CN102002063A - 一类羧酸与β氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羧酸与β氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途，该化合物具有式I结构，R1为取代或非取代的C1～10的烷基、C3～6的环烷基或杂环烷基、苯基、萘基或吲哚基，R2为取代或非取代的C1～10的烷基、C3～6的环烷基或杂环烷基、苄基、萘甲基或吲哚甲基，Z1或Z2分别独立地为羟基、C1～10的烷基、C1～10的烷氧基或芳氧基，或者B、Z1和Z2一起形成含有N、S或O的杂环基团；Pg为取代或非取代的C1～10的烷酰基、C1～10的烷氧酰基、芳香族酰基或含有N、S或O的杂环酰基。本发明的化合物可以应用在制备蛋白酶体抑制剂或抗肿瘤药物方面。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一类新型肽硼酸及其酯类化合物的制备方法及其在药效学上的应用。
背景技术
目前，恶性肿瘤仍然是威胁人们生命的主要疾病之一。癌症的治疗目前虽然已经取得了很大的进步，但还未能从根本上治疗癌症。目前上市的抗癌药物虽然具有一定的疗效，但它们大多是细胞毒药物，具有严重的毒副作用。因此，如何从有效的肿瘤靶点出发来研究靶向性的新型抗癌药物成为医药工作者的当务之急。
泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-Proteasome Pathway，简称UPP)能够调控参与细胞周期控制的蛋白质的水平，这一途径与癌症、心脑血管疾病及神经系统退行性疾病的发病等都有重要的关系。使用一些有效的抑制剂来抑制这一途径过度降解重要的蛋白质将会为上述疾病的治疗提供新的思路。针对这一新型靶点，美国千年制药公司于2003年在美国成功地上市了第一个蛋白酶体抑制剂万珂，用于复发性骨髓瘤的治疗。2004年该药又被批准在欧盟上市。2005年9月，该药由西安杨森首次在我国广州上市。2005年，该药同时在法国、比利时和荷兰获得具有医药界的诺贝尔奖称号的“PrixGalien”奖。在2007年7月11日又经美国FDA批准用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma，简称MCL)，成为目前唯一获FDA批准用于治疗MCL的药物。
2007年万珂的销售额达到7.64亿美元，与2006年相比增长20％。2008年5月日本制药大亨武田制药收购了千年公司，从而使得该药预计在2008年全年销售额达到13亿美元，目前占市场份额的57.19％，预计到2011年市场份额达到69.36％。万珂在中国市场售价为每支约1万4千元，治疗一个周期费用约4万元。这样昂贵的药物对许多患者来说是非常沉重的经济负担。而且，目前的临床数据显示，这类药物也存在比较多的副作用，如腹泻、呕吐以及神经病变等。因此，如何开发出一种价廉、疗效更高、副作用更低的蛋白酶体抑制剂药物是目前我们所关注的问题。
针对这一疗效确证的靶点，我们设计了一类结构全新的蛋白酶体抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的且具有抑制蛋白酶体功能的新型硼酸和硼酸酯类化合物。它们作为20S蛋白酶体抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞凋亡，从而可用于人和动物的多种疾病如恶性肿瘤的治疗和预防。
本发明的另一目的是提供一种上述肽硼酸及其酯类化合物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供一种上述肽硼酸及其酯类化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
本发明的目的具体可以通过以下措施来达到：
一种羧酸与β氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类化合物，其结构如式I所示，
其中：
R1为C1～10的烷基、C3～6的环烷基或杂环烷基、苯基、萘基或吲哚基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代；R1优选为C1～10的烷基、苯基、萘基或吲哚基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代；R1最优选为苯基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、硝基或卤素取代。
R2为C1～10的烷基、C3～6的环烷基或杂环烷基、苄基、萘甲基或吲哚甲基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、氰基、羟基、巯基、氨基或卤素取代；R2优选为C1～10的烷基、苄基、萘甲基或吲哚甲基，或者任选地被C1～4的烷基、氰基、羟基、巯基、氨基或卤素取代；R2最优选为C1～10的烷基或苄基，或者任选地被C1～4的烷基或卤素取代。
Z1或Z2分别独立地为羟基、C1～10的烷基、C1～10的烷氧基或芳氧基，或者B、Z1和Z2一起形成含有N、S或O的杂环基团；Z1或Z2优选分别独立地为羟基、C1～10的烷基、C1～10的烷氧基或芳氧基，或者B、Z1和Z2一起形成硼酸-α-蒎烷二醇酯；Z1或Z2最优选分别独立地为羟基，或者B、Z1和Z2一起形成硼酸-α-蒎烷二醇酯。
Pg为C1～10的烷酰基、C1～10的烷氧酰基、苯酰基、萘酰基、四氢萘酰基或杂环酰基(如含有杂原子N、S或O)，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、卤素或C1～4的卤代烷基取代；Pg优选为C1～10的烷酰基、苯酰基、吡啶酰基、吡嗪酰基、萘酰基、四氢萘酰基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、卤素或C1～4的卤代烷基取代；Pg最优选为C1～10的烷氧甲酰基、苯甲酰基、吡啶甲酰基、吡嗪甲酰基、萘甲酰基、四氢萘甲酰基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、卤素或C1～4的卤代烷基即代。更进一步，Pg进一步优选为：
其中R3或R4分别独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或三氟甲基。
本发明R1、R2和Pg基团中的“任选地被…取代”是指R1、R2和Pg的基团可以被这些基团取代，也可以不被这些基团取代，即并不仅限于被所列举的这些基团取代的情况，也包括不被所列举的这些基团取代的情况。这种表达方式与“R1为取代或非取代的C1～10的烷基、C3～6的环烷基或杂环烷基、苯基、萘基或吲哚基，其中取代基为C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、氰基、羟基、巯基、氨基或卤素”的表达方式相同，但是取代或非取代的限定并非仅狭义地指C1～10的烷基，而是扩大到所有所述的基团，即包括取代或非取代的C3～6的环烷基或杂环烷基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的萘甲基、取代或非取代的吲哚甲基等，其中取代基为C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、氰基、羟基、巯基、氨基或卤素。
术语“烷基”用于表示饱和烃基，C1～10的烷基是指含有1～10个碳原子的饱和烃基，C1～4的烷基是指含有1～10个碳原子的饱和烃基。
术语“环烷基”指非芳族碳环基，包括环化的烷基。环烷基可以包括二环或多环系统。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，C3～6的环烷基是指含有1～10个碳原子的环烷基。
术语“苄基”是指苯甲基，取代的苄基是指在苄基的苯环上至少一个氢原子被非氢部分取代，苄基的取代基可以是卤素，-CN，-OH，-SH，-NH2，1-6个碳的直链或支链烷基，1-6个碳的取代的直链或支链烷基。
术语“杂环烷基”是指非芳族杂碳环基，包括环化的烷基，其中一个或多个成环碳原子被杂原子例如O，N或S原子取代。杂环烷基优选具有3，4，5，6或7个成环原子。
术语“杂环基”是指含有杂原子O、N或S的环状基团，如呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、吖啶等。
“1-萘甲基”是指
“2-萘甲基”是指
“吲哚甲基”是指
“烷氧基”是指-O-烷基基团，其碳原子数一般为1～10个。烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基(如，n-丙氧基和异丙氧基)，t-丁氧基等。
“芳基”是指芳族碳环基，包括单环或多环芳烃例如苯基，萘基，蒽基，菲基等。
“芳氧基”是指-O-芳基，而芳基的概念如上所述，芳氧基最优选的例子是苯氧基。
“卤素”包括氟，氯，溴和碘。
本发明化合物中的R2基团可以为消旋体，也可以具有光学活性，本发明中的R2基团优选为R构型。
本发明化合物可以用以制备抗肿瘤药物，其总的制备路线为：
该反应式中各基团Pg，R1，R2，Z1，Z2的定义如前所述，式(II-1)在SOCl2作用下与甲醇反应得到式(II-2)，式(II-2)在肽缩合剂下与Pg缩合生成式(II-3)或者式(II-2)与酰氯的Pg反应生成式(II-3)，式(II-3)皂化再酸化生成(II)；而另一边，(III-6)与金属试剂R2MgX反应，再在室温下被无水ZnCl2催化成式(III-7)，式(III-7)与MN(SiMe3)2反应生成式(III-8)，式(III-8)在酸性条件下脱保护形成式(III)；最后(II)和(III)缩合成式(I)。式(I)还可脱除与B连接的基团从而得到硼酸产物。
以下详述本发明化合物的制备方法：
Pg，R1，R2，Z1，Z2的定义如上所述。
化合物(II)的制备方法包括如下的步骤：
1)式(II-1)结构的氨基酸在SOCl2作用下与甲醇反应得到式(II-2)结构的化合物；
2)式(II-3)结构的化合物可以通过以下两种途径来制备：a、式(II-2)结构的化合物在肽缩合剂存在下，与Pg发生缩合反应，生成式(II-3)的化合物；b、Pg首先与SOCl2发生反应生成酰氯，然后再与式(II-2)结构的化合物反应生成式(II-3)结构的化合物。
3)式(II-3)结构的化合物在碱性条件下发生皂化反应生成其钠盐，然后在酸性条件下生成化合物(II)。
其中，Pg和R1的定义如上所述。
上述反应中常见的肽缩合剂为N，N-二环己基-碳二亚胺(缩写为DCC)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写为EDC·HCl)，1-羟基苯并三氮唑(缩写为HOBt)或氯甲酸异丁酯。
化合物(III)的制备方法包括如下的步骤(以B、Z1和Z2一起构成硼酸-α-蒎烷二醇酯为例)：
1)式(III-1)所示的α-蒎烯在氧化剂OsO4的作用下生成手性的蒎烷二醇(III-2)；
2)干燥的CH2Cl2在-110℃下与正丁基锂发生反应，生成式(III-3)所示的有机金属中间体；
3)式(III-3)结构的化合物与式(III-4)所示的硼酸酯在-110℃下反应，生成式(III-5)所示的同源硼酸酯；
4)式(III-5)结构的化合物与式(III-2)结构的手性蒎烷二醇进行酯交换，生成式(III-6)所示的硼酸酯；
5)式(III-6)结构的化合物与金属试剂R2MgX在-78℃下反应，然后在室温下被无水ZnCl2催化生成式(III-7)所示的化合物；
6)式(III-7)结构的化合物与MN(SiMe3)2反应生成双(三甲基硅)保护的胺基硼酸酯如式(III-8)所示的化合物；
