CN102027024A - 释放一氧化氮的聚合物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了适用于形成和涂覆医疗装置的供给一氧化氮(NO)的基于碳的生物相容性聚合物。这些聚合物具有丙烯酸酯主链，由基本疏水的单体构成。供给NO的聚合物是基于碳的，其中二醇二氮烯鎓基与基于乙酸酯的单体上的乙酸酯基连接。在基于丙烯酸酯的聚合物中引入乙酸乙烯酯单体可以使原本不能容纳二醇二氮烯鎓基的聚合物发生二醇二氮烯鎓化。

Description

释放一氧化氮的聚合物组合物
发明领域
本发明涉及适用于涂覆和制造可植入医疗装置的供给一氧化氮的聚合物和共聚物。
发明背景
一氧化氮(NO)是一种简单的二原子分子，在细胞生理过程中发挥多样而复杂的作用。一氧化氮通常被认为是汽车废气组分，该组分是形成光化烟雾的前体。因此，NO通常与积聚在全世界大城市区域上空的褐色空气相关。但是，NO不总是与不利的环境过程相关。事实上，根据Ferid Murad等的先驱性工作，现在已知NO是在包括内皮细胞、神经细胞和巨噬细胞在内的几乎所有组织中存在的有效的信号转导性化合物和细胞毒试剂/细胞生长抑制剂。哺乳动物细胞采用两步酶法合成NO，将L-精氨酸氧化成N-ω-羟基-L-精氨酸，然后再转化为L-瓜氨酸和不带电的NO自由基。三种不同的一氧化氮合酶调节NO的产生。神经元一氧化氮合酶(NOSl，或nNOS)在神经元组织内形成，在神经传递过程中发挥必要作用；内皮一氧化氮合酶(NOS3或eNOS)由内皮细胞分泌，可诱导血管舒张；诱导性一氧化氮合酶(NOS2或iNOS)主要存在于巨噬细胞、肝细胞和软骨细胞中，与免疫细胞毒性有关。
神经元NOS和eNOS是组成性酶，调节少量NO的快速、短期释放。这种微量的NO激活鸟苷酸环化酶，提高环磷酸鸟苷(cGMP)的浓度，进而提高胞内Ca2+水平。胞内Ca2+浓度的升高导致平滑肌松弛，产生NO的血管舒张作用。诱导性NOS负责较大量NO的持续释放，由胞外因子如内毒素和细胞因子活化。这些较高的NO水平在细胞免疫过程中发挥关键作用。
医学研究在于快速发现NO的治疗应用，包括血管外科和介入性心脏学领域。用于清除阻塞动脉的手术如经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)(也称为球囊血管成形术)和经皮腔内斑块旋切术和/或支架植入术可导致球囊扩张或支架设置部位的血管壁损伤。响应这种损伤，发生称为再狭窄的复杂多因素过程，原先打开的血管内腔变窄而变得再次阻塞。当凝血细胞(血小板)迁移到损伤部位，在受损内皮中释放促细胞分裂剂时，启动了再狭窄过程。凝血细胞开始聚集或粘附于损伤部位，启动血栓形成或血块形成过程。结果，由于凝血细胞和纤维蛋白在血管壁上聚集，先前打开的内腔开始变窄。在一种更常见的再狭窄机制中，治愈过程中粘附于血管壁的激活的凝血细胞分泌的促细胞分裂剂刺激血管平滑肌细胞过度增殖，限制或阻塞受损的血管内腔。产生的新内膜增生是支架再狭窄的主要原因。
近来，已证明NO能显著减少凝血细胞聚集和粘附；联合NO的直接细胞毒性/细胞生长抑制性质可显著减少血管平滑肌细胞增殖并有助于防止再狭窄。最初血管伤害后几分钟内发生凝血细胞的聚集，一旦启动导致再狭窄的事件级联，将导致不能补救的损伤。而且，血栓形成和再狭窄的风险持续存在，一直到血管内腔内的内皮细胞得到修复。因此，NO或任何抗-再狭窄试剂必需立即到达损伤部位。
在损伤部位提供治疗水平的NO的一种方法是预防性地提高全身NO水平。这可通过刺激内源性NO的产生或使用外源性NO来实现。调节内源性NO释放的方法主要聚焦在使用过量NO前体如L-精氨酸激活合成途径，或者利用基因治疗增加一氧化氮合酶(NOS)的表达。美国专利(USPN)5,945,452，5,891,459和5,428,070描述了使用口服给予的L-精氨酸和/或L-赖氨酸实现的NO持续升高。然而，尚未证明这些方法能有效防止再狭窄过程。利用基因治疗技术来调节内源性NO的表达仍然是高度实验性的，尚未证明安全有效。美国专利5,268,465，5,468,630和5,658,565阐述了各种基因治疗方法。
