CN101983064A - 吸收性可摄入剂以及相关的制备和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明描述了通过餐前摄入以超吸收性聚合物水凝胶(SAPH)形式的临时胃填充剂来实现食欲抑制和体重管理，其中超吸收性聚合物水凝胶选自由交联聚羧酸部分组成的组。本发明还描述了可摄入形式的超纯制剂的优选组合物和制备方法；以及优选的使用方法、剂量和给予；以及SAPH材料的分布和递送。

Description

吸收性可摄入剂以及相关的制备和使用方法

相关申请的引用

本申请要求于2008年2月5日提交的题目为Polymeric Agentsand Associated Methods of Use for Appetite Suppression and WeightManagement的美国临时申请序列号61/026,183；2008年6月6日提交的题目为Ingestible SAPH Mixtures with ImprovedWater-Swelling Characteristics的美国临时专利申请序列号61/059,420、以及2009年2月4日提交的题目为Absorbent IngestibleAgents and Associated Methods of Manufacture and Use的美国专利申请序列号12/365,447的优先权，将其披露的全部内容以引用方式结合于此。

技术领域

本发明涉及组合物和给予可摄入形式的吸收性聚羧酸聚合物的方法，其中吸收性聚羧酸聚合物能够在胃环境中吸收大量的水并且非常适合用作临时餐前胃填充剂(膨胀剂，bulking agent)，其用来最大程度地抑制食欲，从而有助于短期体重减轻(weight loss)以及长期体重管理。

背景技术

普遍的肥胖和过度的体重增加已被广泛认为是正在出现的全球性流行病。最近由世界卫生组织公布的数据估计：在2007年，16亿人(四分之一人口)是超重或肥胖的，其中四亿是儿童。现代社会正受到不堪重负的医疗保健体系的有关成本的损害，其中医疗保健体系在失控的医疗费用的重压之下正在崩溃，而其中医疗费用涉及管理与(体重)过重有关的许多威胁生命并且经常是致命的疾病。II型糖尿病、一些癌症、卒中、高血压、与年龄相关的眼部疾病，连同心脏、肝脏和肾脏疾病是困扰该群体的显著流行的复合病变病症。

体重管理曾经被认为仅仅是无所谓的问题。现在，它已升级为前所未有的比例的健康危机。目前，数千产品和技术已经商业化以帮助超重和肥胖的人目的在于减小和管理他们的体重。然而，对于大多数限制热量的饮食和体重减轻计划，残留的餐后饥饿的问题仍然是未解决的和基础的问题。尽管意图是最好的，但“饱胀之战”很少获胜。失败的起因在于以下事实：体重控制由致力于保持体重的许多多余的激素系统加以调节。此外，在人生理机能中，热量限制会引起产生“饥饿”疼痛、头痛、恶心和其它被剥夺的感觉，其经常是如此严重以致大多数节食的人几乎不可能仅通过他们的意志力的纯粹运动来控制他们进食的强烈欲望。

虽然已进行了许多尝试以当胃事实上并没有充满食物时来促进“饱胀”的感觉或饱感，但每种建议的方法在达到所期望水平的实际成功方面均遇到困难。高纤维饮食需要消耗体积庞大的材料，这导致很大程度上增加了胀气、腹部不适以及增加的排泄量。中枢神经系统刺激剂具有严重的且偶尔致命的副作用。增稠剂和流变改性剂具有最小的功效。外科手术，虽然经常是有效的，但是有风险并且非常昂贵。

因此，本技术领域正需要安全和有效的组合物以及方法，其便于个体减少热量摄入以减轻体重同时还将导致暴饮暴食复发的残留的饥饿感降低到最小程度。本发明着手解决了本技术领域的一种或多种这些需要。

发明内容

本发明涉及饥饿管理的领域，尤其涉及用于体重减轻和体重管理的可摄入组合物和方法。在一些方面，本发明包括超纯生物惰性超吸收性聚合物水凝胶(SAPH)或胃填充剂组合物，该组合物在摄入以后，有助于通过机械占据胃容积和/或改变激素环境来临时抑制食欲和/或促进早期饱感，其在寻求减少他们的热量摄入的人群中在降低或不存在残留饥饿感的情况下通过缩小他们的进餐份量而控制饱感。

在另一个方面，本发明包括用于控制食欲的方法，该方法包括给予个体或消耗有效量的可摄入超吸收性聚羧酸聚合物(ingestiblesuper-absorbent polycarboxylic acid polymer)，其中聚合物吸收胃环境中的水。在一些方面，上述方法包括给予本发明的SAPH或填充组合物作为抑制食欲的临时餐前胃填充剂，因而有助于体重管理和/或促进个体中的早期饱感。在其它方面，本发明涉及用于在个体中减少热量摄入的方法，该方法包括给予个体或消耗有效量的本发明的聚羧酸酯(或盐)组合物。