7)式(III-8)所示的化合物在酸性条件下将保护基双(三甲基硅)脱除生成如式(III)所示的硼酸酯的氨基盐酸盐类化合物。
其中，R1的定义同前所述，R5是指1到4个碳原子的直链、支链或取代烷烃，X代表卤素如F、Cl、Br、I，M代表碱金属如Li、Na、K等。
最后将化合物(II)和(III)在一定的缩合剂存在下反应生成(I)。所用缩合剂为TBTU(O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲脲四氟硼酸酯)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写为EDC·HCl)，1-羟基苯并三氮唑(缩写为HOBt)或氯甲酸异丁酯。
式(I)所示的硼酸酯化合物可以脱去酯基生成硼酸，即脱去Z1和Z2基团生成式(IV)化合物，反应方程式如下：
脱除酯基的方法有两种：一是在高碘酸钠的作用下，二醇发生断裂，生成硼酸的钠盐，将体系pH值调为酸性，得到硼酸；二是硼酸酯与空间位阻较大的硼酸(如异丁基硼酸、苯基硼酸)发生酯交换得到目的产物硼酸，经过一些分离手段得到产物。
本发明的发明人通过实验证实，本发明化合物具有良好的抑制蛋白酶体的活性和抗肿瘤活性，部分化合物在纳摩尔水平下表现出较好的蛋白酶体抑制活性和抗肿瘤作用，具有制备蛋白酶体抑制剂或抗肿瘤药物方面的应用价值。同时，本发明所设计的化合物制备方法产率较高，工艺简单，可适合于工业化生产。
具体实施方式
第一部分化合物的合成
本发明的化合物的制备可按照如下过程实施：
一、化合物(II)的制备
1、β-氨基酸甲酯盐酸盐II-2的制备：
将不带任何保护基的β-氨基酸II-1溶解于无水甲醇中，-5℃下向反应体系中滴加SOCl2，缓慢升至室温后反应1小时，再回流1小时。蒸除溶剂，得到的固体经重结晶(甲醇/乙醚)得到β-氨基酸甲酯的盐酸盐(式II-2)。
2、氨基保护的β-氨基酸甲酯II-3的制备：
方法a：
将氨基保护剂Pg和1中所制备的β-氨基酸甲酯II-2溶于THF中，0℃下加入N-甲基吗啉及合适的肽缩合反应试剂(DCC+HOBt)。缓慢升至室温，继续反应一定时间，直至TLC显示反应完成。过滤除去不溶性固体，蒸干滤液，向得到的粘稠液体中加入适量的乙酸乙酯溶解，有机相分别用碱洗(5％碳酸氢钠)，酸洗(10％柠檬酸)，碱洗(5％碳酸氢钠)及饱和食盐水洗。干燥剂干燥(无水硫酸钠或无水硫酸镁)。滤除干燥剂，减压蒸干溶剂，得到氨基保护的β-氨基酸甲酯II-3的粗产品。粗产品未经纯化，直接用于下步皂化反应。
方法b：
在0℃下，将氨基保护剂Pg溶解于SOCl2中，加入催化量的干燥DMF，室温下反应20分钟，升温到50℃反应一定时间，蒸除未反应的SOCl2。得到保护剂Pg的酰氯。用适量的干燥甲苯溶解，干燥放置备用。
将β-氨基酸甲酯II-2溶于有机溶剂(甲苯)中，加入过量的N-甲基吗啉，在0℃下滴加上述制备的Pg的酰氯的甲苯溶液。在0℃下反应一定时间，然后缓慢升至室温反应一定时间，直至TLC显示反应完成。减压蒸除溶剂，得到的固体用适量有机溶剂(乙酸乙酯)溶解，分别用碱洗(5％碳酸氢钠)，酸洗(10％柠檬酸)，碱洗(5％碳酸氢钠)及饱和食盐水洗。干燥剂干燥(无水硫酸钠和无水硫酸镁)。滤除干燥剂，减压蒸干溶剂，得到氨基保护的β-氨基酸甲酯II-3的粗产品。粗产品未经纯化，直接用于下步皂化反应。
3、化合物II的制备：
将上述制备好的II-3的粗产品溶解于有机溶剂(丙酮或甲醇)中，在0℃下加入无机碱的水溶液(2N NaOH)，使体系pH值保持在11～13之间，直至TLC显示反应完成。减压蒸除有机溶剂，在0℃下滴加无机酸的水溶液(5N HCl)直至体系pH值为1～3之间。用有机溶剂(乙酸乙酯)萃取，有机相用干燥剂干燥(无水硫酸钠或无水硫酸镁)。滤除干燥剂，减压蒸干溶剂，得到较纯产物II。
二、化合物(III)的制备
1、化合物III-a的制备：
1)III-2a的制备：
将Me3NO·2H2O溶解于水中，向反应体系中加入III-1a、叔丁醇、少量吡啶及催化量的四氧化锇。一定温度下(100℃)加热回流24小时，TLC检测反应完毕。自然降至室温，加入适量还原剂(NaHSO3)及固体食盐。分液，水层用有机溶剂(乙醚)提取，合并有机相，有机相用干燥剂干燥(无水硫酸钠和无水硫酸镁)。滤除干燥剂，减压蒸干溶剂，得到粘稠液体。减压蒸馏得到产品III-2a。
2)化合物III-3的制备：
在-110℃下，向惰性气体(如N2或Ar气)保护的无水二氯甲烷和无水四氢呋喃体系中慢慢滴加正丁基锂溶液，滴加完毕后保持-110℃继续反应1小时。得到化合物III-3的溶液。直接用于下步反应。
3)化合物III-5的制备：
在-110℃下，向2)中制备好的化合物III-3的反应体系中慢慢滴加式III-4所示的硼酸酯，保持-110℃搅拌1小时后加入无机酸溶液(5N HCl)淬灭反应，自然升至室温。分液，水层用有机溶剂(乙醚)萃取，合并有机相，有机相用干燥剂干燥(无水硫酸钠或无水硫酸镁)。滤除干燥剂，减压蒸干溶剂得白色粘稠状固体化合物III-5。产品未经纯化直接用于下步反应。
4)化合物III-6a的制备：
将化合物III-5用有机溶剂(无水乙醚或二氯甲烷)溶解，加入制备好的III-2a，室温搅拌反应18小时后，TLC显示反应完成。分液，水相用有机溶剂(乙酸乙酯)提取，合并有机相，有机相用干燥剂干燥(无水硫酸钠和无水硫酸镁)。滤除干燥剂，减压蒸干溶剂，经柱层析分离得化合物III-6a。
5)格式试剂R2MgX的制备：
在严格干燥过的反应瓶内加入镁屑、无水有机溶剂(无水THF或无水乙醚)及一小粒碘片。室温下向反应体系中滴加卤代烃R2X和无水有机溶剂(无水THF或无水乙醚)的混合溶液。用水浴将反应体系加热至微沸状态，待大部分镁反应完后，加热回流体系30分钟，使剩余的镁全部反应完全。使反应体系慢慢冷却，备用。
6)化合物III-7a的制备：
在惰性气体(如N2或Ar气)保护下，用无水有机溶剂(无水THF或乙醚)溶解III-6a，反应体系降温至-78℃。向其中慢慢滴加5)中制备好的R2MgX格式试剂的有机溶剂(无水THF或乙醚)溶液。滴加完毕后，加入干燥好的ZnCl2粉末。反应体系自然升至室温，室温下继续搅拌18h后TLC显示反应完成。过滤除去固体，浓缩后柱层析分离得化合物III-7a。
7)化合物III-8a的制备：
用无水有机溶剂(无水THF)溶解6)中制备好的III-7a，反应体系用惰性气体(如N2或Ar气)保护并降温至-78℃，然后慢慢滴加MN(SiMe3)2溶液。滴加完毕后，自然升至室温，室温下继续搅拌。TLC检测显示，20h后反应完毕。减压蒸除溶剂，得到粘稠液体。加入正己烷溶解，过滤除去不溶物，得到III-8a的正己烷溶液。备用。
8)化合物III-a的制备：
将上述制备好的III-8a的正己烷溶液用惰性气体(如N2或Ar气)保护并降温至-78℃。向反应体系中加入溶解氯化氢气体的有机溶剂(如二氧六环、乙醚)溶液，然后自然升至室温，析出固体。过滤，滤饼用有机溶剂(无水乙醚)洗涤，得到化合物III-a。产品未经纯化，直接用于下步反应。
2、化合物III-b的制备：
1)III-2b的制备：
将Me3NO·2H2O溶解于水中，向反应体系中加入III-1b、叔丁醇、少量吡啶及催化量的四氧化锇。一定温度下(100℃)加热回流48小时，TLC检测反应完毕。自然降至室温，加入适量还原剂(NaHSO3)及固体食盐。减压蒸馏除去有机溶剂，向残余的液体和固体的混合物中加入有机溶剂(乙醚和乙酸乙酯)，分液，水层用有机溶剂(乙醚和乙酸乙酯)提取，合并有机相，有机相用干燥剂干燥(无水硫酸钠或无水硫酸镁)。滤除干燥剂，减压蒸干溶剂，得到粘稠液体。高真空度下减压蒸馏得产品III-2b。
2)化合物III-3的制备：
在-110℃下，向惰性气体(如N2或Ar气)保护的无水二氯甲烷和无水四氢呋喃体系中慢慢滴加正丁基锂溶液，滴加完毕后保持-110℃继续反应1小时。得到化合物III-3的溶液。直接用于下步反应。
3)化合物III-5的制备：
在-110℃下，向2)中制备好的化合物III-3的反应体系中慢慢滴加式III-4所示的硼酸酯，保持-110℃搅拌1小时后加入无机酸溶液(5N HCl)淬灭反应，自然升至室温。分液，水层用有机溶剂(乙醚)萃取，合并有机相，有机相用干燥剂干燥(无水硫酸钠和无水硫酸镁)。滤除干燥剂，减压蒸干溶剂得白色粘稠状固体化合物III-5。产品未经纯化直接用于下步反应。
4)化合物III-6b的制备：
将化合物III-5用有机溶剂(无水乙醚或二氯甲烷)溶解，加入制备好的III-2b，室温搅拌反应24小时后，TLC显示反应完成。减压蒸除有机溶剂，向剩余粘稠液体中加入有机萃取剂(乙酸乙酯或乙醚)，分液，水相用有机溶剂(乙酸乙酯或乙醚)提取，合并有机相，有机相用干燥剂干燥(无水硫酸钠或无水硫酸镁)。滤除干燥剂，减压蒸干溶剂，经柱层析分离得化合物III-6b。
5)格式试剂R2MgX的制备：
在严格干燥过的反应瓶内加入镁屑、无水有机溶剂(无水THF或无水乙醚)及一小粒碘片。室温下向反应体系中滴加卤代烃R2X和无水有机溶剂(无水THF或无水乙醚)的混合溶液。用水浴将反应体系加热。使溶液呈微沸状态，待大部分镁反应完后，加热回流体系30分钟，使剩余的镁全部反应完全。使反应体系慢慢冷却，备用。
6)化合物III-7b的制备：
在惰性气体(如N2或Ar气)保护下，用无水有机溶剂(无水THF或乙醚)溶解III-6b，反应体系降温至-78℃。向其中慢慢滴加5)中制备好的R2MgX格式试剂的有机溶剂(无水THF或乙醚)溶液。滴加完毕后，加入干燥好的ZnCl2粉末。反应体系自然升至室温，室温下继续搅拌24h后TLC显示反应完成。过滤除去固体，浓缩后柱层析分离得化合物III-7b。
7)化合物III-8b的制备：
用无水有机溶剂(无水THF)溶解6)中制备好的III-7b，反应体系用惰性气体(如N2或Ar气)保护并降温至-78℃，然后慢慢滴加MN(SiMe3)2溶液。滴加完毕后，自然升至室温，室温下继续搅拌。TLC检测显示，24h后反应完毕。减压蒸除溶剂，得到的粘稠液体。加入大量干燥的石油醚溶解，过滤除去不溶物，得到III-8b的石油醚溶液，备用。
8)化合物III-b的制备：
将上述制备好的III-8b的石油醚溶液用惰性气体(如N2或Ar气)保护并降温至-78℃。向反应体系中加入溶解氯化氢气体的有机溶剂(如二氧六环、乙醚)溶液，然后自然升至室温，析出固体。过滤，滤饼用干燥的有机溶剂(无水乙醚)洗涤，得到化合物III-b。产品未经纯化，直接用于下步反应。
三、化合物(I)的制备
1、硼酸酯(I)的制备：
将II及III溶解在有机溶剂(如THF、CH2Cl2)中，冷却到-5℃，加入N-甲基吗啉及缩合剂(TBTU或EDC·HCl+HOBt或氯甲酸异丁酯)，反应2小时后，升至室温反应1小时。过滤除去不溶性固体，减压蒸干溶剂。得到的固体用有机溶剂(乙酸乙酯)溶解，有机相分别用碱洗(5％碳酸氢钠)，酸洗(0.1N盐酸)，碱洗(5％碳酸氢钠)及饱和食盐水洗。有机相用干燥剂干燥(无水硫酸钠和无水硫酸镁)。滤除干燥剂，减压蒸干溶剂得玻璃状固体化合物硼酸酯I。
2、硼酸(IV)的制备：
方法a：酯交换法
用有机溶剂(如乙醚和CH2Cl2)溶解1中制备的硼酸酯I，加入水及异丁基硼酸。室温搅拌反应4小时后TLC显示反应完成。有机相用水提取3遍，合并水相，减压蒸发至干。得到的粘稠固体用少量乙醚洗涤，得到胶状固体化合物硼酸IV。
方法b：氧化断裂法
用有机溶剂(丙酮或甲醇)溶解1中制备的硼酸酯I，然后加入醋酸铵水溶液及NaIO4。室温下搅拌24小时后，TLC显示反应完成。减压蒸除有机溶剂，水相用无机酸(盐酸)调节pH值为3，用有机溶剂(乙酸乙酯或CH2Cl2)萃取，合并有机相，有机相用干燥剂干燥(无水硫酸钠和无水硫酸镁)。滤除干燥剂，减压蒸干溶剂得泡沫状固体化合物硼酸IV。
以下以具体化合物的合成来描述本发明的化合物制备过程：
一、式(II)中化合物的制备：
