CN103030656B - 蛋白酶体抑制剂硼替佐米及其类似物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种蛋白酶体抑制剂硼替佐米及其类似物的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的化学合成方法，具体涉及蛋白酶体抑制剂硼替佐米及其类似物的合成方法。
背景技术
硼替佐米(PS-341)，商品名为万珂(Velcade)TM。2003年，美国食品与药物管理局(FDA)快速审批通过了万珂用于多发性骨髓瘤(MM)的临床治疗；2005年，美国FDA和欧洲药物评审局批准万珂用于MM首次复发后的治疗。目前，NCCN(美国国家综合癌症网络)诊疗指南推荐万珂作为MCL(套细胞性淋巴瘤)的二线治疗用药。
硼替佐米的化学名称为：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，具体结构如下所示：
当前经报道的比较具有代表性意义的合成路线有两条，其区别主要在于关键原料α-氨基硼酸化合物的合成方法有所不同。
合成路线之一(1.Matteson，D.S.；Ray，R.Directed chiral synthesis withpinanediol boronic esters.J.Am.Chem.Soc.1980，102，7590-7591；2.Matteson，D.S.；Arne，K.Carbanions from deprotonation of(phenylthio)alkaneboronic esters.J.Am.Chem.Soc.1978，100，1325-1326)
该合成路线以二氯甲烷为原料，经强碱正丁基锂脱氢然后进攻硼酸三甲酯以得到C-B键。在(1S，2S，3R，5S)(+)-2，3-蒎烷二醇的保护下，两个氯原子分别被格式试剂和六甲基二硅基氨基锂取代，经脱保护得到所需要的α-氨基硼酸原料。其另一部分肽末端原料经如下方法制备：
当两部分原料分别拿到之后进行对接，常用缩合剂为TBTU。再经脱保护即可得到目标分子PS-341。
分析硼替佐米的这一传统合成路线，可以发现其合成成本最为高昂的部分是手性α-氨基硼酸原料的合成，共需要6步反应，其中有5步反应需要在-30℃到-100℃的低温条件下进行，同时还伴随有其他苛刻的条件和贵重的试剂的使用。
首先要在-100℃下利用正丁基锂作为强碱将二氯甲烷上的一个质子脱掉，以进一步和硼酸三甲酯反应生成取代的硼酸酯。该反应对温度极其敏感，控制的不好极容易发生金属-卤素交换反应而得不到期望的产物；对于反应条件d，该步反应要求使用格式试剂作为原料，既要求反应在-78℃进行的同时又要求无水无氧的反应环境，而且所用格式试剂还需要现制现用，这些对于实验室操作而言尚可以接受，但对于工业生产来讲却是难度非常，成本高昂；最后两步反应同样是要求低温和无水无氧，同时还应用到了较贵重的原料六甲基二硅基氨基锂以及对仪器和设备要求较高的无水HCl的乙酸乙酯溶液，这些都无一例外的增加了该合成路线的成本。
此外，在诱导目标产物产生手性中心时，又不可避免的用到了(1S，2S，3R，5S)(+)-2，3-蒎烷二醇(3-7)这个原料，当前用于合成该原料的方法一般是采用毒性非常大的四氧化锇(OsO4)作为催化剂，氮的氧化物作为氧化剂由天然的α-蒎烯(3-6)氧化而来[3，4]。剧毒四氧化锇的使用给生产和安全带来了很大麻烦，使这条路线变得更加复杂和不适用。
另一合成路线(Melissa A.Beenen，Chihui An，and Jonathan A.Ellman.Asymmetric Copper-Catalyzed Synthesis of a-Amino Boronate Esters fromN-tert-Butanesulfinyl Aldimines.J.Am.Chem.Soc.2008，130，6910-6911.