在本文描述的任何方面或实施方式中，本发明的有效量的SAPH或填充组合物可以提供作为食品添加剂或膳食补充剂组合物，其可以以单位剂型、以及以已知的或通过本领域技术人员变得已知的任何药用剂型给予或摄入，至少每日一次。此外，可以通过本领域技术人员确认的任何药用途径，例如，口服途径、肠途径、胃肠道外途径、静脉内途径、透皮途径、鼻腔途径、直肠途径、局部途径、阴道途径等来给予膳食补充剂。在一种优选的实施方式中，本发明的膳食补充剂是适合于由个体每天至少一次口服给予或消耗的单位剂型，例如，以胶囊剂、片剂、胶囊形片剂、软胶囊、控释片剂、散剂、液体、填充有液体或凝胶的胶囊剂等。

根据以下描述、非限制性实例、以及权利要求，本发明包括的SAPH组合物的另外的方面和优点将变得显而易见。

附图说明

图1图示了涉及参加者对摄取本发明典型的SAPH组合物(商业上可以PREE^TM获得)的反应的临床试验数据。要求参加者评估在每个早餐、午餐以及晚餐时他们对PREE^TM的反应。

图2图示了涉及参加者对摄取本发明典型的SAPH组合物(商业上可以PREE^TM获得)的反应的临床试验数据。要求参加者依据其在每日每三餐时减少进餐部分和控制饥饿的能力，结合将这些感觉转变为体重减轻的能力，提供对于PREE^TM的整体综合评分。根据这些标准，参加者将PREE^TM评估为：a)没有效果：13.3％的时间；b)中等有效：45.3％的时间；以及c)高度有效：41.3％的时间。

图3图示了涉及参加者对摄取本发明典型的SAPH组合物(商业上可以PREE^TM获得)的反应的临床试验数据。要求响应参加者依据来自他们常规进餐量的百分比下降来测量他们进餐部分减少的程度。

图4图示了涉及参加者对摄取本发明典型的SAPH组合物(商业上可以PREE^TM获得)的反应的临床试验数据。记录了所有研究的相关副作用的发生率。

图5图示了涉及参加者对摄取本发明典型的SAPH组合物(商业上可以PREE^TM获得)的反应的临床试验数据。测量了PREE^TM帮助参加者体重减轻的能力。

具体实施方式

本发明涉及发现本发明的SAPH组合物的令人惊奇的和意想不到的溶胀特性。因此，本发明的SAPH组合物作为膳食补充剂或体重减轻/体重管理组合物是有利的和有效的。尤其是，本文描述的组合物提供了令人惊奇的和意想不到的有益的胃溶胀特性，这使它们可用作食品添加剂或膳食补充剂，来控制食物份量(food portion)、减弱饥饿、以及促进体重减轻和/或有助于体重管理。

如在本文中所使用的，关于本发明的组合物和方法，可交替使用术语“超吸收性聚合物水凝胶”、“聚合物水凝胶”、“SAPH”、“SAPH材料”、“SAPH组合物”、“吸收的可摄入剂”、“填充组合物”、和“胃填充剂”、以及它们的组合。

对饮食和体重保持的生理控制是高度多余的。事实上，许多复杂的信号通路已是进化方面保守的以保护人体避免体重变化-尤其是体重减轻。这些补偿机制是相互作用和重叠的。结果，用来实现体重减轻的饮食和医疗方法已在历史上提供不良的结果，并且甚至当临时成功时，也难以维持。因此，本文描述的是可用于在个体中调节和/或抑制食欲的组合物和方法。在本发明的一些方法中，以单位剂型给予个体本发明的组合物或由个体摄入本发明的组合物，用于减少身体质量，即体重。

本申请要求于2008年2月5日提交的美国临时申请序列号61/026,183和2008年6月6日提交的美国临时专利申请序列号61/059,420的权益，将其披露的全部内容以引用方式结合于此。

已知若干周边信号通路可以调节能量稳态(参见表1)。胰岛素和瘦素(leptin)是与体脂量成比例进行循环并作用于下丘脑内的受体以减小食欲的激素。当在体重减轻期间减小体脂量时，胰岛素和瘦素水平会下降，强烈刺激食欲和体重增加。另一种控制激素，生长素(ghrelin)，主要由胃上皮产生，并且似乎刺激食欲和进食。生长素水平成反比地与体重相关，其中肥胖的人呈现低生长素水平。饮食诱导的体重减轻已显示可以提高生长素水平，这意味着，通过刺激食欲和能量摄入，生长素在抵消上述体重减轻方面可能发挥作用。