1、N-(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基-β-苯丙氨酸(3aA)的制备
(1)β-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(1a)的制备
在100mL反应瓶中加入25mL无水甲醇，冰盐浴冷却到-10℃以下，搅拌下缓慢滴加SOCl2(7mL，96mmol)，然后于-10℃以下反应10min，再加入β-苯丙氨酸(1.65g，10mmol)，低温反应40min，撤去冰盐浴，于室温反应48h，减压浓缩，再加入15mL甲醇，反复减压浓缩两次。加入50mL乙醚，放置，析出针状结晶，过滤干燥，粗产品再用甲醇-乙醚重结晶，得白色晶体β-苯丙氨酸甲酯盐酸盐2.0g，收率93％，[α]D 25＝+37.2°(c＝1，CH3CH2OH)，mp：155-158℃。
本发明中所用到的其它β氨基酸甲酯的盐酸盐可以采用上述步骤制备，化合物1b：按合成化合物1a的方法采用β-4-甲基苯基丙氨酸合成；化合物1c：按合成化合物1a的方法采用β-4-氯苯基丙氨酸合成；化合物1d：按合成化合物1a的方法采用β-4-甲氧基苯基丙氨酸合成；化合物1e：按合成化合物1a的方法采用β-3-甲基苯基丙氨酸合成；化合物1f：按合成化合物1a的方法采用β-3-氟苯基丙氨酸合成；化合物1g：按合成化合物1a的方法采用β-3-氯苯基丙氨酸合成；化合物1h：按合成化合物1a的方法采用β-3-甲氧基苯基丙氨酸合成；化合物1i：按合成化合物1a的方法采用β-3-硝基苯基丙氨酸合成；化合物1j：按合成化合物1a的方法采用β-2-甲基苯基丙氨酸合成；化合物1k：按合成化合物1a的方法采用β-2-氟苯基丙氨酸合成；化合物1l：按合成化合物1a的方法采用β-2-氯苯基丙氨酸合成；化合物1m：按合成化合物1a的方法采用β-2-甲氧基苯基丙氨酸合成。合成的具体化合物及其性质如下表。
(2)N-苯甲酰基-β-苯丙氨酸甲酯(2aA)的制备
方法a：DCC缩合法
将化合物1a(1.12g，5.2mmol)溶于20mLTHF中，用N-甲基吗啉(NMM)(0.7mL，6.2mmol)中和，于冰浴下冷却备用。在另一反应瓶中加入苯甲酸(0.64g，5.2mmol)，用THF 20mL溶解，冰水浴冷却，于0℃加入二环己基碳二亚胺(DCC)(1.07g，5.2mmol)，HOBt(0.82g，6.2mmol)，于0℃反应40min，然后加入已制备并冷却好的中和完毕的1a的THF溶液。TLC检测反应，4h后反应完毕，过滤除去不溶物N，N’-二环己基脲(DCU)，滤液加入乙酸乙酯150mL，分别用5％NaHCO3溶液(30mL)、10％的柠檬酸溶液(30mL)、5％NaHCO3溶液(30mL)和饱和食盐水溶液洗涤(2×20mL)。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得化合物1.44g，产物为白色固体，收率98％。产品未经纯化，直接用于下步反应。
方法b：酰氯法
在室温下，向苯甲酸(0.64g，5.2mmol)中加入SOCl2(3.8ml，52mmol)，然后加入催化量的干燥DMF。反应20分钟，再升温回流反应1小时，停止反应。蒸除未反应的SOCl2。得到苯甲酰氯。将之溶解于10ml干燥的THF中，备用。
将化合物1a(1.12g，5.2mmol)溶于20mL THF中，加入N-甲基吗啉(NMM)(0.7mL，6.2mmol)，在0℃下滴加上述制备好的苯甲酰氯的THF溶液。在0℃下反应2小时，然后缓慢升至室温反应1小时，TLC显示反应完成。减压蒸除溶剂，得到的固体用30ml乙酸乙酯溶解，分别用5％碳酸氢钠(30mL)、10％柠檬酸(30mL)、5％碳酸氢钠(30mL)及饱和食盐水洗(2×20mL)。有机相用无水Na2SO4干燥。滤除干燥剂，减压蒸干溶剂，得到粘稠的白色固体1.42g，收率96.9％。产品未经纯化，直接用于下步皂化反应。
鉴于DCC缩合法得到的产品不但产率高，而且色泽较好，所以本发明中所用到的其它氨基保护的氨基酸甲酯可以采用实施例(2)中所述的DCC缩合法制备，所有甲酯均未纯化，直接用于下步反应。
化合物2bA：按DCC缩合法利用苯甲酸和1b合成；2cA：按DCC缩合法利用苯甲酸和1c合成；2dA：按DCC缩合法利用苯甲酸和1d合成；2eA：按DCC缩合法利用苯甲酸和1e合成；2fA：按DCC缩合法利用苯甲酸和1f合成；2gA：按DCC缩合法利用苯甲酸和1g合成；2hA：按DCC缩合法利用苯甲酸和1h合成；2iA：按DCC缩合法利用苯甲酸和1i合成；2jA：按DCC缩合法利用苯甲酸和1j合成；2kA：按DCC缩合法利用苯甲酸和1k合成；2lA：按DCC缩合法利用苯甲酸和1l合成；2mA：按DCC缩合法利用苯甲酸和1m合成；2nA：按DCC缩合法利用苯甲酸和1n合成；2oA：按DCC缩合法利用苯甲酸和1o合成；2pA：按DCC缩合法利用苯甲酸和1p合成；2gB：按DCC缩合法利用Boc酸和1g合成；2hB：按DCC缩合法利用Boc酸和1h合成；2jB：按DCC缩合法利用Boc酸和1j合成；2gC：按DCC缩合法利用乙酸和1g合成；2hC：按DCC缩合法利用乙酸和1h合成；2jC：按DCC缩合法利用乙酸和1j合成；2bD：按DCC缩合法利用烟酸(吡啶-3-甲酸)和1b合成；2cD：按DCC缩合法利用烟酸和1c合成；2dD：按DCC缩合法利用烟酸和1d合成；2eD：按DCC缩合法利用烟酸和1e合成；2fD：按DCC缩合法利用烟酸和1f合成；2gD：按DCC缩合法利用烟酸和1g合成；2hD：按DCC缩合法利用烟酸和1h合成；2iD：按DCC缩合法利用烟酸和1i合成；2jD：按DCC缩合法利用烟酸和1j合成；2kD：按DCC缩合法利用烟酸和1k合成；2lD：按DCC缩合法利用烟酸和1l合成；2pD：按DCC缩合法利用烟酸和1p合成；2gE：按DCC缩合法利用吡嗪甲酸和1g合成；2hE：按DCC缩合法利用吡嗪甲酸和1h合成；2jE：按DCC缩合法利用吡嗪甲酸和1j合成；2gF：按DCC缩合法利用2-萘甲酸和1g合成；2hF：按DCC缩合法利用2-萘甲酸和1h合成；2jF：按DCC缩合法利用2-萘甲酸和1j合成；2gG：按DCC缩合法利用(s)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸和1g合成；2hG：按DCC缩合法利用(s)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸和1h合成；2jG：按DCC缩合法利用(s)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸和1j合成；2mG：按DCC缩合法利用(s)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸和1m合成；2nG：按DCC缩合法利用(s)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸和1n合成；2oG：按DCC缩合法利用(s)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸和1o合成；2aH：按DCC缩合法利用(r)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸和1a合成；2cH：按DCC缩合法利用(r)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸和1c合成；2dH：按DCC缩合法利用(r)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸和1d合成；2aI：按DCC缩合法利用1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸和1a合成；2bI：按DCC缩合法利用1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸和1b合成；2eI：按DCC缩合法利用1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸和1e合成；2hI：按DCC缩合法利用1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸和1h合成；2jI：按DCC缩合法利用1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸和1j合成；2aJ：按DCC缩合法利用5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸和1a合成；2cJ：按DCC缩合法利用5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸和1c合成；2hJ：按DCC缩合法利用5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸和1h合成；2iJ：按DCC缩合法利用5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸和1i合成；2jJ：按DCC缩合法利用5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸和1j合成；2kJ：按DCC缩合法利用5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸和1k合成；2oJ：按DCC缩合法利用5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸和1o合成。
合成的具体化合物及其性质如下表。
(3)N-苯甲酰基-β-苯丙氨酸(3aA)的制备
将化合物2aA(1.0g，3.53mmol)用10mL丙酮溶解，冰水浴下慢慢滴加2N NaOH至pH值为12～13，继续保持冰水浴中反应，TLC检测，2h后反应完毕。冰水浴下滴加盐酸至pH值为2～3，产生大量白色固体，过滤产生的沉淀，用水、乙醚洗涤后真空干燥，得白色产品0.89g，收率93.6％，mp：198.6-199.8℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ2.78(-CH2，q，J1＝6.15Hz，J2＝9.53Hz，1H)，2.90(-CH2，q，J1＝6.73Hz，J2＝8.95Hz，1H)，5.42-5.45(-CH，m，1H)，7.23-7.25(-Ph，m，1H)，7.32(-Ph，t，J1＝7.84Hz，2H)，7.40-7.42(-Ph，m，2H)，7.45-7.48(-Ph，m，2H)，7.51-7.62(-Ph，m，1H)，7.84-7.86(-Ph，m，2H)，8.86(-CONH，d，J＝8.25Hz，1H)，12.15(-COOH，br，1H)。MS(ESI)：m/z 268.0[M-H]-。
本发明中所用到的其它氨基保护的氨基酸可以采用实施例(3)中所述的方法制备。