该合成路线中α-氨基硼酸原料的合成方法相对简洁，避免了第一条合成路线中的苛刻反应条件，但是采用的是线性策略，使得最终产物的收率显著下降；此外，该合成路线中制备关键中间体原料α-氨基硼酸化合物时所用的催化剂(ICy)CuOt-Bu，以一价铜作为中心金属，以一种氮杂碳烯化合物ICy作为配体。文献中报到的ICy通常以其四氟化硼的盐的形式ICy·HBF4使用，但由于合成困难成本非常高，其使用受到严重限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一条硼替佐米及其类似物新的合成方法，对其传统的反应条件进行了大量的改造而形成的，以避免传统合成方法中的诸多弊端。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种合成硼替佐米及其类似物的方法，包括将式(II)表示的α-氨基硼酸原料
其中R1代表异丙基、苯基、苄基、H、甲基或其他天然或非天然氨基酸残基；与式(III)表示的肽末端原料反应
其中R2代表如苯丙氨酸、亮氨酸、萘丙氨酸、色氨酸、酪氨酸或丙氨酸等天然或非天然氨基酸的残基；R3代表2-吡嗪基、2-1，4-2氯苯基或叔丁氧基等；
其缩合反应采用EDC和HOBt、TBTU、DCC和HOBt、HBTU、HCTU、TCTU、HATU或PyBOP为脱水缩合剂，以干燥的二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈或二氧六环为溶剂，在-20℃至5℃温度下反应后得到的产物，再采用芳香族硼酸或C2-C6的脂肪族硼酸在甲醇己烷两相体系中加入1～3N的盐酸进行置换得到如下式(I)的硼替佐米类似物，式中R1、R2、R3的定义同上。
其中，所述缩合反应的催化剂为EDC和HOBt或DCC和HOBt，以干燥的二氯甲烷或四氢呋喃为溶剂，-15至0℃下反应后得到的产物，采用PhB(OH)2或异丁基硼酸在两相体系中进行置换得到目标化合物。
更优选的，所述缩合反应的催化剂为EDC和HOBt，以干燥的二氯甲烷为溶剂，-10℃下反应后得到的产物，采用PhB(OH)2在两相体系中进行置换得到目标化合物。
其中，式(II)表示的α-氨基硼酸代表亮氨酸硼酸酯盐酸盐、苯丙氨酸硼酸酯盐酸盐、β-苯丙氨酸硼酸酯盐酸盐、甘氨酸硼酸酯盐酸盐或丙氨酸硼酸酯盐酸盐等。在本发明优选的实施方式中，R1代表异丙基时式(II)的结构为
式(III)中的R2代表苯丙氨酸、亮氨酸、萘丙氨酸、色氨酸、酪氨酸或丙氨酸等天然或非天然氨基酸的残基。在本发明优选的实施方式中，R2代表苯基、R3代表2-吡嗪基时式(III)的结构为
在本发明优选的实施方式中，当R1为异丙基，R2为苯基，R3为2-吡嗪基时合成得到的化合物为以下结构：
此化合物即为蛋白酶体抑制剂硼替佐米(PS-341)。
在本发明提供的方法中，式(II)表示的α-氨基硼酸原料按照如下方法合成：
1)手性叔丁基亚磺酰亚胺的合成：将R1取代的醛和手性叔丁基亚磺酰胺在室温下反应，R1的定义同权利要求1；
2)催化剂(ICy)CuOt-Bu的合成：制备得到ICy·HCl后，在CuCl和叔丁醇钠的作用下得到所述催化剂；
3)催化下联硼酸频哪醇酯对手性叔丁基亚磺酰亚胺的加成及脱保护：将步骤2)所得催化剂加入步骤1)的产物中与联硼酸频哪醇酯原料反应，再用HCl的无水溶液脱除叔丁基亚磺酰基即得到α-氨基硼酸(II)。
其中，步骤1)所述亚胺的合成
R1的定义同前，所用溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙腈、二氧六环，优选四氢呋喃或甲苯；
所用催化剂，即脱水剂，选自无水的金属硫酸盐MSO4，如无水CuSO4、无水MgSO4或Na2SO4等，优选无水MgSO4或Na2SO4。
其中，步骤2)所述催化剂(ICy)CuOt-Bu的合成按如下方法：
使用2倍量的叔丁醇钠在CuCl存在下一步反应得到目标产物；所用溶剂可以是四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氧六环等，优选四氢呋喃。
其中，步骤3)催化下联硼酸频哪醇酯的加成及脱保护
是将步骤2)所得催化剂以甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环等溶剂，溶解后滴加至反应体系中，催化反应温度在-10℃至20℃进行。中间体不经过进一步纯化直接采用HCl的无水溶液对保护基进行脱除，可以是HCl的乙醚溶液、乙酸乙酯溶液、二氧六环溶液等。R1的定义同前。
在本发明提供的方法中，式(III)表示的肽末端原料的合成
以L-氨基酸为原料经SOCl2/MeOH甲酯化后，以DCC和HOBt、TBTU、EDC和HOBt、HBTU、HCTU、TCTU、HATU或PyBOP为缩合剂同R3取代的羧酸酸缩合，以干燥的二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈、二氧六环等溶剂，在-20℃至5℃，-5℃为最佳温度下反应后得到的酯中间体；得到的相应酯在四氢呋喃作为溶剂中，采用LiOH、NaOH、KOH等作为碱进行皂化反应得到式(III)所示化合物，其中R2、R3的定义同上。
优选是以DCC和HOBt为缩合剂，干燥的二氯甲烷，-5℃温度下反应，得到的相应酯在四氢呋喃作为溶剂中，采用LiOH进行皂化反应。