外源性NO来源如纯的NO气体高度毒性，寿命短并且在生理溶液中相对不溶解。因此，全身递送外源性NO通常采用有机硝酸酯前药如硝基甘油片、静脉内混悬剂、喷雾剂和透皮贴片来实现。人体将硝基甘油快速转化为NO；然而，激活前药所需的酶含量和辅因子快速耗竭，导致耐药性。而且，全身给予NO具有破坏性的副作用，包括低血压和自由基细胞损伤。因此，采用有机硝酸酯前药来维持全身抗-再狭窄治疗血浓目前是不可能的。
因此，大量关注集中在局部或位点特异性的NO递送，以减轻全身预防相关的缺点。已经评价了可植入医疗装置和/或局部基因治疗技术，包括用NO释放性化合物涂覆的医疗装置，或将NOS基因递送至靶细胞的载体。与其全身给药相似，局部NO递送的基因治疗技术尚未证明安全有效。在位点特异性NOS基因递送成为现实之前还需要克服许多技术障碍和安全性考虑。
然而，在外源性NO局部应用领域已经实现了显著的进步。为了有效防止再狭窄，抑制性治疗剂如NO必需以治疗水平在持续的时间内给予。因此，任何用于治疗再狭窄的释放NO的医疗装置必需适合植入。理想的候选装置是血管支架。因此，在精确部位安全提供治疗有效量的NO的支架将代表再狭窄治疗和预防领域的显著进步。
许多研究者已经开发了适合体内应用的释放一氧化氮的化合物。早在1960年，已经证明一氧化氮气体能够与胺(例如二乙胺)反应，形成具有以下通式R--R′N--N(O)NO的释放NO的阴离子。这些化合物的盐在溶液中自发分解并释放NO。
可用作治疗剂的在体温下具有足够稳定性的释放一氧化氮的化合物最终由Keefer等开发，在美国专利4,954,526、5,039,705、5,155,137、5,212,204、5,250,550、5,366,997、5,405,919、5,525,357和5,650,447中阐述，所有这些专利的内容被纳入本文作为参考。
然而，NO的体内半衰期有限，导致将NO递送至指定区域过程中的困难。因此，需要能够实现NO的延长释放的释放NO的化合物。为此开发了一些示例性的释放NO的化合物，包括例如供给NO的阿司匹林衍生物、亚硝酸戊酯和二硝酸异山梨酯。此外，也报道了具有NO加合物的生物相容性聚合物(参见例如，美国专利公开2006/0008529和2004/0037836)，以受控方式释放NO。
仲胺能够结合两个NO分子并在水性环境中释放它们。高压下仲胺接触碱性条件，同时加入NO气体导致基于氮的二醇二氮烯鎓(nitrogen-baseddiazeniumdiolates)的产生。
但是，含有基于氮的二醇二氮烯鎓的聚合物不能配制为生物吸收性聚合物，原因在于基于氮的二醇二氮烯鎓部分会破裂为亚硝胺，该物质是致癌物和刺激物。因此，需要不包含基于氮的二醇二氮烯鎓的能供给NO的生物吸收性聚合物。本发明提供基于碳的供给NO的聚合物。
发明内容
本发明揭示了适用于形成和涂覆医疗装置的供给一氧化氮(NO)的基于碳的生物相容性二醇二氮烯鎓聚合物。在一个实施方式中，描述了一种供给一氧化氮的聚合物，该聚合物包含至少一种选自下组的可聚合单体：甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯；至少一种包含至少一个乙酸酯基的乙烯基单体；其中所述乙酸酯基与至少一个二醇二氮烯鎓基结合。在一个实施方式中，聚合物具有通式1：
Figure BPA00001256184600041
通式1
其中R4和R5独立地选自下组：C1-C20直链烷基、C3-C8环烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C2-C14杂原子取代的烷基、C2-C14杂原子取代的环烷基、C1-C10含多个胺的烃、C4-C10取代芳基和C4-C10取代的杂原子取代的杂芳基；R1、R2和R3独立地是氢或所述二醇二氮烯鎓基；a，b和c分别为1-2000，1-2000和1-2000。
在一个实施方式中，聚合物具有通式3：
通式3
其中R1、R2和R3独立地是氢或所述二醇二氮烯鎓基；a，b和c分别为1-2000，1-2000和1-2000。
在一个实施方式中，聚合物具有通式5的基本结构：
Figure BPA00001256184600052
通式5
其中R1、R2和R3独立地是氢或所述二醇二氮烯鎓基；a，b和c分别为1-2000，1-2000和1-2000。