3bA：将2bA采用实施例(3)的方法合成；3cA：将2cA采用实施例(3)的方法合成；3dA：将2dA采用实施例(3)的方法合成；3eA：将2eA采用实施例(3)的方法合成；3fA：将2fA采用实施例(3)的方法合成；3gA：将2gA采用实施例(3)的方法合成；3hA：将2hA采用实施例(3)的方法合成；3iA：将2iA采用实施例(3)的方法合成；3jA：将2jA采用实施例(3)的方法合成；3kA：将2kA采用实施例(3)的方法合成；3lA：将2lA采用实施例(3)的方法合成；3mA：将2mA采用实施例(3)的方法合成；3nA：将2nA采用实施例(3)的方法合成；3oA：将2oA采用实施例(3)的方法合成；3pA：将2pA采用实施例(3)的方法合成；3gB：将2gB采用实施例(3)的方法合成；3hB：将2hB采用实施例(3)的方法合成；3jB：将2jB采用实施例(3)的方法合成；3gC：将2gC采用实施例(3)的方法合成；3hC：将2hC采用实施例(3)的方法合成；3jC：将2jC采用实施例(3)的方法合成；3bD：将2bD采用实施例(3)的方法合成；3cD：将2cD采用实施例(3)的方法合成；3dD：将2dD采用实施例(3)的方法合成；3eD：将2eD采用实施例(3)的方法合成；3fD：将2fD采用实施例(3)的方法合成；3gD：将2gD采用实施例(3)的方法合成；3hD：将2hD采用实施例(3)的方法合成；3iD：将2iD采用实施例(3)的方法合成；3jD：将2jD采用实施例(3)的方法合成；3kD：将2kD采用实施例(3)的方法合成；3lD：将2lD采用实施例(3)的方法合成；3pD：将2pD采用实施例(3)的方法合成；3gE：将2gE采用实施例(3)的方法合成；3hE：将2hE采用实施例(3)的方法合成；3jE：将2jE采用实施例(3)的方法合成；3gF：将2gF采用实施例(3)的方法合成；3hF：将2hF采用实施例(3)的方法合成；3jF：将2jF采用实施例(3)的方法合成；3gG：将2gG采用实施例(3)的方法合成；3hG：将2hG采用实施例(3)的方法合成；3jG：将2jG采用实施例(3)的方法合成；3mG：将2mG采用实施例(3)的方法合成；3nG：将2nG采用实施例(3)的方法合成；3oG：将2oG采用实施例(3)的方法合成；3aH：将2aH采用实施例(3)的方法合成；3cH：将2cH采用实施例(3)的方法合成；3dH：将2dH采用实施例(3)的方法合成；3aI：将2aI采用实施例(3)的方法合成；3bI：将2bI采用实施例(3)的方法合成；3eI：将2eI采用实施例(3)的方法合成；3hI：将2hI采用实施例(3)的方法合成；3jI：将2jI采用实施例(3)的方法合成；3aJ：将2aJ采用实施例(3)的方法合成；3cJ：将2cJ采用实施例(3)的方法合成；3hJ：将2hJ采用实施例(3)的方法合成；3iJ：将2iJ采用实施例(3)的方法合成；3jJ：将2jJ采用实施例(3)的方法合成；3kJ：将2kJ采用实施例(3)的方法合成；3oJ：将2oJ采用实施例(3)的方法合成。
合成的具体化合物及其性质如下表。
二、式(III)中化合物的制备：
1、化合物III-a的制备：
(1)(+)-α-蒎烷二醇(化合物III-2a)的制备
将Me3NO·2H2O(165.6g，1.49mol)用216mL水溶解，搅拌下依次加入(+)α-蒎烯1b(191.4g，1.4mol)、1L叔丁醇、108mL吡啶和四氧化锇(1g，3.9mmol)。然后通入氮气，10分钟后，加热至100℃回流。TLC检测显示，72小时反应完毕。自然降至室温，加入NaHSO3(20g，0.19mol)搅拌60分钟，待溶液颜色变为淡黄色时，再加入60g的NaCl，再搅拌10分钟后，减压蒸除有机溶剂。釜底残液用3×200mL乙醚提取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除有机溶剂，得到的红棕色液体高真空度下减压得白色固体230.1g，收率96.5％，[α]D 20＝+8.3°(c＝6.5，甲苯)，mp：53-56℃.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.94(3H，s)，1.27(3H，s)，1.31(3H，s)，1.37(1H，d，J＝5.4Hz)，1.62-1.66(1H，m)，1.91-1.93(1H，m)，2.01(1H，t，J＝5.8Hz)，2.18-2.21(1H，m)，2.44-2.48(1H，m)，2.81-2.95(2H，m)，3.97-4.00(2H，q，J＝5.0Hz).13C NMR(CDCl3，125MHz)δ24.15，27.89，28.08，29.64，38.18，39.00，40.60，54.10，69.27，73.88.
(2)二氯亚甲基锂(化合物III-3)的制备
在250mL三口瓶中加入无水二氯甲烷(4.26mL，66mmol)和120mL无水四氢呋喃，通入氮气，降温至-110℃，然后慢慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(25.2mL，60mmol)，滴加完毕后低温继续搅拌1小时。溶液直接用于下步反应。
(3)二氯亚甲基硼酸二甲酯(化合物III-5-1)的制备
在-110℃下，向上述制备好的化合物III-3a的溶液中加入硼酸三甲酯(7.5mL，66mmol)，继续低温搅拌1小时后加入5N HCl溶液12mL，自然升至室温。反应液转入分液漏斗，分出有机相，水层用乙醚提取(2×10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂得白色粘稠状固体9.3g，收率99.4％。产品未经纯化直接用于下步反应。
(4)二氯亚甲基硼酸二异丙酯(化合物III-5-2)的制备
在-110℃下，向已制备好的化合物III-3a的溶液中加入硼酸三异丙酯(9.3mL，40mmol)，继续低温搅拌2小时后加入5N HCl溶液10mL，自然升至室温。反应液转入分液漏斗，分出有机相，水层用乙醚提取(2×15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂得白色粘稠状固体8.73g，收率＞100％。产品未经纯化直接用于下步反应。
(5)二氯亚甲基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(化合物HI-6a)的制备
方法a：从化合物III-5-1出发
在25mL瓶中加入化合物II-2a(32.2g，0.19mol)和化合物III-5-1(51.6g，0.33mol)。再加入30mLTHF溶解，室温下搅拌。TLC检测，20h后反应完毕。柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶18)得无色液体49.4g，收率98.9％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.85(3H，s)，1.21(1H，d，J＝11.2Hz)，1.31(3H，s)，1.46(3H，s)，1.93-1.97(2H，m)，2.13(1H，t，J＝5.2Hz)，2.27-2.30(1H，m)，2.38-2.39(1H，m)，4.47(2H，dd，J＝8.8Hz)，5.40(1H，s)。13C NMR(CDCl3，125MHz)δ23.90，26.19，26.95，28.19，35.00，38.32，39.23，51.17，79.43，88.03。
方法b：从化合物III-5-2出发
在60mL瓶中加入化合物II-2a(2g，0.012mol)和化合物III-5-2(6.36g，0.03mmol)。再加入20mL THF溶解，室温下搅拌。TLC检测，48h后反应完毕。柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)得无色液体2.92g，收率92.7％。
(6)2-甲基-4-氯-丁基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(化合物III-7a)
于250mL三口瓶中加入剪碎的镁条(1.75g，72mmol)、70mL无水乙醚，再加入一小粒碘，室温下滴加叔丁基溴(11.65g，85mmol)的无水乙醚溶液40ml，滴完后加热微沸至镁条溶解完毕，自然冷却得叔丁基格式试剂的无水乙醚溶液。干燥放置备用。
将二氯甲基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-6a(15.78g，60mmol)用100mL无水四氢呋喃溶解。通入干燥的氮气，并降温至-78℃，然后慢慢滴加上述制备好的叔丁基格式试剂的无水乙醚溶液，滴加完毕后，加入干燥好的ZnCl2粉末(4.08g，30mmol)。自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，18h后反应完毕。过滤除去固体，浓缩后柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶200)得无色液体15.26g，收率89.5％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.85(-CH3，s，3H)，0.92(-CH3，q，J＝6.6Hz，6H)，1.19(-CH2，d，J＝11.0Hz，1H)，1.30(-CH3，s，3H)，1.42(-CH3，s，3H)，1.60-1.66(-CH2，m，1H)，1.78-1.80(-CH2，m，1H)，1.88-1.94(-CH2，-CH，m，3H)，2.09(-CH，t，J＝5.1Hz，1H)，2.24-2.26(-CH，m，1H)，2.34-2.37(-CH2，m，1H)，3.51-3.55(-CH，m，1H)，4.35-4.37(-CH，m，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz)δ21.22，21.27，22.85，23.94，25.58，25.64，26.30，27.02，28.41，35.28，38.25，39.40，42.81，51.26，78.50，86.63.
(7)5-氯-戊基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(化合物III-8a)
于100mL三口瓶中加入剪碎的镁条(0.17g，7.2mmol)、20mL无水乙醚，再加入一小粒碘，室温下滴加正丁基溴(1.17g，8.5mmol)的乙醚溶液10ml，滴完后加热微沸至镁条溶解完毕，自然冷却得正丁基格式试剂的乙醚溶液。干燥处放置备用。
将二氯亚甲基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-6a(1.58g，6mmol)用20mL乙醚溶解，室温下搅拌。通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢滴加制好的正丁基格式试剂的乙醚溶液。滴加完毕后，加入干燥好的ZnCl2粉末(0.41g，3mmol)。自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，18h后反应完毕。过滤除去固体，浓缩后柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶250)得无色液体1.44g，收率84.5％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.85(-CH3，s，3H)，0.91(-CH3，t，J＝7.2Hz，3H)，1.18(-CH2，d，J＝11.0Hz，1H)，1.30(-CH3，s，3H)，1.31-1.41(-CH2，m，3H)，1.42(-CH3，s，3H)，1.48-1.51(-CH2，m，1H)，1.82-1.95(-CH2，m，4H)，2.09(-CH，t，J＝5.2Hz，1H)，2.23-2.28(-CH，m，1H)，2.33-2.39(-CH2，m，1H)，3.44-3.48(-CH，m，1H)，4.36(-CH，d，J＝8.8Hz，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz)δ13.91，22.19，23.94，26.34，27.02，28.45，29.50，33.91，35.29，38.22，39.41，51.24，78.51，86.65.