生长素主要存在于胃的上皮细胞中，但还存在于脑和下丘脑的各种区中。在饮食以前，生长素的水平非常高，其会刺激脑细胞告诉我们，我们应该进食。在饮食以后，这种激素的水平显著降低。抵抗生长素的效应的激素之一是瘦素。瘦素是由脂肪组织释放的、并用作“饱感激素”，因为它向下丘脑神经细胞提供饱食信号。在高血浆水平，瘦素会诱导饱感，甚至在食物消耗以后若干小时也是如此。

像瘦素一样，称作肥胖抑制素(obestatin)的食欲阻断激素，由与生长素相同的上皮细胞所产生，也下调饥饿。当肥胖抑制素水平提高时，发送信号到脑的饱中枢的受体也增加，因此减少饥饿感觉。此外，食物摄入是通过另外的CNS受体调节的，包括在弓状核中的黑皮质素和神经肽Y(NPY)系统。NPY Y2受体(Y2R)，一种假定的抑制性突触前受体，高度表达在弓状核中的NPY神经元上，其中弓状核易接近于周边激素。肽YY(3-36)(PYY(3-36))，一种Y2R激动剂，餐后(即，在用餐以后)与抑制食欲的进餐的卡路里含量成比例地从胃肠道释放。

表1.食欲改进激素的总结

循环激素	主要作用	产生处
			瘦素	食欲抑制剂	脂肪组织
生长素	食欲刺激剂	胃上皮
			肥胖抑制素	食欲抑制剂	胃上皮
PYY(3-36)	Y2R激动剂、食欲抑制剂	胃上皮

在历史上，可摄入的交联聚羧酸已有各种各样的应用，例如，在制药、食品接触以及化妆品行业中。然而，先前的聚丙烯酸酯仅实现较低的溶胀率。然而，成功的胃填充剂将需要呈现在胃环境内可以发生的显著更高的溶胀率，优选至少大于吸水率的200倍克/克，更优选至少大于吸水率的350倍克/克，以及最优选至少大于吸水率的500倍克/克。

使合成SAPH材料适合于用作胃填充剂需要克服本领域已知的许多问题，包括：a)确认物质的适当组合物的统一和商业上合理的组合；b)制造简单的和成本有效的方法，该方法将满足可摄入目的的监管要求；c)正确的给予途径；d)理想的递送方法；以及e)适当的给药方案，这些均披露在本发明中。

目前可获得的填充剂，例如、聚卡波非钙，已证明不适合用于本发明的用途，即，体重减轻/食欲控制，因为终端产品溶胀太小或太慢而不能接受作为用来在进餐以前与水一起摄取的餐前胃填充剂。为此，这些材料目前被商业化成可摄入形式作为体积性轻泻药并且具有轻泻作用，其显然不能认为是本发明预期目的的期望的副作用。此外，聚卡波非钙剂具有温和的黏膜粘着倾向，该倾向可能潜在地干预伴随摄取其它食品、营养物、药物或其它产品，其将合理地由本发明的寻求减轻或管理他们体重的超重用户加以消费。

先前的填充剂已遇到的其它问题包括在SAPH材料中过多存在发生在它们的制造过程中的不期望的、有毒的或致癌的副产物或污染物，即，残留溶剂(Scheurer专注于苯的去除)，以及通过进一步提及：残留单体、或残留低分子量低聚物、或残留重金属，其将使上述材料完全不适合于主要用作可摄入产品。此外，过量浓度的有害污染物甚至是更不期望的，这是由于需要摄入相对大量的SAPH材料，以提供有效的临时餐前胃填充剂指征。

相对于目前已知的填充剂，本发明提供了许多令人惊奇的和意想不到的优点。例如，可摄入材料必须不断满足关于毒性、安全性、致癌性、可制造性、纯度以及环境标准的严格的监管要求。此外，SAPH材料必须由监管机构认可用作胃填充剂，用作体重减轻/体重管理工具(物质)。关于一般水凝胶的制造和关于本发明的SAPH组合物，必须记住在最终产品用作可摄入剂的情况下各自选择：a)用于聚合和交联的原料；b)溶剂；以及c)制造剂和方法，如本发明已完成的。通常，必须进行另外的或辅助的操作以除去在所期望的最终产品中的三类有害污染物中的每一种：a)残留单体和低分子量低聚物；b)残留溶剂；或c)残留重金属污染物。然而，本发明包括单一的、统一的方法，该方法包括同时去除所有三种形式不期望的杂质至足够低的水平以满足监管审查并因而满足商业上的可行性。