在一个实施方式中，乙烯基单体是乙酸乙烯酯。在另一个实施方式中，多分散指数在1.1-5.0之间。在一个实施方式中，玻璃化转变温度在-30到150C之间。
在一个实施方式中，描述了一种具有由上述供给一氧化氮的聚合物组成的涂层的医疗装置。在一个实施方式中，可植入医疗装置选自下组：血管支架、旁路、人造血管、支架移植物、心脏瓣膜、导管、起搏器、起搏器导联、胆管支架和除颤器。在一个实施方式中，除了一氧化氮外，聚合物还能释放至少一种药物。在另一个实施方式中，至少一种药物选自下组：抗增殖剂、雌激素、侣伴蛋白抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂、来普霉素B、过氧化物酶体增殖子激活受体γ配体(PPARγ)、海博霉素(hypothemycin)、一氧化氮、二膦酸盐、表皮生长因子抑制剂、抗体、蛋白酶体抑制剂、抗生素、抗炎药、反义核苷酸和转化核酸。在另一实施方式中，所述药物包括至少一种选自下组的化合物：西罗莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK506)、依维莫司(Certican)、坦西莫司(CCI-779)和佐他莫司(ABT-578)。
在一个实施方式中，描述了一种具有某种结构的医疗装置，该结构包含上述供给一氧化氮的聚合物。在另一个实施方式中，可植入医疗装置选自下组：血管支架、旁路、人造血管、支架移植物、心脏瓣膜、导管、起搏器、起搏器导联、胆管支架和除颤器。在另一个实施方式中，除了一氧化氮外，聚合物还能释放至少一种药物。
在一个实施方式中，至少一种药物选自下组：抗增殖剂、雌激素、侣伴蛋白抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂、来普霉素B、过氧化物酶体增殖子激活受体γ配体(PPARγ)、海博霉素(hypothemycin)、一氧化氮、二膦酸盐、表皮生长因子抑制剂、抗体、蛋白酶体抑制剂、抗生素、抗炎药、反义核苷酸和转化核酸。在另一实施方式中，所述药物包括至少一种选自下组的化合物：西罗莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK506)、依维莫司(Certican)、坦西莫司(CCI-779)和佐他莫司(ABT-578)。
术语定义
主链：本文所用术语“主链”表示本发明聚合物或共聚物的主链。
生物相容性：本文所用术语“生物相容性”表示当置于与动物组织紧密接触时不会导致动物损伤或死亡或者诱导动物副反应的任何材料。副反应包括：炎症、感染、形成纤维化组织、细胞死亡或血栓形成。
生物降解性：本文所用术语“生物降解性”表示本发明的聚合物或共聚物是生物相容的，能通过正常生物化学途径的作用在体内经历裂解。有时，生物再吸收性和生物降解性可以互换使用，但是它们并不是同延的。生物降解性聚合物可以或无法再吸收到周围组织中，但是，所有生物再吸收性聚合物都被认为是具有生物降解性的。本发明的生物降解性聚合物能够通过化学或酶催化水解而裂解形成生物相容性副产物。
共聚物：本文所用术语“共聚物”是由两种或更多种不相似的单体单元同时或逐步聚合产生的大分子。共聚物应该包括但不限于二元共聚物(两种不相似的单元)、三元共聚物(三种不相似的单元)等。
二醇二氮烯鎓：除非另有说明，否则本发明中使用的“二醇二氮烯鎓”指与目前本领域中使用的基于氮的二醇二氮烯鎓基不同的基于碳的二醇二氮烯鎓基。文中使用的二醇二氮烯鎓基应具有以下通用结构。
Figure BPA00001256184600071
来自带正电荷的季胺的键是二醇二氮烯鎓基和感兴趣的底物之间的结合点。M是合适的抗衡离子，选自下组：Na+、K+、Li+、Ca2+、Zn2+、Fe2+和Fe3+。
药物：本文所用术语“生物活性剂”应包括在动物中具有治疗效果的任何化合物或药物。示例性但非限制性的例子包括抗-增殖剂，包括但不限于大环内酯抗生素，包括FKBP 12结合化合物、雌激素、侣伴蛋白抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂、来普霉素B、过氧化物酶体增殖子激活受体γ配体(PPARγ)、海博霉素、一氧化氮、二膦酸盐、表皮生长因子抑制剂、抗体、蛋白酶体抑制剂、抗生素、抗炎药、反义核苷酸和转化核酸。药物也表示生物活性试剂，包括抗增殖性化合物、细胞生长抑制性化合物、毒性化合物、抗炎化合物、化疗药、镇痛药、抗生素、蛋白酶抑制剂、他汀类、核酸、多肽、生长因子和递送载体，包括重组微生物、脂质体等。