(8)1-苯基-2-氯-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(化合物III-9a)
于100mL三口瓶中加入剪碎的镁条(0.12g，5mmol)、20mL无水乙醚，再加入一小粒碘，室温下滴加苄氯(0.63g，5mmol)的乙醚溶液10ml，滴完后加热微沸至镁条溶解完毕，自然冷却得苄氯的格式试剂的乙醚溶液。干燥处放置备用。
将二氯亚甲基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-6a(1.31g，5mmol)用20mL乙醚溶解，室温下搅拌。通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢滴加制好的苄氯的格式试剂的乙醚溶液。滴加完毕后，加入干燥好的ZnCl2粉末(0.41g，3mmol)。自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。过滤除去固体，浓缩后柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)得无色液体1.24g，收率77.8％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.83(-CH3，s，3H)，1.07(-CH2，d，J＝11.0Hz，1H)，1.28(-CH3，s，3H)，1.37(-CH3，s，3H)，1.84-1.90(-CH2，m，2H)，2.05(-CH，t，J＝4.8Hz，1H)，2.15-2.17(-CH，m，1H)，2.30-2.34(-CH2，m，1H)，3.08-3.23(-CH2，m，2H)，3.64(-CH，q，J＝8.6Hz，1H)，4.32(-CH，q，J＝8.8Hz，1H)，7.21-7.30(-Ph，m，5H).13C NMR(CDCl3，125MHz)δ23.92，26.18，26.99，28.33，29.68，35.14，38.21，39.34，40.42，51.19，78.54，86.77，126.71，126.76，128.34，129.17，129.23，138.40.
(9)1-对甲苯基-2-氯-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(化合物III-10a)
于100mL三口瓶中加入剪碎的镁条(0.48g，20mmol)、30mL无水乙醚，再加入一小粒碘，室温下滴加对甲基苄氯(2.81g，20mmol)的乙醚溶液15ml，滴完后加热微沸至镁条溶解完毕，自然冷却得对甲基苄氯的格式试剂的乙醚溶液。干燥处放置备用。
将二氯亚甲基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-6a(5.26g，20mmol)用30mL乙醚溶解，室温下搅拌。通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢滴加制好的对甲基苄氯的格式试剂的乙醚溶液。滴加完毕后，加入干燥好的ZnCl2粉末(0.55g，4mmol)。自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。过滤除去固体，浓缩后柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)得无色液体5.33g，收率80.3％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.83(-CH3，s，3H)，1.09(-CH2，d，J＝11.1Hz，1H)，1.28(-CH3，s，3H)，1.38(-CH3，s，3H)，1.83-1.92(-CH2，m，2H)，2.06(-CH，t，J＝5.0Hz，1H)，2.14-2.21(-CH，m，1H)，2.29-2.37(-CH3，-CH2，m，4H)，3.01-3.21(-CH，m，2H)，3.58-3.66(-CH，m，1H)，4.29-4.36(-CH，m，1H)，7.08-7.16(-Ph，m，4H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ21.02，23.91，26.10，26.23，27.00，28.33，35.15，38.21，39.35，40.01，51.21，78.52，86.71，128.26，128.96，129.02，129.08，135.30，136.21.
(10)1-对氟苯基-2-氯-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(化合物III-11a)
于100mL三口瓶中加入剪碎的镁条(0.24g，10mmol)、15mL无水乙醚，再加入一小粒碘，室温下滴加对氟苄溴(1.89g，10mmol)的乙醚溶液10ml，滴完后加热微沸至镁条溶解完毕，自然冷却得对氟苄溴的格式试剂的乙醚溶液。干燥处放置备用。
将二氯亚甲基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-6a(2.62g，10mmol)用20mL乙醚溶解，室温下搅拌。通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢滴加制好的对氟苄溴的格式试剂的乙醚溶液。滴加完毕后，加入干燥好的ZnCl2粉末(0.27g，2mmol)。自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。过滤除去固体，浓缩后柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得无色液体2.04g，收率60.7％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.82(-CH3，s，3H)，1.00(-CH2，d，J＝11.1Hz，1H)，1.28(-CH3，s，3H)，1.36(-CH3，s，3H)，1.83-1.90(-CH2，m，2H)，2.06(-CH，t，J＝5.3Hz，1H)，2.31-2.35(-CH2，m，1H)，3.04-3.19(-CH2，m，2H)，3.58-3.63(-CH，m，1H)，4.30-4.35(-CH，m，1H)，6.95-6.99(-Ph，m，2H)，7.22-7.26(-Ph，m，2H).13C NMR(CDCl3，125MHz)δ23.95，26.16，26.99，28.40，35.19，39.35，39.65，51.23，71.49，78.68，86.92，115.21，130.79，134.22，162.90.
(11)1-间甲苯基-2-氯-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(化合物III-12a)
于100mL三口瓶中加入剪碎的镁条(0.7g，28.8mmol)、40mL无水乙醚，再加入一小粒碘，室温下滴加3-甲基苄溴(4.44g，24mmol)的乙醚溶液10ml，滴完后加热微沸至反应完毕，自然冷却得3-甲基苄溴的格式试剂的乙醚溶液。干燥处放置备用。
将二氯亚甲基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-6a(5.26g，20mmol)用50mL乙醚溶解，室温下搅拌。通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢滴加制好的3-甲基苄溴的格式试剂的乙醚溶液。滴加完毕后，加入干燥好的ZnCl2粉末(1.36g，10mmol)。自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。过滤除去固体，浓缩后柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50)得无色液体4.84g，收率72.7％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.82(-CH3，s，3H)，1.07(-CH2，d，J＝11.0Hz，1H)，1.27(-CH3，s，3H)，1.34(-CH3，s，3H)，1.84-1.90(-CH2，m，1H)，2.06(-CH，t，J＝5.2Hz，1H)，2.15-2.19(-CH，m，1H)，2.31-2.36(-CH3，-CH2，m，5H)，3.04-3.19(-CH2，m，2H)，3.59-3.66(-CH，m，1H)，4.30-4.35(-CH，m，1H)，6.99-7.08(-Ph，m，4H).13C NMR(CDCl3，125MHz)δ21.32，23.89，26.14，26.97，28.30，35.11，38.19，39.34，40.33，43.00，51.18，78.52，86.74，126.22，127.47，128.25，129.98，137.88，138.37.
(12)1-间氟苯基-2-氯-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(化合物III-13a)
于100mL三口瓶中加入剪碎的镁条(0.64g，26.6mmol)、30mL无水乙醚，再加入一小粒碘，室温下滴加3-氟苄溴(4.2g，22.2mmol)的乙醚溶液10ml，滴完后加热微沸至反应完毕，自然冷却得3-氟苄溴的格式试剂的乙醚溶液。干燥处放置备用。
将二氯亚甲基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-6a(3.89g，14.8mmol)用40mL乙醚溶解，室温下搅拌。通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢滴加制好的3-氟苄溴的格式试剂的乙醚溶液。滴加完毕后，加入干燥好的ZnCl2粉末(1.0g，7.4mmol)。自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。过滤除去固体，浓缩后柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50)得无色液体4.60g，收率92.3％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.83(-CH3，s，3H)，1.02(-CH2，q，J＝11.1Hz，1H)，1.28(-CH3，s，3H)，1.36(-CH3，s，3H)，1.84-1.91(-CH2，m，2H)，2.06(-CH，t，J＝5.6Hz，1H)，2.16-2.18(-CH，m，1H)，2.32-2.36(-CH2，m，1H)，3.07-3.22(-CH2，m，2H)，3.60-3.65(-CH，m，1H)，4.32-4.36(-CH，m，1H)，6.90-6.94(-Ph，m，1H)，6.97-6.99(-Ph，m，1H)，7.03-7.04(-Ph，m，1H)，7.22-7.27(-Ph，m，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz)δ23.88，26.16，26.96，35.10，38.20，39.34，40.00，42.37，51.17，78.63，86.90，113.56，116.30，124.90，129.85，141.03，163.82.
(13)1-邻甲苯基-2-氯-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(化合物III-14a)
于100mL三口瓶中加入剪碎的镁条(0.7g，28.8mmol)、40mL无水乙醚，再加入一小粒碘，室温下滴加2-甲基苄溴(4.44g，24mmol)的乙醚溶液10ml，滴完后加热微沸至反应完毕，自然冷却得2-甲基苄溴的格式试剂的乙醚溶液。干燥处放置备用。
将二氯亚甲基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-6a(5.26g，20mmol)用50mL乙醚溶解，室温下搅拌。通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢滴加制好的2-甲基苄溴的格式试剂的乙醚溶液。滴加完毕后，加入干燥好的ZnCl2粉末(1.36g，10mmol)。自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。过滤除去固体，浓缩后柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50)得无色液体4.04g，收率60.7％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.82(-CH3，s，3H)，1.00(-CH2，d，J＝11.1Hz，1H)，1.28(-CH3，s，3H)，1.38(-CH3，s，3H)，1.84-1.90(-CH2，m，1H)，2.06(-CH，t，J＝5.0Hz，1H)，2.12-2.16(-CH，m，1H)，2.30-2.33(-CH2，m，2H)，3.13-3.22(-CH2，m，2H)，3.63-3.66(-CH，m，1H)，4.29-4.31(-CH，m，1H)，7.11-7.14(-Ph，m，4H).13C NMR(CDCl3，125MHz)δ19.18，19.37，23.88，26.06，26.95，28.28，35.10，38.17，39.28，51.18，78.52，86.72，125.85，126.91，129.79，130.41，136.51，140.17.
(14)1-邻氟苯基-2-氯-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(化合物III-15a)
于100mL三口瓶中加入剪碎的镁条(0.76g，31.7mmol)、35mL无水乙醚，再加入一小粒碘，室温下滴加2-氟苄溴(5.0g，26.5mmol)的乙醚溶液10ml，滴完后加热微沸至反应完毕，自然冷却得2-氟苄溴的格式试剂的乙醚溶液。干燥处放置备用。
将二氯亚甲基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-6a(4.5g，17.6mmol)用40mL乙醚溶解，室温下搅拌。通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢滴加制好的2-氟苄溴的格式试剂的乙醚溶液。滴加完毕后，加入干燥好的ZnCl2粉末(1.2g，8.8mmol)。自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。过滤除去固体，浓缩后柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50)得无色液体4.24g，收率71.6％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.83(-CH3，s，3H)，1.05(-CH2，q，J＝11.0Hz，1H)，1.28(-CH3，s，3H)，1.38(-CH3，s，3H)，1.85-1.91(-CH2，m，2H)，2.06(-CH，t，J＝5.0Hz，1H)，2.16-2.19(-CH，m，1H)，2.31-2.35(-CH2，m，1H)，3.11-3.27(-CH2，m，2H)，3.69-3.73(-CH，m，1H)，4.31-4.36(-CH，m，1H)，7.01-7.07(-Ph，m，2H)，7.19-7.23(-Ph，m，1H)，7.25-7.30(-Ph，m，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz)δ23.88，26.11，28.28，33.83，35.11，38.19，39.30，41.43，51.18，78.60，86.80，115.21，123.82，125.41，128.58，131.76，162.35.