此外，为了所述目的，必须以方便摄入的形式来提供SAPH材料；即，当用作具有快速吸收SAPH的未结合的体重减轻或体重管理工具(物质)时，理想地快速溶解胶囊剂或凝胶胶囊剂(凝胶帽，gel cap)，其中快速吸收的SAPH将吸附与胶囊剂或凝胶胶囊剂同时摄入的自由水。快速胶囊剂溶解和SAPH吸收是必要的，使得在它的胃吸收或运输到小肠(对于本发明的目的来说，在此处它失去了其有效性)以前，SAPH吸收在胃中的自由水。

接着，为了有效用于饥饿控制/体重管理，SAPH材料应当提供足够的体积填充以促进早期饱感。在一些实施方式中，本发明的SAPH组合物的体积填充至少大于吸水率的200倍克/克；至少大于吸水率的350倍克/克；或至少大于吸水率的500倍克/克。

在一些实施方式中，本发明的SAPH或填充组合物具有约100nm至约1mm的平均前溶胀颗粒或细粒大小。已意外地发现，在膳食补充剂/体重管理组合物中包括SAPH材料的一些微粉或“细粉”对于增强体积填充和/或溶胀率中的至少一个是有利的。然而，必须小心控制微粉的量，以避免不必要的肿胀效应。换句话说，如果微粉的重量百分比太高，则体积性轻泻作用可以随之发生，这是由于流入肠的净水而引起的。因此，在一些实施方式中，本发明的SAPH或填充组合物包含按重量计约0.5％至约25％的细粉。在本文描述的任何实施方式中，细粉可以具有约0.5微米至约50微米的平均前溶胀颗粒或细粒大小。在一些另外的实施方式中，SAPH组合物包含按重量计约1％至约5％的细粉。在本文描述的任何实施方式中，细粉可以具有约1微米至约25微米的平均颗粒大小。在又进一步的实施方式中，本发明的SAPH组合物包含具有多种平均前溶胀颗粒大小的聚合物颗粒或细粒。将取决于许多要考虑的因素(包括期望的体积填充、溶胀率、和/或单位剂量大小)来选择特定的颗粒大小数目和分布。可以用任何所期望孔径的筛网，例如，1mm、900μm、800μm、700μm、600μm、500μm、400μm、300μm、200μm、100μm或更小，来分离颗粒或细粒。明确地设想在示例的大小之间的所有筛目大小。在一些实施方式中，本发明的SAPH材料包含(按SAPH材料总量的重量计)约0％至约5％的用850微米筛网分离的颗粒、约5％至约20％的用500微米筛网分离的颗粒、约25％至约90％的用180微米筛网分离的颗粒、以及约1％至约15％的用106微米筛网分离的颗粒，以及约0.5％至约5％的具有约1微米至25微米的平均粒径的细粉。

此外，为了对于饥饿控制/体重管理是有效的，SAPH材料必须能够在胃环境中提供它的作用，其中胃环境包括在生理温度下独特的和广泛可变的pH、以及盐度范围。此外，SAPH材料必须是不易消化的，使得水凝胶在它经过身体的胃肠道的整个过程中仍然是生物惰性的。类似地，身体将需要认出SAPH作为微粒，以便该材料保留在胃腔中一段时间，其足以实现有效的临时餐前胃填充剂的目的。本发明的SAPH组合物的一种或多种实施方式可以满足上述特点。在一些实施方式中，本发明的SAPH组合物在SAPH的最终水溶胀形式中显示约0.5mm至2mm的平均溶胀颗粒大小。

在本发明的SAPH组合物的一种或多种实施方式中，SAPH材料是保水聚电解质水凝胶，而不仅是水凝胶海绵，使得吸收的水将不会在胃肠通过期间被释放；SAPH材料既不是可吸收的也不吸收来自胃肠(GI)道的其它材料；是足够坚固的以承受蠕动作用以保持较大的粒径，从而防止在经过期间的肿胀压力变化(胶体渗透压力变化，oncotic pressure change)；能够没有困难地从GI道消除并且不能粘附于口腔或胃肠内层；是生物相容的或更优选是生物惰性的并且在GI通过期间保持如此。

本发明提供的另外的优点包括以下一种或多种：a)不具有生态或环境危害；b)可以低成本制造并且可容易地流动；尤其是在胶囊化实施方式中，其中在产品贮存期间被其它赋形剂降解或氧化的可能性必须降低到最小程度；c)快速作用；以及d)提供方便的和非侵入性的作用机制。