示例性的FKBP 12结合剂包括：西罗莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK506)、依维莫司(Certican或RAD-001)、地西罗莫司(CCI-779或无定形雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯，如美国专利序列号10/930,487所述)和佐他莫司(ABT-578，参见美国专利6,015,815和6,329,386)。此外，本发明的聚合物可联合使用美国专利5,362,718中描述的其他雷帕霉素羟基酯。
延性：本文所用术语“延性或可延展的”是一种聚合物属性，其特征是在操作温度下发生折叠、应激或应变时聚合物对折断或断裂的抗性。在本发明聚合物涂层组合物中，涂层的正常操作温度在室温到体温之间，或者约为15-40C。限定环境中聚合物的耐久性常常根据弹性/延性而定。
功能性侧链：文中使用的术语“功能性侧链”包括通常能与第二化学成分结合的第一化学成分，其中第一化学成分改变第二化学成分的化学或物理性质。与功能性侧链相关的官能团包括乙酰基、乙烯基、羟基、氧代基、羧基、巯基、氨基、磷基和其它本领域普通技术人员已知的本申请说明书和权利要求书中描述的基团。
玻璃化转变温度：本文所用术语“玻璃化转变温度”(简写为Tg)表示聚合物结构从弹性易弯曲状态转变为刚性脆性状态的温度。
亲水性：本文所用术语“亲水性”表示在水中的溶解度超过200微克/毫升的物质。
疏水性：本文所用术语“疏水性”表示在水中的溶解度小于200微克/毫升的物质。
动力学：本发明的药物释放“动力学”应该为零级释放或者一级释放和零级释放的组合。
M n ：如本文所用，Mn表示数均分子量。数学上由以下公式表示：Mn＝∑iNi Mi/∑iNi，其中Ni是重量为Mi的摩尔数。
M w ：如本文所用，Mw表示重均分子量，即给定聚合物可能具有的平均重量。数学上由以下公式表示：
Mw＝∑i Ni Mi 2/∑iNi Mi，其中Ni是重量为Mi的分子数。
多分散指数：文中使用的术语“多分散指数”，简写为PDI，指样品中聚合物的重量分布。多分散指数是重均分子量与数均分子量的分数。数学上由以下公式表示：PDI＝Mw/Mn。
附图简要说明
图1描述由二醇二氮烯鎓化的C153-1688-95-1聚合物释放一氧化氮。
发明详述
本发明揭示了适用于形成和涂覆医疗装置的供给一氧化氮(NO)的基于碳的生物相容性二醇二氮烯鎓聚合物。该聚合物具有丙烯酸酯主链，由基本疏水的单体构成。聚合物具有通式1的基本结构。
通式1
在一个实施方式中，聚合物主链基本是基于丙烯酸酯的，其中R1、R2或R3中的至少一个是二醇二氮烯鎓基。基团R4和R5独立地选自下组：C1-C20直链烷基、C3-C8环烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C2-C14杂原子取代的烷基、C2-C14杂原子取代的环烷基、C4-C10取代芳基和C4-C10取代的杂原子取代的杂芳基。乙酸酯基的α位碳可以在其三个氢的任何一个上被二醇二氮烯鎓化，因此，R1、R2和R3可独立地是二醇二氮烯鎓基或氢。
在一个实施方式中，通式2的a、b和c分别是1-20,000的整数。
供给NO的聚合物是基于碳的，其中二醇二氮烯鎓基与基于乙酸酯的单体上的乙酸酯基连接。在基于丙烯酸酯的聚合物中引入乙酸乙烯酯单体可以使原本不能容纳二醇二氮烯鎓基的聚合物发生二醇二氮烯鎓化。
聚合物主链包含包括但不限于以下的单体：乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸戊酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸羟丙酯和它们的组合。
文中所述的单体是可商购的，或者通过众所周知的合成转化方法来合成。