本发明提供的方法合成蛋白酶体抑制剂硼替佐米，将α-氨基硼酸原料和肽末端原料分别制备，最后再进行对接和脱保护得到目标化合物。在关键中间体α-氨基硼酸化合物的合成当中，采用了简洁的催化方式，将昂贵的催化剂改造为易于制备并且价格低廉的催化剂，大大降低了整个路线的合成成本。经计算，不考虑原料的成本问题，总收率为40％。而合成路线1(Matteson，D.S.的方法)的总收率不足10％；合成路线2(Melissa A.Beenen的方法)的总收率约为21％。
附图说明
图1为本发明的优选实施例硼替佐米PS-341的合成路线图。
缩略语
EDC：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三唑
TBTU：O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐
DCC：二环己基碳二亚胺
HBTU：苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HCTU：6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯
TCTU：O-(6-氯苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基
具体实施方式
本发明提供了蛋白酶体抑制剂硼替佐米及其类似物的新合成方法，图1所示的为典型代表化合物硼替佐米的合成方法，分步骤介绍如下：
1、亚胺的合成
该步反应一般文献介绍所用脱水剂为无水CuSO4，由于无水CuSO4的使用是大过量的，反应完毕后首先要除去颗粒细密的硫酸铜固体才能进行柱层析。但粗品直接过滤乃至抽滤都会堵塞滤纸以致过滤不能，若是采用带有隔板的抽滤仪器，则会发现硫酸铜固体仍然混悬在滤液当中。经实验发现无水MgSO4或Na2SO4亦能非常好的催化该反应进行且后处理极为方便。此外，除了文献报道的常用的二氯甲烷溶剂，优选四氢呋喃或甲苯作为溶剂能够使反应更高收率更快的进行，反应时间缩短了一半以上，且收率有所提高。
R1代表异丙基、苯基、苄基、H、甲基或其他天然或非天然氨基酸残基；其他取代的醛同(R)-(+)叔丁基亚磺酰胺的反应与此类似，可以得到的化合物有如下几种(包括但不限于)：
2、催化剂的制备
首先根据其他文献(CN1216536A)完成ICy·HCl合成；
在已有文献中，目标产物(ICy)CuOt-Bu的合成采用两步完成，即第一步先将ICy·HCl转化为(ICy)CuCl，然后在叔丁醇钠的作用下转化为所需要的催化剂。本发明中直接使用2倍量的叔丁醇钠一步反应得到目标产物，仍能很好的得到催化剂(ICy)CuOt-Bu，既缩短了反应时间，又简化了反应步骤。
3、催化下联硼酸频哪醇酯的加成及脱保护
上一步得到的催化剂不经进一步纯化，以甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环等(优选甲苯)溶解后直接滴加至该加成反应体系中进行催化。催化剂(ICy)CuOt-Bu相对不稳定，该反应的反应温度越低越有利，当反应温度降至0℃甚至更低，收率更高。产物经柱层析后用HCl的无水乙醚溶液、乙酸乙酯溶液或二氧六环溶液(优选HCl的无水乙酸乙酯溶液)脱除叔丁基亚磺酰基。
所得关键中间体带保护的氨基硼酸酯有相应如下几种(包括但不限于)：
4、肽末端原料的合成
以L-氨基酸为原料经SOCl2/MeOH甲酯化后，以DCC和HOBt为缩合剂同R3取代的羧酸缩合，以干燥的二氯甲烷在-5℃为最佳温度下反应后得到的酯中间体；得到的相应酯在四氢呋喃作为溶剂中，采用LiOH作为碱进行皂化反应得到式(III)所示化合物。
R2代表如苯丙氨酸、亮氨酸、萘丙氨酸、色氨酸、酪氨酸或丙氨酸等天然或非天然氨基酸的残基；R3代表2-吡嗪基、2-1，4-2氯苯基或叔丁氧基等。采用本发明方法所得肽末端原料有以下几种(包括但不限于)：
5、对接及脱保护
以R1为异丙基，R2为苯基，R3为2-吡嗪基时合成得到硼替佐米(PS-341)为例：
在这一步反应中，许多文献采用TBTU为缩合剂，收率较低。而用传统的DCC/HOBt形成酰胺键的方法时，有时会发生药效团硼酸酯发生C-B键断裂的副反应。本发明采用EDC/HOBt为复合缩合剂，以干燥的二氯甲烷为溶剂，在-10℃下反应可以达到75％以上的收率。在第二步反应中采用了PhB(OH)2或C2-C6的脂肪族硼酸在甲醇己烷的两相体系中通过加入1～3N的盐酸进行置换的方法，成功地高收率、条件温和反应地得到了最终的目标产物PS-341。
以下通过具体的实验例来进一步说明本发明。
实施例1
(R)-N-叔丁基亚磺酰基-3-甲基-1-丁基亚胺
在100ml烧瓶中加入40mL甲苯，室温下分别加入1.2ml(11mmol)异戊醛、1.2g(10mmol)叔丁基亚磺酰胺和4g(27mmol)的无水硫酸钠，搅拌48h以上。后处理为，经硅藻土滤去过量的不容物，有机相旋干直接柱层析(PE200ml换PE∶EA＝20∶1至完全出完)得到产物为无色油状物1.77g，具有特殊的发甜的气味，收率95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(t，J＝5.1Hz，IH)，2.42(t，J＝5.9Hz，2H)，2.07(dp，J＝13.6，6.8Hz，IH)，1.21(d，J＝7.8Hz，9H)，1.00(d，J＝6.5Hz，6H).