因此，在一个方面，本发明涉及组合物，该组合物产生或模拟餐前胃容积以便促进对胃受体的突触前机械刺激。本发明的组合物的消耗会诱发自然生理反应，该自然生理反应控制一种或多种这些激素介质的释放，定时降低对进食的强烈要求，以及在进食以前或刚开始进食以后制止饥饿的感觉。在另一个方面，本发明涉及组合物，当随着时间的推移定期使用时，该组合物会在这些复杂的信号通路内诱导逐步的生理改变。结果是随着时间的推移身体的正常能量管理稳态反应的改变或忽略，以便通过重新设定由中枢神经系统受体控制的“饱感阀值”而获得体重减轻的持续状态，其中中枢神经系统受体回应于由胃感觉机制释放的循环激素。

在一些方面，本发明的SAPH材料包含一种或多种配制用于由个体口服给予或摄取的形成水凝胶的聚羧酸化合物。在本文描述的任何SAPH或胃填充组合物中，组合物可以包含按重量计约1％至约99％的交联聚羧酸。在另外的实施方式中，胃填充组合物包含按重量计约10％、或20％、或30％、或40％、或50％至约99％的交联聚羧酸。本发明包括在确定范围之间的所有量。在另一种实施方式中，SAPH材料或填充剂包含聚丙烯酸或聚丙烯酰胺的交联均聚物；聚丙烯酸和聚丙烯酰胺的交联共聚物；这些材料的碱金属盐或它们的组合中的至少一种。

在本文描述的任何实施方式中，SAPH材料的聚合物可以由一种或多种烯键式不饱和羧酸；烯键式不饱和羧酸酐；或它们的酸式或碱式盐制备。另外，聚合物可以包括本技术领域已知的用于接枝到SAPH材料上的共聚单体，包括共聚单体如丙烯酰胺、丙烯腈、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基磺酸或其盐、纤维素单体、改性纤维素单体、聚乙烯醇或淀粉水解产物。在一些实施方式中，本发明的SAPH材料包括包含按重量计大于约5％的单体混合物的共聚单体。在其它实施方式中，SAPH材料包括包含按重量计大于约10％的单体混合物的共聚单体。在其它实施方式中，本发明的SAPH材料包括包含按重量计约25％的单体混合物的共聚单体。

在本文描述的任何实施方式中，不饱和羧酸和羧酸酐单体可以包括至少一种丙烯酸，如，例如但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸以及乙基丙烯酸。在其它实施方式中，接枝或共聚物的实例可以包括可以选择使用丙烯酰胺、丙烯腈、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基磺酸或其盐、纤维素单体、改性纤维素单体、聚乙烯醇或淀粉水解产物。在一种实施方式中，起始单体是丙烯酸、甲基丙烯酸、或其盐，例如，丙烯酸的钠盐。

在一些方面，本发明的SAPH材料进一步包括至少一种(聚)乙烯基或非乙烯基交联剂。可以用作用于本发明的SAPH的交联剂的许多具有至少两个可聚合双键的乙烯基化合物是已知的，并且包括，例如，i)非乙烯基交联剂：具有至少两个能够与聚合物的羧基基团起反应的官能团的制剂，如甘油、聚二醇类、乙二醇、二缩水甘油醚(二环氧甘油醚，digylcidyl ether)、以及叔胺(阿拉明叔胺，三辛胺至三癸胺的混合物，三烷基胺，aliamines)。这些化合物的另外的实例示出于美国专利号4,666,983、5,145,906、以及4,734,478中，将其披露的全部内容以引用方式结合于此。

在另一个方面，本发明包括生产SAPH材料的方法。在一些实施方式中，本发明的方法包括在进程开始时在引入流体溶剂以前将非乙烯基交联剂均匀地加入到聚合混合物中。在本文描述的任何实施方式中，非乙烯基交联剂包括己二胺、甘油、乙二醇二缩水甘油醚、乙二醇二乙酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000或它们的组合中的至少一种。在另一种实施方式中，非乙烯基交联剂包含聚乙二醇400、聚乙二醇600或列为通常确认为安全的或可以由FDA或这种类似监管机构另外批准为可接受用于人摄取用途的其它PEG材料中的至少一种。

存在的所有交联剂的总量必须足以为SAPH材料提供良好的吸收能力、良好的在负载下的吸收、以及所期望SAPH材料的高产率，该SAPH材料具有极低浓度的来自最终反应产物的可提取材料；包括极低浓度的残留单体、低分子量低聚物、溶剂和/或其它挥发性有机物质。如本文所描述的，期望的SAPH的单体、共聚单体、交联剂等可优先溶于本发明的优选制备方法的超临界二氧化碳相中，而聚合物和水凝胶将是不可溶的。对于少许交联用途，基于存在的可聚合单体的量，交联剂的存在量可以为按重量计至少约500份/百万、约2500份/百万、或约5000份/百万。对于更加大量的交联用途，基于存在的可聚合单体的量，交联剂的存在量可以为按重量计约50,000份/百万或更少、按重量计约25,000份/百万或更少、或按重量计约10,000份/百万或更少。