在一个实施方式中，乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸正丁酯和甲基丙烯酸正己酯聚合形成通式2的三元共聚物。在非限制性例子中，这些单体在引发剂存在下聚合，引发剂例如但不限于是偶氮二异丁腈(AIBN)。通式2表示的聚合物可以如文中所述被二醇二氮烯鎓化。
通式2
在一个实施方式中，通式2的a、b和c分别是1-20,000的整数。
在一个实施方式中，通式2的聚合物经过二醇二氮烯鎓化形成通式3的聚合物，其中R1、R2和R3分别是氢或二醇二氮烯鎓基。
Figure BPA00001256184600102
通式3
在另一个实施方式中，乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸环己酯和甲基丙烯酸2-乙基己酯聚合形成通式4的三元共聚物。在非限制性例子中，这些单体在引发剂存在下聚合，引发剂例如但不限于是AIBN。通式4表示的聚合物可以如文中所述被二醇二氮烯鎓化。
通式4
在一个实施方式中，通式4的a、b和c分别是1-20,000的整数。
在另一个实施方式中，通式4的聚合物经过二醇二氮烯鎓化形成通式5的聚合物，其中R1、R2和R3分别是氢或二醇二氮烯鎓基。
通式5
医疗装置，包括可植入医疗装置，可用聚合物制备以及/或者被聚合物涂覆，因此，需根据具体的应用考虑聚合物的物理性质。可微调聚合物的物理性质，使其对于目标应用具有最佳性能。能够微调的性质包括但不限于：Tg、分子量(Mn和Mw)、多分散指数(PDI、Mw/Mn的商)以及弹性度和两亲性程度。在一个实施方式中，聚合物的Tg约为-30℃到约150℃。在又一个实施方式中，聚合物的PDI约为1.1-5.0。在另一个实施方式中，聚合物的Tg约为5℃到约50℃。在又一个实施方式中，聚合物的PDI约为1.5-3.0。
还应该考虑微调或调节供给NO的生物稳定性聚合物的玻璃化转变温度(Tg)。从聚合物洗脱药物取决于许多因素，包括密度、待洗脱的药物、聚合物的分子组成和Tg。Tg较高，例如超过40℃，导致聚合物较脆，而较低的Tg，例如低于40℃则导致在较高温度更易弯曲的弹性聚合物。高Tg聚合物的药物洗脱较慢，而具有低Tg的聚合物则观察到更快的药物洗脱速率。在一个实施方式中，聚合物的Tg应选择为低于37℃。
在一个实施方式中，聚合物可用于形成和涂覆医疗装置。Tg较高的涂层聚合物可导致医疗器械具有不适宜的药物洗脱性质以及不希望的脆性。对于聚合物涂覆的血管支架，涂层聚合物中的低Tg可影响血管支架的展开。例如，低Tg的聚合物涂层“粘着”并粘附于展开期间用于扩张血管支架的球囊，导致支架展开的问题。然而，低Tg聚合物的有益性质在于，具有Tg的聚合物在给定温度下比Tg较高的聚合物更具弹性。扩张和收缩聚合物涂覆的血管支架对涂覆造成机械应激。如果涂层太脆，即Tg较高，则涂层中可能发生折断，可能导致涂层不可操作。如果涂层是弹性的，即Tg较低，则涂层经历的应激机械改变涂层结构完整性的可能性较低。因此，可根据适当的涂层应用，通过单体组成和合成条件的组合来微调聚合物的Tg。对聚合物进行设计以具有可调节的物理性质，使从业人员能够根据所需的功能选择合适的聚合物。
为了调整、调节聚合物，考虑了各种性质，包括但不限于：Tg、连结性、分子量和热学性质。
供给NO的聚合物在接触生理环境后立即供给NO。可通过选择合适的单体比以及二醇二氮烯鎓稳定化抗衡离子的选择来微调从聚合物释放NO的速率。
医疗装置，包括可植入医疗装置，可用聚合物制备以及/或者被聚合物涂覆，因此，需根据具体的应用考虑聚合物的物理性质。可微调聚合物的物理性质，使其对于目标应用具有最佳性能。能够微调的性质包括但不限于：Tg、分子量(Mn和Mw)、多分散指数(PDI、Mw/Mn的商)以及弹性度和两亲性程度。在一个实施方式中，聚合物的Tg约为-30℃到约150℃。在又一个实施方式中，聚合物的PDI约为1.1-5.0。在另一个实施方式中，聚合物的Tg约为5℃到约50℃。在又一个实施方式中，聚合物的PDI约为1.5-3.0。
适合用供给NO的聚合物涂覆的可植入医疗装置包括但不限于：血管支架、支架移植物、尿道支架、胆管支架、导管、引导线、起搏器导联、骨螺钉、缝线和人造心脏瓣膜。聚合物适用于制造可植入医疗装置。可由供给NO的聚合物制造的医疗装置包括但不限于：血管支架、支架移植物、尿道支架、胆管支架、导管、引导线、起搏器导联、骨螺钉、缝线和人造心脏瓣膜。
