CN102026955A - 纯化α-酮基酯的方法 - Google Patents

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Abstract

通过从α-酮基酯除去仲和叔醇纯化α-酮基酯的方法。在第一个步骤中，欲纯化的α-酮基酯用羧酸酐和在过滤条件下基本上不溶解的酸处理，以酯化仲和叔醇。随后过滤以除去酸接着蒸馏提供所要的纯化α-酮基酯。

Description

纯化α-酮基酯的方法
技术领域
本发明涉及一种纯化下式的α-酮基酯的方法
Figure BPA00001242883000011
背景技术
各种下列通式的α-酮基酯
Figure BPA00001242883000012
其中R1和R2如下述所定义，已描述在文献中。通常，这些化合物相当地不稳定且显示酮基/烯醇互变异构性。JP-A-2005336120和JP-A-2005325050描述α-酮基酯的制备及/或储存，然而烯醇型的形成被抑制。
α-酮基酯典型地通过将亲核剂加至1，2-二酯制得。该等反应披露于例如Creary，J.Org.Chem.1987，5026-5030，或于Rozen等人，Org.Chem.2001，496-500中。或者，α-酮基酯也可通过氧化α-羟基酯获得，例如根据WO2003/000638。
为了将亲核剂加至1，2-二酯，可使用的亲核剂(例如)为Grignard试剂或有机锂化合物。在此情形中，α-酮基酯可根据下列反应路线图制备，
其中R1为烷基；R2、R2’为烷基或苯甲基；和M为Li、MgCl、MgBr或AlR1 2。该方法的例子为通过草酸二甲酯与乙基氯化镁的反应制备2-氧代丁酸甲酯。2-氧代丁酸甲酯为制备更复杂的有机化合物(特别是医药产物)的重要结构单元。
在该加成反应中，下式的仲和叔醇，
通常以副产物形成，其中R1为烷基，R2为烷基或苯甲基及R3为烷基或H。这些醇性副产物难以除去。特别是以工业规模，该醇不能以本领域中习知的方法除去。
此对于具有低分子量的α-酮基酯是特别地真实的，由于它们相当低的沸点，在其它方面非常适合于蒸馏纯化。因此，例如，2-氧代丁酸甲酯不能够通过蒸馏纯化，因为其不可能以此方式除去醇性副产物。
JP 09020723披露一种用于纯化α-酮基酯的方法。在此方法中，粗产物与强酸一起加热而造成任何所存在的副产物的分解。这引起部份的所要产物也被分解而致使获得较低产率的风险。
发明内容
因此，本发明的目的为提供一种用于纯化α-酮基酯的生态上和经济上有利的方法，该方法允许除去仲和叔醇且提供高产率的纯α-酮基酯。根据本发明的方法应特别适合以工业规模使用。
此目的通过如权利要求1所述的方法达成。根据本发明的方法允许下式的α-酮基酯的纯化，
Figure BPA00001242883000031
其中R1为具有1-5个碳原子的饱和烷基，及R2为具有1-5个碳原子的饱和烷基或为苯甲基。在此方法中，将得自α-酮基酯的制备的醇性副产物，即下式的仲和叔醇，
(III)，
其中R1和R2如上述所定义和R3为氢或具有1-5个碳原子的饱和烷基，被除去。根据本发明的方法包含下列步骤：
(a)用羧酸酐和在过滤条件下基本上不溶解的酸处理欲纯化的式I的α-酮基酯，以酯化式III的仲和叔醇，
(b)过滤反应混合物以除去酸，及
(c)蒸馏以分离纯化的α-酮基酯。
术语“过滤条件”指在过滤期间，也就是在根据本发明方法的步骤(b)期间的主要外部条件。特别是有关进行过滤时的温度和压力。过滤条件进一步的特征在于过滤之前反应混合物所存在的成分，特别是任何所存在的溶剂。
根据下列反应路线图通过在酸性条件下用羧酸酐处理，仲和叔醇被转化成对应二酯。
Figure BPA00001242883000041
相比之下，α-酮基酯对这些试剂是惰性的且保持不变。酯化作用在酸性条件下是有利的，特别是当欲除去叔醇时，因为这些是相对惰性的。酯化作用优选在保护气体下于20-100℃的温度，特别是在40-80℃，例如在约50℃，且在大气压力下进行。
在酯化之后，在过滤条件下基本上不溶解的酸通过过滤分离出来。这允许酸的迅速且便宜的除去，并代替会需要使用溶剂而因此导致额外费用的萃取。而且，过滤(特别是以工业规模)被认为比萃取简单很多且产物损失较少。最后同样重要的是，酸可以简单方式分离，且如果需要可再使用。
因为α-酮基酯和酯化仲和叔醇(也就是对应二酯)的沸点差异极大，不同的产物则可通过蒸馏分离，且α-酮基酯可以纯形式获得。
根据本发明的方法可允许迅速且有效率的纯化α-酮基酯及提供具有高纯度的产物。以此方式获得的α-酮基酯的纯度优选为至少94％，特别是至少97％，理想上至少98％。该方法步骤不危险也不复杂且便宜。
在一优选实施方式中，在过滤条件下基本上不溶解的酸在过滤温度下为固体。术语“过滤温度”指过滤反应混合物时的温度。例如，使用酸式聚硅酸盐作为酸。合适的酸式聚硅酸盐为(例如)铝英石型的非晶形聚硅酸盐；海泡石(hormite)型的链聚硅酸盐，诸如，例如，