实施例2
2-氯-1，3-二环己基-2，3-二氢-1H-咪唑(ICy·HCl)
于500ml圆底烧瓶中注入100毫升甲苯，加入9.92g(100mmol)环己胺及3g(100mmol)多聚甲醛同时剧烈搅拌。室温下反应30min后冰浴至0℃，进一步加入9.92g(100mmol)环己胺，在冷却和剧烈搅拌下，缓慢的滴加30ml 3.3mol/L的HCl水溶液(100mmol)。然后移开冷却装置，缓慢加入14.5毫升的40％的乙二醛水溶液(100mmol)，并在50℃下搅拌过夜即可得到所需化合物，收率：60-80％，熔点：256-257℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.98(s，IH)，7.46(s，2H)，4.57(tt，J＝11.8，3.6Hz，2H)，2.22(d，J＝11.0Hz，4H)，2.03-1.65(m，10H)，1.57-1.17(m，6H).
实施例3
(ICy)CuOtBu
100ml茄形瓶中加入100mg(3.7mmol)实施例2制备的ICy·HCl，氯化亚铜46mg(46mmol)及叔丁醇钠90mg(93mmol)，然后注入约20ml无水四氢呋喃，氩气保护，在室温下反应5h以上即可反应完毕，后处理为用硅藻土过滤，有机相旋干得浅棕色发泡状固体，不经纯化和后处理直接用于下一步催化反应。
实施例4
(R)-N-叔丁基亚磺酰基-3-甲基-1-频哪醇二酯硼基-1-丁基亚胺
室温下于100ml茄形瓶中加入40ml甲苯，加入实施例1的亚胺2g(10.6mmol)和联硼酸频那醇酯原料2.5(9.8mmol)g，将实施例3所得催化剂溶于适量甲苯，滴入到本反应液中，反应24h以上，薄层层析监测反应进程。后处理：有机相用饱和碳酸钠20mL洗涤，充分静置后分得有机相，水层用乙酸乙酯反淬后合并有机相，无水硫酸钠干燥后进行柱层析(CH2Cl2∶EA＝4∶1)，若纯度不够可进行第二次柱层析，得无色油状物2.56g，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.08(t，J＝5.8Hz，2H)，1.72(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.54(ddt，J＝21.6，14.4，7.2Hz，2H)，1.26(s，6H)，1.25(s，6H)，1.19(s，9H)，0.92(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例5
(R)-3-甲基-1-频哪醇二酯硼基-1-丁基胺盐酸盐
100ml茄形瓶中取少量乙酸乙酯溶解1g(3.15mmol)实施例4的产物，冰浴下滴入自制的HCl的乙酸乙酯溶液10ml(1.38N，13.8mmol)，很快出现白色固体，2h反应完全，过滤并重结晶得白色固体0.65g，收率84％。熔点：190-191℃(178-179℃时变为针状晶体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，3H)，2.91(dd，J＝12.7，6.8Hz，1H)，1.90(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.77(dt，J＝15.2，7.7Hz，1H)，1.70-1.53(m，1H)，1.26(d，J＝15.5Hz，12H)，0.95(d，J＝6.5Hz，6H).