(15)1-环己基-2-氯-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(化合物III-16a)
于100mL三口瓶中加入剪碎的镁条(0.24g，10mmol)、15mL无水乙醚，再加入一小粒碘，室温下滴加溴甲基环己烷(1.77g，10mmol)的乙醚溶液10mL，滴完后加热微沸至镁条溶解完毕，自然冷却得对氟苄溴的格式试剂的乙醚溶液。干燥处放置备用。
将二氯亚甲基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-6a(2.26g，10mmol)用20mL乙醚溶解，室温下搅拌。通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢滴加制好的对氟苄溴的格式试剂的乙醚溶液。滴加完毕后，加入干燥好的ZnCl2粉末(0.27g，2mmol)。自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。过滤除去固体，浓缩后柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得无色液体2.06g，收率61.2％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.85(-CH3，s，3H)，0.91-0.96(-CH2，m，1H)，1.10-1.25(-CH2，m，4H)，1.30(-CH3，s，3H)，1.42(-CH3，s，3H)，1.54-1.56(-CH2，m，1H)，1.64-1.70(-CH2，-CH，m，5H)，1.76-1.81(-CH2，m，2H)，1.88-1.93(-CH2，m，2H)，2.08-2.10(-CH，m，1H)，2.22-2.28(-CH2，m，1H)，2.34-2.38(-CH2，m，1H)，3.46-3.58(-CH，m，1H)，4.35-4.37(-CH，m，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz)δ23.92，26.07，26.24，26.28，26.51，27.00，28.39，32.01，33.58，35.03，35.27，38.24，39.40，41.39，51.35，78.48，86.61.
(16)2-甲基-4-氨基-丁基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯盐酸盐(化合物III-17a)
于150mL单口瓶中加入LiN(SiMe3)2(10mL，10mmol)，通入氮气，并降温至-78℃，然后用注射器慢慢加入含有2-甲基-4-氯-丁基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-7a(2.85g，10mmol)的THF溶液10mL，滴加完毕后，自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，20h后反应完毕。减压蒸除溶剂，加入30mL正己烷溶解，过滤除去不溶物。将滤液降温至-78℃，加入23mL浓度为1.3M氯化氢的乙醚溶液，然后自然升至室温，出现大量乳白色固体。冷冻使固体完全析出，过滤，乙醚洗涤产品得乳白色固体2.11g，收率70.1％。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.82(-CH3，s，3H)，0.86-0.89(-CH3，m，6H)，1.11-1.16(-CH2，m，1H)，1.25(-CH3，s，3H)，1.37(-CH3，s，3H)，144-1.55(-CH2，m，2H)，1.71-1.79(-CH2，-CH，m，2H)，1.86-1.88(-CH2，m，1H)，1.99(-CH，t，J＝5.3Hz，1H)，2.17-2.20(-CH，m，1H)，2.30-2.34(-CH2，m，1H)，2.70-2.75(-CH，m，1H)，4.41-4.44(-CH，m，1H)，7.45(-NH3 +，t，J＝50.7Hz，3H)，8.01(-NH3 +，s，3H).13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ22.04，22.45，23.54，24.42，25.83，26.76，28.06，34.60，37.77，38.33，38.80，50.68，75.48，77.52，86.55.MS(ESI)m/z266.3[M+H]+.
(17)5-氨基-戊基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯盐酸盐(化合物III-18a)
于150mL单口瓶中加入LiN(SiMe3)2(15mL，15mmol)，通入氮气，并降温至-78℃，然后用注射器慢慢加入含有5-氯-戊基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-8a(4.28g，15mmol)的THF溶液15mL，滴加完毕后，自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，18h后反应完毕。减压蒸除溶剂，加入30mL正己烷溶解，过滤除去不溶物。将滤液降温至-78℃，加入34.5mL浓度为1.3M氯化氢的乙醚溶液，然后自然升至室温，出现大量乳白色固体。冷冻使固体完全析出。过滤，乙醚洗涤产品得乳白色固体3.86g，收率76.7％。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.83(-CH3，s，3H)，0.86(-CH3，d，J＝6.6Hz，3H)，1.12-1.16(-CH2，m，1H)，1.24-1.32(-CH3，-CH2，m，5H)，1.38(-CH3，s，3H)，161-1.63(-CH2，m，2H)，1.76(-CH2，d，J＝14.5Hz，2H)，1.88-1.90(-CH2，m，1H)，2.01(-CH，t，J＝5.6Hz，1H)，2.19-2.21(-CH，m，1H)，2.32-2.36(-CH2，m，1H)，2.72-2.74(-CH，m，1H)，4.45(-CH，d，J＝8.9Hz，1H)，7.30(-NH3 +，t，J＝50.7Hz，3H)，7.90(-NH3 +，s，3H).13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ13.60，21.79，23.51，24.41，25.87，26.74，28.00，28.85，34.63，37.76，38.79，50.67，75.45，77.53，86.58.MS(ESI)m/z 266.3[M+H]+.
(18)1-苯基-2-氨基-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯盐酸盐(化合物III-19a)
于100mL单口瓶中加入LiN(SiMe3)2(10mL，10mmol)，通入氮气，并降温至-78℃，然后用注射器慢慢加入含有1-苯基-2-氯-乙基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-9a(3.19g，10mmol)的THF溶液10mL，滴加完毕后，自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。减压蒸除溶剂，加入30mL正己烷溶解，过滤除去不溶物。将滤液降温至-78℃，加入23mL浓度为1.3M氯化氢的乙醚溶液，然后自然升至室温，出现大量乳白色固体。冷冻使固体完全析出。过滤，乙醚洗涤产品得乳白色固体2.31g，收率68.8％。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.78(-CH3，s，3H)，1.06(-CH2，d，J＝10.9Hz，1H)，1.23(-CH3，s，3H)，1.26(-CH3，s，3H)，1.62-1.66(-CH2，m，2H)，1.80-1.83(-CH2，m，1H)，2.00(-CH，t，J＝5.4Hz，1H)，2.07-2.11(-CH，m，1H)，2.23-2.27(-CH2，m，1H)，2.88-2.93(-CH，m，1H)，3.03-3.10(-CH2，m，2H)，4.35(-CH，d，J＝8.8Hz，1H)，7.22-7.32(-Ph，m，5H)，7.42(-NH3 +，t，J＝50.7Hz，3H)，8.14(-NH3 +，s，3H).13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ23.50，25.76，26.73，27.97，34.38，35.14，37.72，38.72，50.57，77.50，86.55，126.65，128.28，128.33，129.04，129.08，136.92.MS(ESI)m/z 300.3[M+H]+.
(19)1-对甲苯基-2-氨基-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯盐酸盐(化合物III-20a)
于100mL单口瓶中加入LiN(SiMe3)2(3mL，3mmol)，通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢加入含有1-对甲苯基-2-氯-乙基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-10a(1g，3mmol)的THF溶液5mL，滴加完毕后，自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。减压蒸除溶剂，加入40mL正己烷溶解，过滤除去不溶物。将滤液降温至-78℃，加入6.9mL浓度为1.3M氯化氢的乙醚溶液，然后自然升至室温，出现大量乳白色固体。冷冻使固体完全析出。过滤，乙醚洗涤产品得乳白色固体0.76g，收率72.5％。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.78(-CH3，s，3H)，1.08(-CH2，d，J＝10.9Hz，1H)，1.23(-CH3，s，3H)，1.27(-CH3，s，3H)，1.63-1.67(-CH2，m，2H)，1.81-1.84(-CH2，m，1H)，1.94(-CH，t，J＝5.4Hz，1H)，2.09-2.11(-CH，m，1H)，2.23-2.28(-CH2，-CH，m，4H)，2.85-2.89(-CH，m，1H)，2.97-3.03(-CH2，m，2H)，4.35(-CH，d，J＝8.9Hz，1H)，7.11(-Ph，q，J＝8.1Hz，5H)，7.45(-NH3 +，t，J＝50.7Hz，3H)，8.12(-NH3 +，s，3H).13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ20.50，23.44，25.72，26.70，27.93，34.33，34.65，37.67，38.72，50.59，77.50，86.49，128.77，128.82，128.90，128.95，133.80，135.56.MS(ESI)m/z 314.3[M+H]+.
(20)1-对氟苯基-2-氨基-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯盐酸盐(化合物III-21a)
于100mL单口瓶中加入LiN(SiMe3)2(10mL，10mmol)，通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢加入含有1-对氟苯基-2-氯-乙基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-11a(3.36g，10mmol)的THF溶液10mL，滴加完毕后，自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。减压蒸除溶剂，加入60mL正己烷溶解，过滤除去不溶物。将滤液降温至-78℃，加入23mL浓度为1.3M氯化氢的乙醚溶液，然后自然升至室温，出现大量淡黄色固体。冷冻使固体完全析出。过滤，乙醚洗涤产品得乳白色固体1.93g，收率54.6％。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.77(-CH3，s，3H)，0.95(-CH2，d，J＝10.9Hz，1H)，1.22(-CH3，s，3H)，1.26(-CH3，s，3H)，1.63-1.66(-CH2，m，1H)，1.81(-CH2，d，J＝5.1Hz，1H)，1.92(-CH，t，J＝11.0Hz，1H)，2.06-2.11(-CH，m，1H)，2.22-2.27(-CH2，m，1H)，2.88-2.93(-CH2，m，1H)，3.01-3.09(-CH2，-CH，m，2H)，4.34-4.36(-CH，m，1H)，7.11(-Ph，t，J＝8.9Hz，2H)，7.28-7.31(-Ph，q，J＝5.7Hz，2H)，7.38(-NH3 +，t，J＝50.3Hz，3H)，8.18(-NH3 +，s，3H).13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ23.53，25.78，26.75，28.00，34.41，37.73，38.75，50.59，77.54，86.59，114.93，115.09，131.10，133.24，160.19，162.12.MS(ESI)m/z 318.3[M+H]+.
