。以饱和食盐水洗涤，上层用无水硫酸钠干燥后回收乙酸乙酯，再减压蒸馏收集50-53℃/20mmHg馏分得4-氯丁醛，收率78％。
实施例3
将4-氯丁醛20g溶于200ml乙酸乙酯中，加入60ml甲醇，搅拌30分钟，冷却至15℃，在1小时内加入浓硫酸0.2ml，反应温度不超过30℃，剧烈搅拌2小时，以饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，有机层干燥，减压浓缩，收集44～48℃/5mmHg的馏分，得油状物4-氯丁醛缩二甲醇，收率85％。
实施例4
将4-氯丁醛20g溶于400ml乙醚中，加入60ml乙醇，搅拌30分钟，冷却至15℃，在1小时内加入浓硫酸0.5ml，反应温度不超过30℃，剧烈搅拌2小时，以饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，有机层干燥，减压浓缩，收集44～48℃/5mmHg的馏分，得油状物4-氯丁醛缩二甲醇，收率92％。
实施例5
反应瓶中加入4-氯丁醛缩二甲醇30g和33％二甲胺水溶液250ml，室温搅拌反应2小时，反应混合物升温至60℃，保温搅拌5小时；冷却至室温，二氯甲烷萃取，有机层合并，饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，有机层干燥，减压浓缩，残余物减压蒸馏，收集50～55℃/5mmHg的馏分，得油状物4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二甲醇，收率75％。
实施例6
反应瓶中加入4-氯丁醛缩二乙醇30g和33％二甲胺水溶液200ml，室温搅拌反应2小时，反应混合物升温至60℃，保温搅拌5小时；冷却至室温，二氯甲烷萃取，有机层合并，饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，有机层干燥，减压浓缩，残余物减压蒸馏，收集73～75℃/6mmHg的馏分，得油状物4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二乙醇，收率75％
实施例7
反应瓶中加入4-氯丁醛缩二乙醇30g和二乙胺溶液50ml，室温搅拌反应2小时，反应混合物升温至60℃，保温搅拌5小时；冷却至室温，二氯甲烷萃取，有机层合并，饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，有机层干燥，减压浓缩，残余物减压蒸馏，收集107～109℃/20mmHg的馏分，得油状物4-(N，N-二乙胺基)丁醛缩二乙醇，收率70％。
实施例8
将4-氯丁醛缩二乙醇30g溶于400mlTHF中，加二异丙胺溶液25ml，室温搅拌反应2小时，反应混合物升温至70℃，保温搅拌5小时；冷却至室温，二氯甲烷萃取，有机层合并，饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，有机层干燥，减压浓缩，残余物减压蒸馏，收集67～71℃/0.01mmHg的馏分，得油状物4-(N，N-二异丙胺基)丁醛缩二乙醇，收率78％。
Claims (4)
1.一种制备结构式(I)表示的4-(N，N-二烷胺基)丁醛缩二醇方法
其特征是4-氯丁醇在适当有机溶剂中，以三氯化铁为催化剂，在相转移催化剂作用下，30％双氧水为氧化剂氧化为4-氯丁醛。硫酸催化下，甲醇或乙醇与醛基缩合制备4-氯丁缩醛，4-氯丁缩醛与适当的胺反应制备4-(N，N-二烷胺基)丁醛缩二醇。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是4-氯丁醇氧化为4-氯丁醛采用30％双氧水为氧化剂。用量与底物的物质的量比为3～5∶1，催化剂为三氯化铁，用量为0.5～2％。相转移催化剂为四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵，以三辛基甲基氯化铵为佳，用量为1～5％，反应温度为40～80℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是有机溶剂采用乙酸乙酯，用量为10-40ml/g，硫酸用量为1～5％，甲醇或乙醇用量与底物的物质的量比为10～20∶1。反应温度为10～40℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是胺化反应为无溶剂或适当有机溶剂中，适当的胺与4-氯丁缩醛反应制备4-(N，N-二烷胺基)丁醛缩二醇。所使用适当有机溶剂，四氢呋喃和乙酸乙酯。用量为10-40ml/g，适当的胺为二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺，胺用量与底物的物质的量比为3～10∶1。反应温度为20～70℃。
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