实施例6
L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐
在100mL反应瓶中加入25mL无水甲醇，冰盐浴冷却到-10℃以下，搅拌下缓慢滴加SOCl2(7mL，96mmol)，然后于-10℃下反应10min，再加入L-苯丙氨酸(1.65g，10mmol)，反应40min。撤去冰盐浴，室温反应48h，减压浓缩，再加入15mL甲醇，反复减压浓缩两次。加入50mL乙醚，放置，析出针状结晶，过滤干燥，粗产品用甲醇-乙醚重结晶，得白色晶体2.0g，收率95％，熔点：155-158℃。
实施例7
N-吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸甲酯
将实施例6的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(1.12g，5.2mmol)溶于20mL THF中，用N-甲基吗啉(NMM)(0.7mL，6.2mmol)中和，于冰浴下冷却备用。在另一反应瓶中加入吡嗪甲酸(0.65g，5.2mmol)，用20mL THF溶解，冰水浴冷却，于0℃加入二环己基碳二亚胺(DCC)(1.07g，5.2mmol)，HOBt(0.84g，6.2mmol)，于0℃反应40min，然后加入L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的THF溶液，TLC检测反应，2h后反应完毕，过滤除去不溶物N，N’-二环己基脲(DCU)，滤液加入乙酸乙酯150mL，依次用5％NaHCO3溶液、10％的柠檬酸溶液、5％NaHCO3溶液、饱和食盐水洗。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得白色固体产物1.37g，收率98％，熔点：152-155℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.26(m，2H)，3.75(s，3H)，5.09(m，1H)，7.15～7.32(m，5H)，8.23(d，1H)，8.52(d，1H)，8.74(d，1H)，9.37(s，1H).
实施例8
N-吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸
将实施例7的N-吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸甲酯(1.0g，3.51mmol)溶于10mL丙酮中，冰浴下缓慢滴加2N的LiOH至pH值为12～13，继续保持冰浴中反应，TLC检测，2h后反应完毕。冰浴下滴加盐酸至pH值为2～3，产生大量白色固体，过滤，滤饼用水、乙醚洗涤后烘干，得白色固体产物1c 0.89g，收率93.6％。熔点：166-169℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(s，1H)，8.76(s，1H)，8.53(s，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(dt，J＝16.6，7.2Hz，5H)，5.12(dd，J＝13.8，6.2Hz，1H)，3.31(dd，J＝20.6，14.1，6.0Hz，2H).
实施例9
N-吡嗪甲酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酸硼酸频哪醇酯
将实施例8的N-吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸(0.54g，2mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中，将体系冷却至-30℃后加入HOBt(0.3g，2.2mmol)，反应10min后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl 0.57g，3mmol)继续反应30min，保持-30℃滴入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.44mL，2.5mmol)中和并加入实施例5的a-氨基硼酸的盐酸盐(0.63g，2mmol)反应过夜后缓慢升至室温，再反应2h以上反应完毕，反应液直接用饱和食盐水洗涤2次，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得无水油状物0.71g，收率76％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(d，J＝1.3Hz，1H)，8.63(d，J＝2.3Hz，1H)，8.42(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，8.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20-7.06(m，5H)，6.33(d，J＝4.3Hz，1H)，4.80(q，J＝7.0Hz，1H)，3.11(d，J＝7.0Hz，2H)，2.96(td，J＝7.5，5.1Hz，1H)，1.41-1.31(m，1H)，1.28(t，J＝7.2Hz，2H)，1.18-1.14(m，14H)，0.73(dd，J＝8.8，6.5Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.96，162.81，147.41，144.23，143.99，142.74，136.38，129.44，128.55，126.93，83.12，53.75，39.66，38.49，25.41，24.87，22.98，21.96.
实施例10
N-吡嗪甲酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酸硼酸(PS-341)
取1mmol未脱保护的实施例9化合物，溶于15ml无水甲醇中，剧烈搅拌下加入2.5mmolPhB(OH)2后加入15ml正己烷。5分钟后加入1N盐酸15ml保持剧烈搅拌，反应6h以上，TLC检测反应完毕后静置反应液使之分层，分去正己烷层后再用正己烷洗3×20ml次，醇水层用二氯甲烷萃取3×20ml，合并二氯甲烷并用无水硫酸钠干燥。柱层析进行提纯，乙酸乙酯换乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1，得到泡沫状黄白色固体0.34g，收率90％，熔点：122-125℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，8.73(d，J＝2.0Hz，1H)，8.48(s，2H)，8.37(s，1H)，8.11(d，J＝6.5Hz，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.24(dd，J＝8.0，6.8Hz，2H)，5.20(ddt，J＝23.1，14.1，6.9Hz，1H)，3.29(ddd，J＝25.3，15.1，9.0Hz，2H)，1.34(s，2H)，1.36-1.20(m，1H)，0.79(ddd，J＝19.1，12.7，6.1Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ174.66，162.43，147.04，143.26，133.90，129.76，128.69，128.40，127.88，126.47，49.67，38.13，37.26，25.18，24.93，21.99，21.39，21.17.HRMS(ESI+)Caled for：C19H25BN4O4S(M+Na)+407.18668，found：407.18611.