聚合物适用于设置到血液动力学环境中并具有优异粘附性的医疗装置。也就是说，该涂层必需是生物相容的，并且稳定连接于医疗装置的表面。可采用许多不同的材料来制造可植入医疗装置，包括但不限于：不锈钢、镍钛合金、铝、铬、钛、金、钴、陶瓷以及各种合成聚合物和天然材料，包括但不限于胶原、纤维蛋白和植物纤维。所有这些材料和其它材料均可与根据本发明所述制备的聚合物一起使用。而且，聚合物可用于制造整个医疗装置。医疗装置或聚合物涂层可以是生物溶蚀性的，也可以不具有生物溶蚀性。
存在许多试图解释或有助于理解聚合物如何粘附于表面的理论。最重要的力包括静电和氢键。然而，包括润湿性、吸收性和弹性等其他因素也决定了聚合物很好地粘附于不同的表面的程度。因此，常常使用聚合物基底涂层或底涂层来产生更均一的涂覆表面。
供给NO的聚合物可通过本领域普通技术人员已知的任何方式施加于经过底涂或裸露的医疗装置表面。相容的施加方法包括但不限于：喷涂、浸涂、刷涂、真空沉积、静电喷涂、等离子体涂覆、旋涂、电化学涂覆等。
而且，供给NO的聚合物可采用盖涂层。盖涂层在这里表示施加在其他涂层上的最外层涂层。将供给NO的聚合物涂层施加底涂层上。然后，将聚合物盖涂层施加到供给NO的聚合物涂层上。盖涂层可任选地用作扩散阻挡层以控制NO的释放。盖涂层可以仅仅是施加在支架表面用于保护支架的生物相容性聚合物，对NO释放速率没有影响。在一个实施方式中，可以施加亲水性盖涂层，以提高原本疏水的丙烯酸酯聚合物的生物相容性。
供给NO的聚合物也可用于药物的递送和控释。适合从聚合物释放的药物包括但不限于：抗增殖性化合物、细胞生长抑制性化合物、毒性化合物、抗炎化合物、化疗药、镇痛药、抗生素、蛋白酶抑制剂、他汀类、核酸、多肽、生长因子和递送载体，包括重组微生物、脂质体等。
在一个实施方式中，受控释放的药物包括但不限于大环内酯抗生素，包括FKBP-12结合剂。示例性的该类药物包括：西罗莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK506)、依维莫司(Certican或RAD-001)、地西罗莫司(CCI-779或无定形雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯，如美国专利序列号10/930,487所述)和佐他莫司(ABT-578，参见美国专利6,015,815和6,329,386)。此外，聚合物可联合使用美国专利5,362,718中描述的其他雷帕霉素羟基酯。所有前述专利和专利申请的完整内容参考包括在此，它们都涉及FKBP-12结合化合物和衍生物。
实施例
以下非限制性实施例提供了合成示例性聚合物的方法。
实施例1
合成乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸正丁酯和甲基丙烯酸正己酯的共聚物
依据表1将所有化学物质加入120毫升玻璃瓶中。用硅树脂隔膜密封该玻璃瓶，用氮气吹扫20分钟。将该玻璃瓶在油浴中加热到60℃。在反应结束后，通过用甲醇沉淀和再沉淀(从二氯甲烷溶液中)来纯化聚合物。通过以下技术表征聚合物：1H-核磁共振波谱(NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)和差示扫描量热法(DSC)。聚合物的性质如表2所示。
表1：聚合配方
Figure BPA00001256184600151
VA＝乙酸乙烯酯；BMA＝甲基丙烯酸正丁酯；HMA＝甲基丙烯酸正己酯；AIBN＝2，2’-偶氮二异丁腈
表2：VA/BMA/HMA的共聚物的性质
Figure BPA00001256184600152
1---估计的
实施例2
合成乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸环己酯和甲基丙烯酸2-乙基己酯的共聚物
依据表3将所有化学试剂加入120毫升玻璃瓶中。用硅树脂隔膜密封该玻璃瓶，用氮气吹扫20分钟。将该玻璃瓶在油浴中加热到60℃。在反应结束后，通过用甲醇沉淀和再沉淀(从二氯甲烷溶液中)来纯化共聚物。用1H NMR、GPC和DSC表征聚合物。聚合物的性质如表4所示。
