一种头孢替唑钠化合物及其新方法
技术领域
本发明涉及一种头孢替唑钠化合物及其新方法,属于医学技术领域。
背景技术
头孢替唑钠(Ceftezole Sodium),又名益替欣,化学名称为6R(反式)-8-氧代-7-[(1H-1-四氮唑基乙酰基)胺基]-3-[[2-(1,3,4-噻二唑基)硫]甲基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐,化学式为:C13H11N8NaO4S3,结构式为:
头孢替唑钠是由日本藤泽公司合成和开发的半合成头孢菌素抗生素,于1978年4月以Ceolslin的商品名上市销售。头孢替唑钠在我国应用较晚,2002年哈药和天津新丰有原料药及制剂生产。
头孢替唑钠主要用于治疗金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、大肠菌、肺炎杆菌等引起的感染,如败血症、肺炎,支气管炎、支气管扩张感染引起的慢性呼吸系统的继发性感染、肺脓症、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎等。其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。
目前头孢替唑钠的合成路线主要围绕两个基团展开,一是头孢烯酸的7-氨基部分连接的1H-1-四氮唑乙酰基;二是3-亚甲基部分连接的1,3,4-噻二唑-2-硫醚基部分。这两个合成路线得到的头孢替唑钠的纯度都不是很高,直接影响临床用药的疗效,需对其纯度做进一步的研究与改进。
发明内容
本发明的目的在于提供头孢替唑钠化合物的精制方法,通过酸化反应、活性炭吸附、电渗析装置处理和制备色谱柱分离纯化达到精制的目的,最终得到高纯度的头孢替唑钠化合物,弥补了目前生产的原料纯度低的缺陷,提高了制剂的产品质量,减少了毒副作用,同时也可以保证临床上用药的安全性。
本发明提供的头孢替唑钠化合物的精制方法,包括如下步骤:
(1)将头孢替唑钠粗品溶于水中,然后缓慢加入酸,搅拌反应至溶液的pH为1.5-2.5,产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑;
(2)将上步得到的头孢替唑溶解于3-10倍重量的溶剂中,加入溶液总体积0.1-0.5%(g/ml)的活性炭,保温60℃搅拌10-30min,过滤脱碳,收集滤液;
(3)将步骤(2)得到的滤液使用阴离子阳离子交换膜电渗析装置处理;
(4)将步骤(3)得到的液体利用制备色谱处理,其中色谱柱使用的流动相为体积比为1∶3的乙醚和pH为8-10的碱溶液的混合溶液,固定相填料选自硅胶或氧化铝,流速为3.2-5.0ml/min,柱温25-35℃;
(5)收集步骤(4)的滤液,减压干燥,得到精制的头孢替唑钠。
根据本发明一个实施方案,步骤(1)中搅拌反应至溶液的pH值为1.8-2.2。
根据本发明一个实施方案,步骤(1)中所用的酸选自乙二酸、枸橼酸、盐酸、磷酸、草酸、乙酸中的一种,优选磷酸。
根据本发明一个实施方案,步骤(2)加入溶液的活性炭为溶液总体积的0.2-0.4%(g/ml),搅拌吸附20-30min。
根据本发明一个实施方案,步骤(2)溶剂选自乙腈、正丁烷、异丙醇和二氯甲烷、甲醇、乙醇中的一种,优选为甲醇。
根据本发明一个实施方案,电渗析处理装置通过在阴极和阳极之间交替排列阴离子交换膜和阳离子交换膜形成浓缩室和脱杂室而构成,阳极与最接近阳极的交换膜之间的空隙以及阴极与最接近阴极的交换膜之间的空隙填充电解液,电解液使用2%硫酸;向浓缩室中进料由步骤(2)中得到的溶液,向脱杂室中注入水,然后在12-36V电压下电渗析处理8-12小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩室中浓缩,然后收集浓缩室中的液体。
阴离子/阳离子交换膜电渗析过程中,电渗析在0-80℃,优选20-50℃,最优选在20-30℃的温度下进行。
水解电渗析装置中的阳离子交换膜、阴离子交换膜可以使用目前公知的膜。例如,阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜,阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜。或者,阴离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTA ACS阴离子交换膜,阳离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTA CMX阳离子交换膜。
水解电渗析装置中的电极可以使用公知的电极。即,作为阳极,可以使用铂、钛/铂、炭、镍、钌/钛、铱/钛等。作为阴极,可以使用铁、镍、铂、钛/铂、炭、不锈钢等。电极的结构也可以采用公知的结构。作为一般结构,可以举出网状、格子状等。
上述阴离子/阳离子交换膜电渗析装置的结构采用公知的结构。
根据本发明一个实施方案,步骤(4)中碱溶液的pH为8.2-9.5。
根据本发明一个实施方案,步骤(4)所用的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、枸橼酸钠中的一种,优选氢氧化钠。
根据本发明一个实施方案,得到的头孢替唑钠的纯度均在99.8%以上。