(21)1-间甲苯基-2-氨基-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯盐酸盐(化合物III-22a)
于100mL单口瓶中加入LiN(SiMe3)2(12.5mL，12.5mmol)，通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢加入含有1-间甲苯基-2-氯-乙基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-10a(4.04g，12.1mmol)的THF溶液10mL，滴加完毕后，自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。减压蒸除溶剂，加入40mL石油醚溶解，过滤除去不溶物。将滤液降温至-78℃，加入11mL浓度为3.5M氯化氢的乙醚溶液，然后自然升至室温，出现大量乳白色固体。冷冻使固体完全析出。过滤，乙醚洗涤产品得乳白色固体2.91g，收率68.5％。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.78(-CH3，s，3H)，1.09(-CH2，d，J＝11.3Hz，1H)，1.22(-CH3，s，3H)，1.26(-CH3，s，3H)，1.60-1.65(-CH2，m，1H)，1.81-1.83(-CH2，m，1H)，1.89-1.94(-CH，m，1H)，2.05-2.12(-CH，m，1H)，2.21-2.28(-CH3，-CH2，m，4H)，2.81-2.90(-CH，m，1H)，3.01-3.07(-CH2，m，2H)，4.35(-CH，q，J＝2.8Hz，1H)，7.02-7.05(-Ph，m，3H)，7.15-7.22(-Ph，m，1H)，7.45(-NH3 +，t，J＝84.4Hz，6H)，8.15(-NH3 +，s，3H).13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ20.94，23.57，25.75，26.78，28.03，34.43，35.12，37.61，37.80，50.58，77.52，86.63，126.27，127.35，128.30，129.87，136.86，137.36.MS(ESI)m/z 314.2[M+H]+.
(22)1-间氟苯基-2-氨基-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯盐酸盐(化合物III-23a)
于100mL单口瓶中加入LiN(SiMe3)2(14mL，14mmol)，通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢加入含有1-间氟苯基-2-氯-乙基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-11a(4.6g，13.7mmol)的THF溶液10mL，滴加完毕后，自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。减压蒸除溶剂，加入40mL石油醚溶解，过滤除去不溶物。将滤液降温至-78℃，加入12mL浓度为3.5M氯化氢的乙醚溶液，然后自然升至室温，出现大量淡黄色固体。冷冻使固体完全析出。过滤，乙醚洗涤产品得乳白色固体2.36g，收率50％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.80(-CH3，s，3H)，1.11(-CH2，d，J＝10.2Hz，1H)，1.24(-CH3，s，3H)，1.30(-CH3，s，3H)，1.67-1.72(-CH2，m，1H)，1.86-1.88(-CH2，m，1H)，1.90-1.94(-CH，m，1H)，2.15-2.21(-CH，m，1H)，2.27-2.32(-CH2，m，1H)，2.98-3.17(-CH2，-CH，m，3H)，4.22(-CH，q，J＝1.8Hz，1H)，7.08-7.13(-Ph，m，1H)，7.35-7.96(-Ph，m，2H)，8.00(-Ph，s，1H)，8.20(-NH3 +，t，J＝65.8Hz，3H)，8.68(-NH3 +，s，3H).13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ23.67，25.94，26.93，28.51，35.58，37.95，38.67，51.24，75.60，114.67，116.78，124.23，130.56143.23，162.44.MS(ESI)m/z 318.2[M+H]+.
(23)1-邻甲苯基-2-氨基-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯盐酸盐(化合物III-24a)
于100mL单口瓶中加入LiN(SiMe3)2(11mL，11mmol)，通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢加入含有1-邻甲苯基-2-氯-乙基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-10a(3.63g，11mmol)的THF溶液10mL，滴加完毕后，自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。减压蒸除溶剂，加入40mL石油醚溶解，过滤除去不溶物。将滤液降温至-78℃，加入10mL浓度为3.3M氯化氢的乙醚溶液，然后自然升至室温，出现大量乳白色固体。冷冻使固体完全析出。过滤，乙醚洗涤产品得乳白色固体2.26g，收率60％。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.77(-CH3，s，3H)，1.09(-CH2，d，J＝18.1Hz，1H)，1.19(-CH3，s，3H)，1.22(-CH3，s，3H)，1.61-1.66(-CH2，m，1H)，1.80-1.82(-CH2，m，1H)，1.90(-CH，t，J＝8.8Hz，1H)，2.04-2.12(-CH，m，1H)，2.20-2.29(-CH3，-CH2，m，4H)，2.84-2.97(-CH2，m，2H)，3.08-3.14(-CH，m，1H)，4.35(-CH，q，J＝3.1Hz，1H)，7.07-7.18(-Ph，m，4H)，7.46(-NH3 +，t，J＝84.5Hz，1H)，8.25(-NH3 +，s，3H).13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ19.10，23.55，25.77，26.76，27.90，32.67，34.38，36.08，37.75，50.56，77.49，86.47，125.75，126.78，129.72，130.21，135.11，136.15.MS(ESI)m/z 314.2[M+H]+.
(24)1-邻氟苯基-2-氨基-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯盐酸盐(化合物III-25a)
于100mL单口瓶中加入LiN(SiMe3)2(13mL，13mmol)，通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢加入含有1-邻氟苯基-2-氯-乙基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-11a(4.24g，13mmol)的THF溶液15mL，滴加完毕后，自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。减压蒸除溶剂，加入40mL石油醚溶解，过滤除去不溶物。将滤液降温至-78℃，加入12mL浓度为3.3M氯化氢的乙醚溶液，然后自然升至室温，出现大量淡黄色固体。冷冻使固体完全析出。过滤，乙醚洗涤产品得乳白色固体2.24g，收率50％。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.77(-CH3，s，3H)，1.10(-CH2，d，J＝18.2Hz，1H)，1.22(-CH3，s，3H)，1.23(-CH3，s，3H)，1.58-1.63(-CH2，m，1H)，1.80-1.82(-CH2，m，1H)，1.90(-CH，t，J＝8.8Hz，1H)，2.05-2.12(-CH，m，1H)，2.19-2.27(-CH2，m，1H)，2.93-3.11(-CH2，-CH，m，3H)，4.34(-CH，q，J＝3.2Hz，1H)，7.11-7.17(-Ph，m，2H)，7.26-7.35(-Ph，m，2H)，7.44(-NH3 +，t，J＝84.4Hz，3H)，8.24(-NH3 +，s，3H).13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ23.55，25.72，26.76，28.00，28.43，34.35，36.28，37.76，115.33，123.62，124.37，128.93，131.63，162.30.MS(ESI)m/z 318.3[M+H]+.
(25)1-环己基-2-氨基-乙基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯盐酸盐(化合物III-26a)
于100mL单口瓶中加入LiN(SiMe3)2(10mL，10mmol)，通入氮气，并降温至-78℃，然后慢慢加入含有1-环己基-2-氯-乙基硼酸-α-蒎烷二醇酯III-16a(3.41g，10mmol)的THF溶液10mL，滴加完毕后，自然升至室温，继续室温下搅拌。TLC检测，24h后反应完毕。减压蒸除溶剂，加入60mL正己烷溶解，过滤除去不溶物。将滤液降温至-78℃，加入23mL浓度为1.3M氯化氢的乙醚溶液，然后自然升至室温，出现大量淡黄色固体。冷冻使固体完全析出。过滤，乙醚洗涤产品得乳白色固体1.95g，收率55.4％。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.80(-CH3，s，3H)，0.86-0.93(-CH2，m，2H)，1.07-1.19(-CH2，-CH，m，4H)，1.25(-CH3，s，3H)，1.33(-CH3，s，3H)，1.43-1.50(-CH2，m，2H)，1.64-1.68(-CH2，m，6H)，1.87-1.98(-CH2，m，2H)，2.18-2.34(-CH2，m，2H)，2.73-2.78(-CH，m，2H)，4.20-4.36(-CH，m，1H)，8.11(-NH3 +，br s，3H).13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ23.54，25.53，25.90，26.80，28.13，28.44，32.37，34.25，35.09，35.53，36.60，37.92，38.79，40.35，51.19，76.23，84.13.MS(ESI)m/z 306.1[M+H]+.
三、式(I)的制备：
1、硼酸酯化合物(I)的制备：
(1)N-苯甲酰基-β-苯丙酰胺-D-亮氨酸硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯的制备(I-1)
在氮气保护下，将实施例一中N-苯甲酰基-β-苯丙氨酸(3aA)(0.10g，0.37mmol)溶解在10ml干燥的THF中，将体系冷却到-5℃，加入HOBt(0.06g，0.44mmol)，反应20分钟后，将体系降温到-15℃，加入EDC·HCl(0.07g，0.37mmol)。最后加入实施例二中的2-甲基-4-氨基-丁基硼酸-α-蒎烷二醇酯盐酸盐III-16a (0.11g，0.37mmol)和DIPEA(0.064mL，0.37mmol)。继续保持在-15℃反应2小时，升至室温反应3小时，TLC显示反应结束。过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，用20mL乙酸乙酯溶解，分别用5％NaHCO3溶液(20mL)、10％的柠檬酸溶液(20mL)、5％NaHCO3溶液(20mL1)、饱和食盐水溶液(2×20mL)洗涤。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后得玻璃状固体0.166g，收率87％。所有硼酸酯化合物均未纯化，直接用于下步反应。
本发明的其它类似化合物的合成方法可以采用上述的方法。I-2：将3bA与III-16a反应制备；I-3：将3cA与III-16a反应制备；I-4：将3dA与III-16a反应制备；I-5：将3eA与III-16a反应制备；I-6：将3fA与III-16a反应制备；I-7：将3gA与III-16a反应制备；I-8：将3gA与III-17a反应制备；I-9：将3gA与III-18a反应制备；I-10：将3gA与III-19a反应制备；I-11：将3gA与III-20a反应制备；I-12：将3gA与III-21a反应制备；I-13：将3gA与III-22a反应制备；I-14：将3gA与III-23a反应制备；I-15：将3gA与III-24a反应制备；I-16：将3hA与III-16a反应制备；I-17：将3hA与III-17a反应制备；I-18：将3hA与III-18a反应制备；I-19：将3hA与III-19a反应制备；I-20：将3hA与III-20a反应制备；I-21：将3hA与III-21a反应制备；I-22：将3hA与III-22a反应制备；I-23：将3hA与III-23a反应制备；I-24：将3hA与III-24a反应制备；I-25：将3iA与III-16a反应制备；I-26：将3jA与III-16a反应制备；I-27：将3kA与III-16a反应制备；I-28：将3lA与III-16a反应制备；I-29：将3mA与III-16a反应制备；I-30：将3nA与III-16a反应制备；I-31：将3oA与III-16a反应制备；I-32：将3pA与III-16a反应制备；I-33：将3gB与III-16a反应制备；I-34：将3hB与III-16a反应制备；I-35：将3jB与III-16a反应制备；I-36：将3jB与III-21a反应制备；I-37：将3gC与III-16a反应制备；I-38：将3hC与III-16a反应制备；I-39：将3hC与III-21a反应制备；I-40：将3jC与III-16a反应制备；I-41：将3bD与III-16a反应制备；I-42：将3cD与III-16a反应制备；I-43：将3dD与III-16a反应制备；I-44：将3eD与III-16a反应制备；I-45：将3fD与III-16a反应制备；I-46：将3gD与III-16a反应制备；I-47：将3hD与III-16a反应制备；I-48：将3iD与III-16a反应制备；I-49：将3jD与III-16a反应制备；I-50：将3jD与III-17a反应制备；I-51：将3jD与III-18a反应制备；I-52：将3jD与III-19a反应制备；I-53：将3jD与III-20a反应制备；I-54：将3jD与III-21a反应制备；I-55：将3jD与III-22a反应制备；I-56：将3jD与III-23a反应制备；I-57：将3jD与III-24a反应制备；I-58：将3kD与III-16a反应制备；I-59：将3lD与III-16a反应制备；I-60：将3pD与III-16a反应制备；I-61：将3gE与III-16a反应制备；I-62：将3hE与III-16a反应制备；I-63：将3hE与III-21a反应制备；I-64：将3jE与III-21a反应制备；I-65：将3gF与III-16a反应制备；I-66：将3hF与III-16a反应制备；I-67：将3hF与III-21a反应制备；I-68：将3jF与III-21a反应制备；I-69：将3gG与III-16a反应制备；I-70：将3gG与III-18a反应制备；I-71：将3hG与III-16a反应制备；I-72：将3hG与III-21a反应制备；I-73：将3jG与III-16a反应制备；I-74：将3mG与III-16a反应制备；I-75：将3nG与III-16a反应制备；I-76：将3oG与III-16a反应制备；I-77：将3aH与III-19a反应制备；I-78：将3aH与III-21a反应制备；I-79：将3cH与III-23a反应制备；I-80：将3dH与III-20a反应制备；I-81：将3aI与III-20a反应制备；I-82：将3bI与III-24a反应制备；I-83：将3eI与III-23a反应制备；I-84：将3hI与III-18a反应制备；I-85：将3jI与III-17a反应制备；I-86：将3aJ与III-19a反应制备；I-87：将3cJ与III-22a反应制备；I-88：将3hJ与III-16a反应制备；I-89：将3hJ与III-21a反应制备；I-90：将3iJ与III-16a反应制备；I-91：将3iJ与III-17a反应制备；I-92：将3jJ与III-16a反应制备；I-93：将3kJ与III-21a反应制备；I-94：将3oJ与III-16a反应制备；中间体羧酸部分采用实施例一中制备的化合物(II)，中间体硼酸-α-蒎烷二醇酯氨基的盐酸盐采用实施例二中制备的化合物(III)。
2、硼酸的制备：
N-苯甲酰基-β-苯丙酰胺-D-亮氨酸硼酸的制备(IV-1)
将N-苯甲酰基-β-苯丙酰胺-D-亮氨酸硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(0.21g，0.407mmol)用6mL的甲醇溶解，加入2-甲基丙基硼酸(0.207g，2.04mmol)及6mL正己烷，最后加入HCl溶液(1M，1mL)，室温搅拌反应。5小时后TLC显示反应完成。分层，下层用10mL己烷洗涤1遍，无水硫酸钠干燥下层。减压蒸干溶剂，过柱得到无色固体116mg，收率74.6％。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.84-0.89(-CH3，m，6H)，1.14-1.32(-CH2，m，2H)，1.50-1.62(-CH，m，1H)，2.62(-CH，t，J＝7.1Hz，1H)，3.04-3.18(-CH2，m，2H)，5.62-5.67(-CH，m，1H)，7.26-7.41(-Ph，m，3H)，7.42-7.53(-Ph，m，5H)，7.82-7.85(-Ph，m，2H).13C NMR(CD3OD，125MHz)δ22.12，23.82，27.01，37.76，40.93，45.18，52.09，127.74，128.44，129.52，129.78，132.81，135.44，141.85，169.62，177.12.MS(ESI)m/z 409.3[M+27]-，419.2[M+37]+.HRMS[M+Na+2CH2]+calcd，447.2431；found，447.2373.