坡缕石(polygors kite)；
高岭土型的二层聚硅酸盐，诸如，例如，
高岭石(Al2(OH)4[Si2O5])，及
禾乐石(halloysite)(Al2(OH)4[Si2O5]x2H2O)；
绿土型的三层聚硅酸盐，诸如，例如，
锌膨润石(Na0.3Zn3(Si，Al)4O10(OH)2x4H2O)、
镁膨润石((Ca2，Na)0.3(Mg，Fe2+)3、(Si，Al)4O10(OH)2x4H2O)、
微晶高岭石(M+ 0.3(Al，Mg)2Si4O10(OH)2xnH2O)，其中M+在天然微晶高岭石中表示一或多个的阳离子Na+、K+、Mg2+和Ca2+，蛭石((Mg，Fe2+、Al)3(Al，Si)4O10(OH)2x4H2O)、
硅铁石(Na0.3Fe2 3+(Si，Al)4O10(OH)2x4H2O)、及
锂膨润石(Na0.3(Mg，Li)3Si4O10(F，OH)2)；
白云母石型的三层聚硅酸盐；及
具有亚氯酸盐型和地聚硅酸盐(tectopolysilicate)的可变层的聚硅酸盐，诸如沸石，优选具有H-形式的Y型。
如果需要，该酸式聚硅酸盐可通过用酸处理及/或用金属盐溶液处理及/或通过干燥，且在沸石的情况下优选通过离子交换及/或通过加热活化而达成。
特别合适的是微晶高岭石K10(例如得自Sud-Chemie)，其为绿土型的层状硅酸盐，可用作
Figure BPA00001242883000061
和Lewis酸二者。微晶高岭石K10是便宜、非毒性和不危险的且因此特别适合于以工业规模进行根据本发明的方法。
在另一优选实施方式中，酸连接于载体，而连接于酸的载体在过滤温度下为固体。适当载体为(例如)聚苯乙烯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、二氧化硅、控制孔的玻璃(CPG)或树脂珠粒。因为酸的化合物和载体的组合物在过滤温度下为固体，所以其可被过滤掉并从反应混合物非常容易地除去。
在一个也是优选的实施方式中，α-酮基酯的取代基R1为具有1-3个碳原子的直链或支链烷基。根据本发明的方法可特别使用于纯化2-氧代丁酸甲酯。本发明的优点在2-氧代丁酸甲酯的情况下特别地明显，因为对应仲和叔醇副产物不可能被(例如)单独或与N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)组合的乙酸酐酯化。
优选地，所使用的羧酸酐为乙酸酐。与其它羧酸酐比较，乙酸酐较便宜且可以大量获得。而且，关于所谓的“原子经济”，乙酸酐的使用是特别地有利的，因为废物的总量可保持在最小。优选地，以粗α-酮基酯产物的量为基准，乙酸酐以小于50重量百分比的量，例如于2-25重量百分比的量，特别是于5-15重量百分比的量使用。
步骤(a)中所使用的酸优选以催化量使用。以此方式，甚至可进一步减少方法成本，且在酯化期间任何不要的副反应的风险保持在最小。酸优选以小于20重量百分比的量，以粗α-酮基酯产物的量为基准，更优选于小于10重量百分比的量，例如于2-5重量百分比的量使用。
如果在过滤之后，也就是在步骤(b)的后回收酸是特别有利的。以此方式，甚至可进一步减少纯化α-酮基酯的成本。而且，酸的处理成本较少。
本发明此外涉及微晶高岭K10用于纯化α-酮基酯(特别是2-氧代丁酸甲酯)的用途。在此，微晶高岭石K10以与羧酸酐(特别是与乙酸酐)的组合物使用于酯化任何所存在的醇性副产物，以使它们然后可通过蒸馏除去。
具体实施方式
现以下列实施例更详细地说明本发明。实施例1涉及一种根据本发明的方法，而实施例2和3描述在不同反应条件下的酯化实验。
实施例1
在1升圆底烧瓶中，将737.2克的欲纯化的2-氧代丁酸甲酯(其具有约62％的2-氧代丁酸甲酯含量)、69.5克的乙酸酐和23.9克的微晶高岭石K10在旋转蒸发器上于50℃下搅拌一小时。然后将反应混合物通过玻璃吸滤器过滤。在48-50℃的头温和15毫巴的压力下的蒸馏提供360克的2-氧代丁酸甲酯，其具有大于98％的2-氧代丁酸甲酯含量。
通过气相层析法的产物分析的结果总结于表1中。
Figure BPA00001242883000081
*在蒸馏之前
实施例2(比较例)
分别地在40℃、60℃和80℃下将5.0克的欲纯化的2-氧代丁酸甲酯和0.5克的乙酸酐搅拌一小时。然后将反应混合物通过玻璃吸滤器过滤。
以气相层析法分析反应混合物。结果总结于表2中。
Figure BPA00001242883000091
实施例3(比较例)
分别地在40℃、60℃和80℃下将5.0克的欲纯化的2-氧代丁酸甲酯、0.5克的乙酸酐和25毫克的DMAP搅拌一小时。然后将反应混合物通过玻璃吸滤器过滤。
以气相层析法分析反应混合物。结果总结于表3中。
Figure BPA00001242883000092