在本发明的那些使用(聚)乙烯基交联剂与非乙烯基和/或双峰交联剂(dimodal crosslinker)的掺合物的实施方式中，所有三种类型的交联剂的溶剂化在性质上是相加的。也就是说，如果一种交联剂的量增加，则另一种交联剂的量必须降低，以保持在超临界流体相中的相同的总溶剂化。此外，可以变化掺合物中交联剂组分的比例以获得不同的SAPH性能和加工特性。对于在胃环境内将发挥其作用的可摄入材料来说，这是特别重要的。如果太少的总交联剂掺合物由聚乙烯基交联剂构成，则聚合的水凝胶可能不会具有容易被研碎、加工和干燥的足够的韧性。为此，在总交联剂掺合物中聚乙烯基交联剂的比例优选至少足以产生一种水凝胶，该水凝胶具有足够的韧性以容易被研碎、加工、以及干燥。在干燥以后但在热处理以前，这种韧性与SAPH材料的离心能力成反比。在掺合物中为实现这种水平的韧性所需要的交联剂的确切量将是可变的，这取决于SAPH材料优选的最终想要的用途。

取决于所使用的SAPH的溶胀率，以非组合形式和一些组合形式，本发明摄入的SAPH的实际容积将优选为至少250毫克/剂量，更优选为至少500毫克/剂量，以及最优选为至少750毫克/剂量，在进餐以前30至60分钟连同6至12盎司水一起给予。

在另一个方面，本发明涉及用于在个体中控制食欲的方法，该方法包括以单位剂量给予或消耗有效量的本发明的SAPH组合物，其中SAPH可有效地控制食欲。在另一种实施方式中，本发明包括一种用于在个体中减少重量的方法，该方法包括以单位剂型给予或摄取有效量的本发明的SAPH组合物作为临时餐前胃填充剂以抑制食欲，因此，有助于体重减轻和/或体重管理和/或促进个体中的早期饱感。在其它方面，本发明涉及用于在个体中减少热量摄入的方法，该方法包括给予个体或由个体摄取或消耗有效量的本发明的聚羧酸酯组合物。

“有效量”、“有效剂量”、“治疗有效量”、或“药学上有效量”是所需要的剂量，以在生物体中防止、抑制发生、治疗(在一定程度上缓和症状，优选所有症状)或引起或促进所期望的生理变化。有效量取决于病症或疾病的类型、所使用的组合物、给予途径、待治疗的哺乳动物的类型、所考虑的具体哺乳动物的物理特性、同时用药、以及医学领域的技术人员将明了的其它因素。通常，给予/摄入在0.1mg/kg和1000mg/kg体重/天之间的量的声称成分，这取决于SAPH的效力。此外，本发明的组合物的有效量包括在实施例中为促进想要的或期望的生物效应所采用的那些量。

上述化合物的毒性和疗效可以通过在细胞培养或实验动物中的标准制药步骤来确定，例如，用于确定LD50(使50％的群体致死的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，它可以表示为比率LD50/ED50。

在本文描述的任何方面或实施方式中，可以至少每日一次和以已知的或通过本领域技术人员变得已知的任何药用剂型，给予或摄入有效量的本发明的膳食补充剂组合物。此外，SAPH可以提供作为食品添加剂或膳食补充剂，可以通过本领域技术人员确认的任何药用途径，例如，口服途径、肠途径、胃肠道外途径、静脉内途径、透皮途径、鼻腔途径、直肠途径、局部途径、阴道途径等，来给予该食品添加剂或膳食补充剂。在一种优选的实施方式中，SAPH提供作为本发明的食品添加剂或膳食补充剂并且是适合于由个体每天至少一次口服给予或消耗的单位剂型，例如，以胶囊剂、片剂、胶囊形片剂、软胶囊、控释片剂、散剂、液体、填充液体或凝胶的胶囊剂等。

在本文描述的任何实施方式中，可以连同任何数量的药用赋形剂一起给予本发明的组合物。在本文描述的任何SAPH或填充组合物实施方式中，组合物可以包含按重量计约0.01％至约80％的赋形剂。在一些实施方式中，SAPH或填充剂组合物包含按重量计约0.01％至约5％、或10％、或15％、或20％、或25％、或30％、或40％、或50％、或60％、或70％的赋形剂。本发明设想在确定范围之间存在的所有量。可以与一种或多种非毒性药用载体和/或稀释剂和/或佐剂、以及如果需要的话其它活性组分结合来给出本发明的一种或多种组合物。本发明的药物组合物可以以适合于口服使用的形式，例如，作为片剂、药片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。