实施例11
1-B-频哪醇酯-叔丁基亚磺酰苯乙胺
采用苯乙醛、叔丁基亚磺酰胺和联硼酸频那醇酯为原料按实施例(1-4)的方法制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.10(s，15H)，1.12(s，6H)，2.92(m，2H)，3.12(d，J1＝6.4Hz，1H)，3.27(dt，J1＝7.0Hz，J 2＝6.9Hz，1H)，7.12-7.20(m，1H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ22.5，24.4，24.8，39.2，43.9(br)，56.0，84.0，126.5，128.3，129.4，138.2.Exact mass calcd for C18H31BNO3S requires m/z 352.2118，found m/z 352.2112(MH+，FAB).
实施例12
1-B-频哪醇酯-叔丁基亚磺酰苯丙胺
采用苯丙醛、叔丁基亚磺酰胺和联硼酸频那醇酯为原料按实施例(1-4)的方法制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.19(s，9H)，1.27(s，6H)，1.28(s，6H)，2.03(m，2H)，2.62-2.80(m，2H)，3.10(dt，J1＝6.7Hz，J2＝J3＝6.8Hz，1H)，3.28(d，J＝6.7，1H)，7.15-7.29(m，5H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ22.4，24.4，24.9，33.0，35.3，42.8，55.9，84.0，125.7，128.2，128.4，141.7.Exact mass calcd for C19H33BNO3Srequires m/z 366.2274，found m/z 366.2269(MH+，FAB).
实施例13
1-B-频哪醇酯-叔丁基亚磺酰异丁胺
采用异丁醛、叔丁基亚磺酰胺和联硼酸频那醇酯为原料按实施例(1-4)的方法制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.97(d，J＝7.0Hz，3H)，0.99(d，J＝6.9Hz，3H)，1.19(s，9H)，1.40(s，6H)，1.41(s，6H)，1.99(m，1H)，2.89(dd，J1＝6.9Hz，J2＝5.7Hz，1H)，3.29(d，J＝6.9Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ19.7，20.2，22.7，24.7，25.3，32.0，50.0，56.4，84.1.Exac mass calcd for C14H31BNO3S requires m/z304.2118，found m/z 304.2123(MH+，FAB).
实施例14
1-B-频哪醇酯-1-环己基-叔丁基亚磺酰胺
采用1-环甲醛、叔丁基亚磺酰胺和联硼酸频那醇酯为原料按实施例(1-4)的方法制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.04(m，3H)，1.17(s，9H)，1.22(m，1H)，1.24(s，6H)，1.26(s，6H)，1.40-1.80(m，7H)，2.88(m，1H)，3.30(d，J＝7.0Hz，1H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ22.5，24.5，25.1，26.2，26.3，26.4，30.2，30.5，41.6，49.2(br)，56.1，83.9.Exact mass calcd for C17H35BNO3S requires m/z 344.2431，foundm/z 344.2422(MH+，FAB).
实施例15
1-B-频哪醇酯-1-叔丁基-叔丁基亚磺酰胺
采用1-叔丁基甲醛、叔丁基亚磺酰胺和联硼酸频那醇酯为原料按实施例(1-4)的方法制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.99(s，9H)，1.19(s，9H)，1.24(s，6H)，1.25(s，6H)，2.76(d，1H)，3.35(d，1H).13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ22.58，20.2，24.8，25.2，27.8，34.2，56.6，84.0.Exact mass calcd for C15H33BNO3S requires m/z318.2274，found m/z 318.2282(MH+，FAB).
实施例16
1-B-频哪醇酯-叔丁基亚磺酰苄胺
采用苯甲醛、叔丁基亚磺酰胺和联硼酸频那醇酯为原料按实施例(1-4)的方法制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.04(s，6H)，1.08(s，6H)，1.24(s，9H)，3.58(d，J＝4.4Hz，1H)，4.28(d，J＝4.4Hz，1H)，7.2-7.4(m，5H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ22.5，24.2，24.6，47.3，56.3，84.2，126.9，127.4，128.5，139.9.Exact masscalcd for C17H29BNO3S requires m/z 338.1961，found m/z 338.1961(MH+，FAB).
实施例17
4’-氯-1-B-频哪醇酯-叔丁基亚磺酰苄胺
采用对氯苯甲醛、叔丁基亚磺酰胺和联硼酸频那醇酯为原料按实施例(1-4)的方法制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16(s，6H)，1.20(s，6H)，1.23(s，9H)，3.62(d，J＝4.8Hz，1H)，4.23(d，J＝4.9Hz，1H)，7.27-7.33(m，4H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ22.5，24.2，24.6，46.7，56.4，84.4，128.6，128，132.6，138.6.Exact mass calcd for C 17H28BClNO3S requires m/z 372.1577，found m/z372.1571(MH+，FAB).