Claims (11)

1.一种纯化下式的α-酮基酯的方法，
Figure FPA00001242882900011
其中R1为具有1-5个碳原子的饱和烷基，R2为具有1-5个碳原子的饱和烷基或为苯甲基，
具有一定量的下式的仲和叔醇
Figure FPA00001242882900012
其中R1和R2如上述所定义及R3为氢或具有1-5个碳原子的饱和烷基，
其特征在于
(a)用羧酸酐和在过滤条件下基本上不溶解的酸处理欲纯化的式I的α-酮基酯，以酯化式III的仲和叔醇，
(b)过滤反应混合物以除去酸，及
(c)为了分离蒸馏纯化的α-酮基酯。
2.如权利要求1所述的方法，其中该酸在过滤温度下为固体。
3.如权利要求1所述的方法，其中该酸连接于载体且连接于该酸的载体在过滤温度下为固体。
4.如权利要求2所述的方法，其中该酸为酸式聚硅酸盐。
5.如权利要求4所述的方法，其中该酸为微晶高岭石K10。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中R′为具有1-3个碳原子的直链或支链烷基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该α-酮基酯为2-氧代丁酸甲酯。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中该羧酸酐为乙酸酐。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该酸在过滤之后被回收。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中该酸以催化量被使用。
11.一种微晶高岭石K10的用途，其与羧酸酐组合用于纯化2-氧代丁酸甲酯。
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