在任何优选的实施方式中，本发明的组合物还包含以下至少一种：稳定剂或载体，例如，纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅；脂质；油；盐；酸；碱；乳化剂；赋形剂；增香剂；或它们的组合。本发明的惰性基质包含以下至少一种：纤维素纤维(作为BH 200)、镁(作为硬脂酸镁)、以及二氧化硅。在一些实施方式中，本发明的组合物包含约0.01mg至约1000mg的纤维素纤维。在其它实施方式中，本发明的组合物包含约0.01mg至约1000mg的L-亮氨酸。

打算用于口服使用的组合物可以按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法进行制备并且上述组合物可以包含一种或多种这样的甜味剂、增香剂、着色剂或防腐剂，以便提供药学上美味的(elegant)和可口的制剂。胶囊剂、片剂或凝胶胶囊剂包含与非毒性药用赋形剂混合的活性组分，其中非毒性药用赋形剂适合于制备胶囊剂、片剂或凝胶胶囊剂(即，软胶囊剂)。这些赋形剂可以是例如，稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，玉米淀粉、或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如L-亮氨酸、硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。

在一些实施方式中，SAPH或填充组合物包含按重量计约0.01％至约20.00％的硬脂酸。在另外的实施方式中，SAPH或填充组合物包含按重量计约0.01％至约10.00％的硬脂酸镁。在又另外的实施方式中，SAPH或填充组合物包含按重量计约0.01％至约20.00％的硅酸镁(即，滑石)。

在一些情况下，疏水性赋形剂，例如，表面活性剂、乳化剂、脂质、洗涤剂、润滑剂等可以延迟SAPH或填充组合物的溶胀速率。因此，本发明还设想这样的实施方式，其中赋形剂是亲水的。认为，亲水性赋形剂允许在胃环境中SAPH水凝胶的更快速的流体吸收(即，允许更快速溶胀)。因此，在一些另外的实施方式中，SAPH或填充组合物包含亲水性赋形剂，例如，氨基酸赋形剂，如例如，亮氨酸、或L-亮氨酸。

亮氨酸(缩写为Leu或L)是一种化学式为HO₂CCH(NH₂)CH₂CH(CH₃)₂的α-氨基酸。它是一种必需的(提炼的)氨基酸，这是指人类不能合成它。根据烃侧链，亮氨酸归类为疏水性氨基酸。它具有异丁基R基团。亮氨酸是在铁蛋白、虾红素以及其它′缓和′蛋白质中的亚单位的主要成分。作为必需的氨基酸，亮氨酸不能在动物中合成，因此它必须被摄入，通常作为蛋白质的成分。它是在植物和微生物中开始于丙酮酸经由若干步骤合成的。已发现，通过增加肌肉蛋白质的合成，亮氨酸可以放慢肌肉组织的降解。亮氨酸用于肝脏、脂肪组织、以及肌肉组织中。在脂肪和肌肉组织中，亮氨酸用于甾醇的形成，并且在这两种组织中亮氨酸的结合使用大于它在肝脏中使用的7倍。作为食品添加剂，L-亮氨酸具有E数E641并且归类为增味剂。在其中将亮氨酸直接注射到大鼠的脑中的研究中，大鼠的食欲降低。来自用大鼠进行的若干研究的证据表明，亮氨酸与骨骼肌中的蛋白质合成有关，并且放慢肌肉降解。此外，亮氨酸可快速溶于水环境如那些在胃中存在的环境。尤其是，微粉化亮氨酸是一种已知的由健身人士(body builder)获取的膳食补充剂以改善肌肉的发育，并且几乎立即可溶于水中。微粉化亮氨酸是一种粉末，其对于触摸显示出光滑或“滑溜”的感觉，并且可以表现为类似于本发明的组合物剂型中的润滑剂。