实施例18
2’-氯-1-B-频哪醇酯-叔丁基亚磺酰苄胺
采用临氯苯甲醛、叔丁基亚磺酰胺和联硼酸频那醇酯为原料按实施例(1-4)的方法制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(s，15H)，1.24(s，6H)，13.89(d，J＝3.6Hz，1H)，4.47(d，J＝7.3Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.33(dd，J1＝7Hz，J2＝1.3Hz，1H)，7.48(dd，J1＝6.0Hz，J2＝1.6Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ22.5，24.5，24.6，47.4，56.4，84.4，127.1，128.2，129.5，129.8，132.9，138.6.Exact mass calcd for C17H28BClNO3S requires m/z 372.1577，found m/z 372.1571(MH+，FAB).
实施例19
吡嗪甲酰基萘丙氨酸
采用2-吡嗪甲酸、萘丙氨酸为原料按实施例(6-8)的方法制备得到。
熔点：192～193℃。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.78(s，1H)，6.92～7.54(m，5H)，8.74(d，2H)，8.87(s，1H)，9.15(s，1H)，10.86(s，1H)，13.04(s，1H).
实施例20
吡嗪甲酰基亮氨酸
采用2-吡嗪甲酸、亮氨酸为原料按实施例(6-8)的方法制备得到。
熔点：136-138℃。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.88～0.91(t，6H)，1.57～1.64(m，2H)，1.81～1.91(m，1H)，4.48～4.55(m，1H)，8.77(q，1H)，8.90～8.95(dd，2H)，9.19(d，1H)，12.81(s，1H).
实施例21
2-四氢萘甲酰萘丙氨酸
采用2-四氢萘甲酸、萘丙氨酸为原料按实施例(6-8)的方法制备得到。
熔点：174-177℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.31-1.37(m，2H)，1.53-1.60(m，2H)，2.17-2.23(m，1H)，2.32-2.38(m，1H)，2.65(t，J＝6.4Hz，2H)，3.10(q，J＝11.1Hz，1H)，3.36(q，J＝4.3Hz，1H)，4.74-4.79(m，1H)，6.89(t，J＝4.4Hz，1H)，7.04(d，J＝4.2Hz，2H)，7.45-7.51(m，3H)，7.79(s，1H)，7.82-7.89(m，3H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，12.74(s，1H).
实施例22
2-四氢萘甲酰苯丙氨酸
采用2-四氢萘甲酸、苯丙氨酸为原料按实施例(6-8)的方法制备得到。
熔点：167-169℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.58-1.66(m，4H)，2.37-2.49(m，2H)，2.70(t，J＝6.1Hz，2H)，2.88-3.21(m，2H)，4.52-4.60(m，1H)，6.87-6.91(m，1H)，7.03-7.09(m，2H)7.17-7.29(m，5H)，8.30(d，J＝8.2Hz，1H)，12.61(br，1H).
实施例23
2-四氢萘甲酰亮氨酸
采用2-四氢萘甲酸、亮氨酸为原料按实施例(6-8)的方法制备得到。
熔点：162-165℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.91(t，J＝6.0Hz，6H)，1.51-1.56(m，1H)，1.63-1.73(m，6H)，2.73-2.76(m，4H)，4.36-4.38(m，1H)，7.05-7.12(m，3H)，8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，12.47(s，1H).
实施例24
2-四氢萘甲酰苯丙氨酰亮氨酸硼酸
将实施例22的产物与实施例5产物按实施例9、10的方法制备得到。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.81-0.88(，m，6H)，1.30-1.66(m，6H)，1.76-1.78(m，1H)，2.63-2.65(m，2H)，2.77-2.80(m，1H)，2.98-3.05(m，2H)，3.63-3.65(m，1H)，4.52-4.61(m，1H)，5.98-6.14(m，1H)，6.73-6.80(m，1H)，7.04-7.25(m，7H)，7.35-7.42(m，1H)，7.52-7.73(m，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz)δ20.47，20.52，24.00，26.87，28.69，29.53，37.42，38.13，45.24，53.65，55.78，71.10，125.28，125.96，126.13，127.88，128.08，128.78，129.19，135.07，136.86，137.91，170.62，173.64.
实施例25
将实施例5与相应的中间体按实施例9、10的方法制备得到。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.17(m，2H)，8.13(m，1H)，8.05(m，2H)，7.5(m，3H)，4.75(d，J＝3.04Hz，1H)，4.42(dq，J＝6.4，2.92Hz，1H)，2.77(t，b，1H)，1.61(m，1H)，1.35(t，J＝7.48Hz，2H)，1.29(d，J＝6.36Hz，3H)，0.89(d，J＝6.52Hz，6H)；13C NMR(CD3OD)δ20.76，22.64，23.78，27.17，41.14，57.19，68.13，121.93，124.95，128.16，130.04，131.18，139.48，140.24，150.05，157.79，167.23，177.43；MS m/z 452(M+K)，436(M+Na)，396(M-OH)，378，352，264.