本发明提供的头孢替唑钠化合物的精制方法,通过酸碱反应、活性炭吸附、电渗析装置处理和制备色谱柱分离纯化,大大提高了头孢替唑钠的纯度和含量,提高了制剂的产品质量,减少了毒副作用,保障了临床用药的安全,本方法工艺简单,成本低,收率高,适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1头孢替唑钠的精制
(1)将100g头孢替唑钠粗品溶于1000ml水中,然后缓慢加入0.1mol/L的盐酸,搅拌反应至溶液的pH为1.5,即产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑83.9g;
(2)将上步得到的83.9g头孢替唑溶解于400g甲醇中,加入溶液总体积4.0g的活性炭,保温60℃搅拌30min,过滤脱碳,收集滤液;
(3)将步骤(2)得到的滤液使用阴离子/阳离子交换膜电渗析装置处理:阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜,阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜,向浓缩室中进料由步骤(2)中得到的溶液,向脱杂室中注入纯化水,然后在24V电压下电渗析处理10小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩室中浓缩,然后收集浓缩室中的液体。
(4)将上步得到的液体利用制备色谱柱进行分离纯化,流动相为体积比为1∶3的乙醚和pH为8.5的氢氧化钠溶液的混合溶液,固定相填料为硅胶,流速为3.2ml/min,柱温30℃;收集滤液,
(5)收集步骤(4)的滤液,在40℃减压干燥,得到头孢替唑钠93.6g,收率为93.6%,纯度为99.9%。
元素分析确证:
理论数值:C:32.77%;H:2.31%;N:13.45%;O:26.47%;S:20.17%;Na4.83%
实际数值:C:32.79%;H:2.38%;N:13.50%;O:26.42%;S:20.16%;Na4.88%
实施例2头孢替唑钠的精制
(1)将100g头孢替唑钠粗品溶于1000ml水中,然后缓慢加入0.5mol/L的磷酸,搅拌反应至溶液的pH为1.8,即产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑82.1g;
(2)将上步得到的82.1g头孢替唑溶解于350g二氯甲烷中,加入3.5g的活性炭,保温60℃搅拌20min,过滤脱碳,收集滤液;
(3)将步骤(2)得到的滤液使用阴离子/阳离子交换膜电渗析装置处理:阴离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTA ACS阴离子交换膜,阳离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTA CMX阳离子交换膜,向浓缩室中进料由步骤(2)中得到的溶液,向脱杂室中注入纯化水,然后在24V电压下电渗析处理10小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩室中浓缩,然后收集浓缩室中的液体。
(4)将上步得到的液体利用制备色谱柱进行分离纯化,流动相为体积比为1∶3的乙醚和pH为8.5的碳酸钠溶液的混合溶液,固定相填料为硅胶,流速为3.8ml/min,柱温30℃;
(5)收集步骤(4)的滤液,在40℃减压干燥,得到头孢替唑钠92.5g,收率为92.5%,纯度为99.9%。
元素分析确证:
理论数值:C:32.77%;H:2.31%;N:13.45%;O:26.47%;S:20.17%;Na4.83%
实际数值:C:32.75%;H:2.40%;N:13.44%;O:26.46%;S:20.13%;Na4.92%
实施例3头孢替唑钠的精制
(1)将100g头孢替唑钠粗品溶于1000ml水中,然后缓慢加入0.5mol/L的磷酸,搅拌反应至溶液的pH为2.5,即产生头孢替唑沉淀,抽滤得到头孢替唑80.9g;
(2)将上步得到的80.9g头孢替唑溶解于300g异丙醇中,加入3.0g的活性炭,保温60℃搅拌30min,过滤脱碳,收集滤液;
(3)将步骤(2)得到的滤液使用阴离子/阳离子交换膜电渗析装置处理:阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜,阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜,向浓缩室中进料由步骤(2)中得到的溶液,向脱杂室中注入纯化水,然后在36V电压下电渗析处理8小时,被精制的头孢替唑钠溶液在浓缩室中浓缩,然后收集浓缩室中的液体。
(4)将上步得到的液体利用制备色谱柱进行分离纯化,流动相为体积比为1∶3的乙醚和pH为8.5的碳酸氢钠溶液的混合溶液,固定相填料为氧化铝,流速为4.2ml/min,柱温30℃。
(5)收集步骤(4)的滤液,在40℃减压干燥,得到头孢替唑钠92.1g,收率为92.1%,纯度为99.9%。
元素分析确证:
理论数值:C:32.77%;H:2.31%;N:13.45%;O:26.47%;S:20.17%;Na4.83%
实际数值:C:32.71%;H:2.41%;N:13.48%;O:26.49%;S:20.11%;Na4.95%。