表3：聚合配方
Figure BPA00001256184600161
CMA＝甲基丙烯酸环己酯；OMA＝甲基丙烯酸2-乙基己酯；VA＝乙酸乙烯酯；AIBN＝2，2’-偶氮二异丁腈
表4：VA/OMA/CMA的共聚物的性质
Figure BPA00001256184600162
实施例3
将5.0克实施例2揭示的聚合物C153-1688-95-1溶解在100毫升无水THF中，加入50毫升1M的三甲基硅醇钠的THF溶液。用氩气吹扫该反应器，以除去氧气。然后，将反应器置于80psi一氧化氮气体的压力下过夜。二醇二氮烯鎓化的聚合物通过在乙醇中沉淀来纯化，并用THF/乙醇(v/v1∶1)洗涤。聚合物在室温下真空干燥。将干燥的聚合物溶解在THF/甲醇(v/v1∶1)中，制得1％的溶液。对不锈钢试样浸涂释放NO的聚合物，用化学发光NO分析仪在pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中分析一氧化氮的释放情况。NO释放曲线如图1所示。
实施例4
将来自实施例3的二醇二氮烯鎓化的聚合物重新溶解在甲醇/THF(v/v1∶1)中，喷涂到3.0x 18毫米的Medtronic Driver
Figure BPA00001256184600163
支架上。该支架进一步用未被二醇二氮烯鎓化的C153-1688-95-1聚合物进行盖涂覆。
除非另有说明，否则本说明书和权利要求书所用的表示各成分含量、诸如分子量等性质、反应条件等等的所有数值应理解为在所有情况下均被术语“约”修饰。因此，除非另有说明，否则，在本说明书和权利要求书中所用的数值参数是约数，可根据本发明希望实现的理想性质而变化。最低限度，但不是为了将本发明的范围限制在等同原则的应用，每个数值参数至少应根据所记录的有效数字并采用一般约数技术进行解释。虽然限定本发明广泛范围的数值范围和参数是约数，具体实施例中的数值尽可能准确地记录。然而，任何数值必然含有由其各自的测定过程中发现的标准差造成的某些误差。
描述本发明的内容时使用的术语“一个”、“一种”、“该”等类似表达(尤其在权利要求书的内容中)应解释为涵盖单数和复数，除非另有说明或者清楚指出相反。本文中对数值范围的引用仅仅是一种速记方法，单独表示落在该范围内的各个独立的值。除非另有说明，否则，各个独立的值包括在说明书范围内，如同它们被单独引用。所有本文所述的方法可以任何合适的顺序进行，除非另有说明或者清楚指出相反。本文涉及的任何和所有实施例，或者示例性的语言(例如，“例如”)的使用仅仅是为了更好地阐述本发明，而不是对本发明范围的限制。说明书中的所有语言都不应解释为指示对本发明实践所必需的非要求的元素。
本文所述本发明可选的要素或实施方式的分组不应解释为限制性的。各组成员分别单独表示或要求，或者与本文所述的其他组成员或其他要素形成任意组合。预计出于便利和/或专利性的原因，组中可以包括或者删除一个或多个成员。在发生任何这种包括或者删除时，认为说明书包括经修饰的组，因而满足所附权利要求书中使用的所有马库什组(Markush group)的书写描述。
本文描述了本发明的某些实施方式，包括本发明人已知的实施本发明所需的最佳模式。当然，阅读以上说明书后，所述实施方式的变型将是本领域普通技术人员所明白的。本发明人预期，普通技术人员将适当地利用这些变型，本发明人旨在使本发明在本文具体描述之外以其他方式进行实施。因此，根据申请原则，本发明包括所附权利要求书所涉及主题的所有改进和等同形式。而且，所有可能的变型中上述要素的任意组合包括在本发明范围内，除非另有说明或者清楚指出相反。
而且，整篇说明书可参考专利和印刷出版物等许多参考文献。上述参考文献和印刷出版物各自的全部内容分别包括在此作为参考。
最后，应该理解，本文所述本发明的实施方式仅仅是对本发明原理的举例。可采用的其他改进也包括在本发明的范围内。因此，举例而非限制性地，根据本文内容可采用本发明的可选构型。因此，本发明并不限于具体所示和所述的内容。

Claims (17)

1.一种供给一氧化氮的聚合物，其包含：
至少一种选自下组的可聚合单体：甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯；以及至少一种包含至少一个乙酸酯基的乙烯基单体；其中，所述乙酸酯基与至少一个二醇二氮烯鎓基结合。