Claims (9)
1.一种合成硼替佐米及其类似物的方法，包括将式(II)表示的α-氨基硼酸原料
其中R1代表异丙基、苯基、苄基、H或甲基；
与式(III)表示的肽末端原料反应
其中R2代表苯丙氨酸、亮氨酸、萘丙氨酸、色氨酸、酪氨酸或丙氨酸的残基；R3代表2-吡嗪基或叔丁氧基；
其缩合反应采用EDC和HOBt为脱水缩合剂，以干燥的二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈或二氧六环为溶剂，在-20-5℃温度下进行，得到的产物再采用PhB(OH)2或C2-C6的脂肪族硼酸在甲醇-己烷的两相体系中通过加入1～3N的盐酸进行置换得到如下式(I)的硼替佐米及类似物，式中R1、R2、R3的定义同上；
其中，式(II)表示的α-氨基硼酸原料按照如下方法合成：
1)手性叔丁基亚磺酰亚胺的合成：将R1取代的醛和手性叔丁基亚磺酰胺在室温下反应，R1的定义同上；
2)催化剂(ICy)CuOt-Bu的合成：
使用2倍量的叔丁醇钠在CuCl存在下一步反应得到目标产物；所用溶剂是四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或二氧六环；
3)催化下联硼酸频哪醇酯对手性叔丁基亚磺酰亚胺的加成及脱保护：
R1的定义同上；
是将步骤2)所得催化剂以甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环溶解后滴加至反应体系中，催化反应温度在-10℃至20℃进行；中间体不经过进一步纯化直接采用HCl的无水溶液对保护基进行脱除，所述HCl的无水溶液是HCl的乙醚溶液、乙酸乙酯溶液或二氧六环溶液；
其中，式(III)表示的肽末端原料的合成：
以R2取代的L-氨基酸为原料经SOCl2/MeOH甲酯化后，以DCC和HOBt、TBTU、EDC和HOBt、HBTU、HCTU、TCTU、HATU或PyBOP为缩合剂同R3取代的羧酸缩合，以干燥的二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈或二氧六环为溶剂，在-20℃至5℃下反应，得到的酯中间体以四氢呋喃作为溶剂，采用LiOH、NaOH或KOH作为碱进行皂化反应后，加入盐酸得到式(III)所示化合物，其中R2、R3的定义同上。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，以干燥的二氯甲烷或四氢呋喃为溶剂，-15-0℃下反应后得到的产物，采用异丁基硼酸在两相体系中进行置换得到目标化合物(I)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述缩合反应的催化剂为EDC和HOBt，以干燥的二氯甲烷为溶剂，-10℃下反应后得到的产物，采用PhB(OH)2在两相体系中进行置换得到目标化合物(I)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，R1代表异丙基的式(II)化合物
与R2代表苯基、R3代表2-吡嗪基的式(III)化合物
合成得到的式(I)化合物为硼替佐米
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1)所述手性叔丁基亚磺酰亚胺的合成
R1的定义同权利要求1；所用溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙腈、二氧六环；
所用催化剂，即脱水剂，选自无水的金属硫酸盐MSO4。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所用溶剂为四氢呋喃或甲苯；所用催化剂，即脱水剂，选自无水CuSO4或无水MgSO4。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，所用催化剂，即脱水剂为无水MgSO4。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2)所用溶剂为四氢呋喃。
9.根据权利要求1所述的方法，是以DCC和HOBt为缩合剂，干燥的二氯甲烷，-5℃温度下反应，得到的相应酯在四氢呋喃作为溶剂中，采用LiOH进行皂化反应。
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2011
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| CN102002063A (zh) * | 2009-09-01 | 2011-04-06 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一类羧酸与β氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途 |
Non-Patent Citations (3)
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| Asymmetric Synthesis of α,α-Difluoro-β-amino Acid Derivatives from Enantiomerically Pure N-tert-Butylsulfinimines;Donnette D. Staas 等;《J. Org. Chem.》;20021022;第67卷(第23期);第8277页左栏方案2，表1，第8278页右栏实验部分 * |
| Catalytic Diboration of Aldehydes via Insertion into the Copper-Boron Bond;David S. Laitar等;《J. AM. CHEM. SOC.》;20060804;第128卷(第34期);支持信息第S2倒数第1段-S3页倒数第3行 * |
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