本发明的其它类似的硼酸类化合物的合成可以采用上述相类似的方法。具体的化合物如下表所示。
第二部分抑制蛋白酶体活性测定
蛋白酶体抑制活性
本方法利用荧光底物多肽Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC(简写Suc-LLVY-AMC，Suc表示琥珀酰基，AMC表示7-酰胺-4-甲基香豆素)在蛋白酶体作用下会发生水解，释放出具有荧光的AMC(Ex：380nm，Em：460nm)的原理，通过改变待测化合物浓度，测得不同浓度药物作用后的蛋白酶体催化底物得到的产物荧光值判断药物对酶的抑制程度，从而计算药物对蛋白酶体抑制的IC50值。
本实验所用的蛋白酶体为人红细胞20S蛋白酶体，酶、荧光底物及测试缓冲液均购自biomol公司。实验体系为100uL，其中含有蛋白酶体90μL(0.2μg)，底物10μL，其终浓度为50μM，药物(抑制剂)0.1μL，其终浓度为10-7M～10-11M，实际配置浓度为10-4M～10-8M。具体实验过程如下：
1、药物配置：
准确称量药物，加入DMSO溶解至10-2M。用移液器吸取10μL加至90μL DMSO得到10-3M，然后从10-3M浓度药物中吸取10μL加90μL DMSO得到10-4M，同样方法得到10-5M、10-6M、10-7M、10-8M浓度的药物。
2、底物制备：
将5mg底物Suc-LLVY-AMC(mw：763.9)粉末溶解于654μL DMSO中，得到10mM储备液，-20℃保存，使用时用缓冲液稀释20倍，每份样品中加入10μL，使得反应体系中的底物浓度为50μM。
3、反应体系制备：
将20S蛋白酶体(1μg/μL)以缓冲溶液稀释成浓度为0.0022μg/μL的溶液，96孔荧光酶标板中每孔加入90μL，然后每孔中加入0.1μL待测样品，使用已上市药物万珂为阳性对照药，同时空白对照组及本底对照组中加入0.1μL DMSO，37℃反应20min。反应完毕后，每孔加入10μL荧光底物，避光37℃反应1小时，380nm/460nm荧光酶标仪(Tecan，Infinite M200)检测荧光值。
4、数据处理
计算扣除本底后不同浓度药物作用下所得产物的荧光值，运用SPSS软件，计算药物对蛋白酶体抑制的IC50浓度。
部分化合物的结果如下表：
| 化合物编号 | IC50(nM) | 化合物编号 | IC50(nM) | 化合物编号 | IC50(nM) |
| VI-1 | 39.8 | VI-26 | 35.4 | VI-65 | 3.01 |
| VI-2 | 38.9 | VI-27 | 457 | VI-66 | 117 |
| VI-3 | 89.1 | VI-28 | 1100 | VI-69 | 1.02 |
| VI-4 | 1250 | VI-32 | 1250 | VI-70 | 4000 |
| VI-5 | 224 | VI-34 | 87 | VI-71 | 21.8 |
| VI-7 | 19.0 | VI-41 | 22.9 | VI-72 | 195 |
| VI-8 | 1250 | VI-43 | 50.1 | VI-73 | 28.1 |
| VI-9 | 1200 | VI-44 | 21.3 | VI-74 | 21.8 |
| VI-10 | 501 | VI-47 | 1480 | VI-75 | 164 |
| VI-11 | 75.8 | VI-48 | 1090 | VI-76 | 78 |
| VI-12 | 120 | VI-49 | 930 | VI-77 | 4500 |
| VI-13 | 131 | VI-50 | 63 | VI-78 | 426 |
| VI-15 | 301 | VI-51 | 1770 | VI-80 | 33.1 |
| VI-16 | 16.5 | VI-52 | 89.1 | VI-81 | 4000 |
| VI-17 | 316 | VI-53 | 602 | VI-84 | 870 |
| VI-18 | 1620 | VI-54 | 26.9 | VI-85 | 41.6 |
| VI-19 | 1150 | VI-55 | 590 | VI-86 | 691 |
| VI-20 | 194 | VI-57 | 7300 | VI-87 | 158 |
| VI-24 | 371 | VI-58 | 269 | VI-88 | 190 |
| VI-25 | 50.1 | VI-59 | 97.7 | VI-90 | 3.89 |
| VI-29 | 20.8 | VI-60 | 46.7 | VI-92 | 158 |
| VI-30 | 26.3 | VI-61 | 42.6 | VI-93 | 831 |
| VI-31 | 32.8 | VI-62 | 34.6 | VI-94 | 161 |
| Velcade | 1.90 | VI-63 | 131 |
Velcade(万珂)的化学结构式为：
本发明化合物的治疗剂量可以根据例如该治疗的具体用途，化合物的给药方式，病人的健康状况，以及处方医生的判断而改变。药物组合物中本发明化合物的比例或浓度将随多种因素而改变，包括剂量，化学特性(如疏水性)，以及给药途径。例如，本发明化合物可以提供于含有大约0.1到大约10％w/v化合物的水性生理缓冲液中用于非肠道给药。一些通常的剂量范围为每天大约1μg/kg到大约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围从每天大约0.01mg/kg体重到大约100mg/kg体重。剂量极可能取决于这样的变量，如疾病或失调的类型和进展程度，特定病人的总体健康状态，选定的化合物的相对生物学功效，赋形剂的配方，及其给药途径。有效剂量可以从来自体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线推出。
Claims (11)
1.一种式I结构的化合物，
其中，
R1为C1～10的烷基、C3～6的环烷基或杂环烷基、苯基、萘基或吲哚基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代；
R2为C1～10的烷基、C3～6的环烷基或杂环烷基、苄基、萘甲基或吲哚甲基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、氰基、羟基、巯基、氨基或卤素取代；
Z1或Z2分别独立地为羟基、C1～10的烷基、C1～10的烷氧基或芳氧基，或者B、Z1和Z2一起形成含有N、S或O的杂环基团；
Pg为C1～10的烷酰基、C1～10的烷氧酰基、苯酰基、萘酰基、四氢萘酰基或杂环酰基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、卤素或C1～4的卤代烷基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C1～10的烷基、苯基、萘基或吲哚基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为苯基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、硝基或卤素取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为C1～10的烷基、苄基、萘甲基或吲哚甲基，或者任选地被C1～4的烷基、氰基、羟基、巯基、氨基或卤素取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2为C1～10的烷基或苄基，或者任选地被C1～4的烷基或卤素取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1或Z2分别独立地为羟基，或者B、Z1和Z2一起形成硼酸-α-蒎烷二醇酯。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Pg为C1～10的烷酰基、苯酰基、萘酰基、四氢萘酰基、吡啶酰基或吡嗪酰基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、卤素或C1～4的卤代烷基取代。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中Pg为：
R3、R4、R5、R6分别独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或三氟甲基。
9.一种权利要求1～8中任一所述的化合物的制备方法，式(II-1)化合物在SOCl2作用下与甲醇反应得到式(II-2)化合物，式(II-2)化合物在肽缩合剂下与Pg缩合生成式(II-3)化合物或者式(II-2)化合物与酰氯的Pg反应生成式(II-3)化合物，式(II-3)化合物皂化再酸化生成式(II)化合物；另一边，式(III-6)化合物与金属试剂反应，再被无水ZnCl2催化成式(III-7)化合物，式(III-7)化合物与MN(SiMe3)2反应生成式(III-8)化合物，式(III-8)化合物在酸性条件下脱保护形成式(III)化合物，最后式(II)化合物和式(III)化合物缩合成式(I)化合物，其反应路线如下：
其中R1、R2、Z1、Z2或Pg的定义如权利要求1中所述，且Z1和Z2不为羟基。
10.根据权利要求10所述的制备方法，将式(I)化合物脱去Z1和Z2基团生成式(IV)化合物，其反应方程式为：
11.权利要求1～8中任一所述的化合物在制备蛋白酶体抑制剂或抗肿瘤药物方面的应用。
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