2.如权利要求1所述的供给一氧化氮的聚合物，其特征在于，所述聚合物具有通式1：
通式1
其中，R4和R5独立地选自下组：C1-C20直链烷基、C3-C8环烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C2-C14杂原子取代的烷基、C2-C14杂原子取代的环烷基、C1-C10含多个胺的烃、C4-C10取代的芳基和C4-C10取代的杂原子取代的杂芳基；R1、R2和R3独立地是氢或所述二醇二氮烯鎓基；a、b和c分别为1-2000、1-2000和1-2000。
3.如权利要求1所述的供给一氧化氮的聚合物，其特征在于，所述聚合物具有通式3：
Figure FPA00001256184500012
通式3
其中，R1、R2和R3独立地是氢或所述二醇二氮烯鎓基；a，b和c分别为1-2000，1-2000和1-2000。
4.如权利要求1所述的供给一氧化氮的聚合物，其特征在于，所述聚合物具有通式5的基本结构：
Figure FPA00001256184500021
其中，R1、R2和R3独立地是氢或所述二醇二氮烯鎓基；a，b和c分别为1-2000，1-2000和1-2000。
5.如权利要求1所述的供给一氧化氮的聚合物，其特征在于，所述乙烯基单体是乙酸乙烯酯。
6.如权利要求1所述的供给一氧化氮的聚合物，其特征在于，多分散指数在1.1-5.0之间。
7.如权利要求1所述的供给一氧化氮的聚合物，其特征在于，玻璃化转变温度在-30到150C之间。
8.一种医疗装置，它具有由权利要求1所述的供给一氧化氮的聚合物组成的涂层。
9.如权利要求8所述的供给一氧化氮的聚合物，其特征在于，所述可植入医疗装置选自下组：血管支架、旁路、人造血管、支架移植物、心脏瓣膜、导管、起搏器、起搏器导联、胆管支架和除颤器。
10.如权利要求8所述的供给一氧化氮的聚合物，其特征在于，除了一氧化氮外，所述聚合物还释放至少一种药物。
11.如权利要求10所述的供给一氧化氮的聚合物，其特征在于，所述至少一种药物选自下组：抗增殖剂、雌激素、侣伴蛋白抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂、来普霉素B、过氧化物酶体增殖子激活受体γ配体(PPARγ)、埃博霉素、一氧化氮、二膦酸盐、表皮生长因子抑制剂、抗体、蛋白酶体抑制剂、抗生素、抗炎药、反义核苷酸和转化核酸。
12.如权利要求10所述的供给一氧化氮的聚合物，其特征在于，所述药物包括至少一种选自下组的化合物：西罗莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK506)、依维莫司(Certican)、地西罗莫司(CCI-779)和佐他莫司(ABT-578)。
13.一种医疗装置，它具有一种结构，所述结构包含权利要求1所述的供给一氧化氮的聚合物。
14.如权利要求13所述的供给一氧化氮的聚合物，其特征在于，所述可植入医疗装置选自下组：血管支架、旁路、人造血管、支架移植物、心脏瓣膜、导管、起搏器、起搏器导联、胆管支架和除颤器。
15.如权利要求13所述的供给一氧化氮的聚合物，其特征在于，除了一氧化氮外，所述聚合物还释放至少一种药物。
16.如权利要求15所述的供给一氧化氮的聚合物，其特征在于，所述至少一种药物选自下组：抗增殖剂、雌激素、侣伴蛋白抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂、来普霉素B、过氧化物酶体增殖子激活受体γ配体(PPARγ)、埃博霉素、一氧化氮、二膦酸盐、表皮生长因子抑制剂、抗体、蛋白酶体抑制剂、抗生素、抗炎药、反义核苷酸和转化核酸。
17.如权利要求15所述的供给一氧化氮的聚合物，其特征在于，所述药物包括至少一种选自下组的化合物：西罗莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK506)、依维莫司(Certican)、地西罗莫司(CCI-779)和佐他莫司(ABT-578)。
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