当配制和给予本发明的组合物时，在本发明的SAPH或填充组合物中添加亮氨酸会导致令人惊奇的和意想不到的协同作用，因为它允许聚合物水凝胶的更快速溶胀，并且进一步增强食欲调节和肌肉质量。使用亮氨酸的另外的优点包括它的低成本、可用性、安全性和GRAS状态(作为食品添加剂)、以及纯度。尤其是，微粉化L-亮氨酸的使用是容易得到的并且适合用于本发明的剂型。在本文描述的任何实施方式中，本发明的SAPH或填充组合物包含约0.5％至约50％的亮氨酸、或L-亮氨酸、或微粉化L-亮氨酸、或它们的组合中的至少一种。在一些另外的实施方式中，本发明的SAPH或填充组合物包含约1％至约15％的亮氨酸、或L-亮氨酸、或微粉化L-亮氨酸、或它们的组合中的至少一种。在一种另外的实施方式中，本发明的SAPH或填充组合物包含约5％的亮氨酸、或L-亮氨酸、或微粉化L-亮氨酸、或它们的组合中的至少一种。

胶囊剂、片剂或凝胶胶囊剂可以是未包裹的或它们可以通过已知的技术进行包裹。在一些情况下，可以通过已知的技术来制备这样的涂层以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提供持续的作用。例如，可以采用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。

用于口服使用的剂型还可以表现为硬胶囊，其中有效组分与赋形剂或惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或表现为软胶囊，其中活性组分与水或油介质，例如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。此外，在任何实施方式中，本发明的组合物可以进一步包含稀释剂、或其它添加剂，如粘合剂、填料、载体、增稠剂、增香剂、胶质、着色剂、防腐剂、稳定剂、调节剂、乳化剂、流动剂、润滑剂、吸收剂等或它们的组合。在又一种实施方式中，本发明的组合物可以包含膳食纤维补充剂，例如纤维素、葡甘露聚糖、燕麦麸或其它天然纤维源。本发明包括制备用于储存或给予的组合物，该组合物包括在药用载体或稀释剂中的药学上有效量的期望的化合物。用于治疗应用的可接受的载体或稀释剂在制药领域中是众所周知的，并且描述在，例如，Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中，将其以引用方式结合于此。例如，可以提供防腐剂、稳定剂、染料以及增香剂。这些包括苯甲酸钠、山梨酸以及对羟基苯甲酸的酯。此外，可以使用抗氧化剂和悬浮剂。

水悬浮液包含与适合用于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基-甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪树胶以及阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以是天然产生的磷脂，例如，卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，例如十七碳乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯、或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种增香剂，以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精或其它天然甜味剂如

可以通过在植物油，例如花生油、橄榄油、麻油或椰子油，或在矿物油如液状石蜡中，悬浮活性组分，来配制油性悬浮液。油性悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以添加甜味剂和增香剂以提供可口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸或α-生育酚来保存这些组合物。

通过添加水，适合用于制备水悬浮液的可分散散剂和颗粒剂提供了与分散或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合的活性组分。适合的分散或润湿剂或悬浮剂通过已经在上文提及的那些来举例说明。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、增香剂以及着色剂。本发明的药物组合物还可以以水包油乳剂的形式。油相可以是植物油或矿物油或这些的混合物。适合的乳化剂可以是天然产生的树胶，例如阿拉伯树胶或黄芪树胶，天然产生的磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及来源于脂肪酸和己糖醇、酸酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和增香剂。

可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖，来配制糖浆剂和酏剂。上述剂型还可以包含缓和剂、以及防腐剂和增香剂和着色剂。药物组合物可以以无菌可注射水或油质悬浮液的形式。这种悬浮液可以按照已知技术使用已经在上文提及的那些适合的分散或润湿剂以及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在非毒性胃肠道可接受(parentally)稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油(不挥发性油)常规地用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备。

开始于1953年8月授权给Brown的美国专利号2,649,439，现有技术中的许多实施例，如由上述申请人广泛披露的，已描述了SAPH聚合材料的制造。在美国专利号4,654,039和Re.32,649中，Brandt披露了一种用于制备SAPH树脂的方法以及已知交联剂在上述材料中的应用。在GB专利2,119,384中教导了基本过程的变化，该专利2,119,384披露了后聚合表面交联方法，其中先前聚合的吸收性树脂粉末与交联剂(优选多元醇)、溶剂以及水混合，以涂布树脂表面，然后加热至在90至300℃范围内的温度以交联该表面。美国专利号5,506,324披露了包含聚合物的聚合树脂颗粒，其中该聚合物包含羧基部分，该羧基部分利用C2-10多羟基烃而交联，其中该多羟基烃利用2至8个环氧乙烷单元/环氧乙烷链的羟基部分而乙氧基化，其中在每个链末端的羟基部分利用C2-10不饱和羧酸或其酯而酯化。在一种优选的实施方式中，SAPH树脂颗粒在干燥和定型(上胶，sizing)以后经受热处理。

在现有技术中列举了制备SAPH材料的类似方式的许多其它实施例。然而，每个实施例受到以下问题的困扰：存在过量的杂质，该杂质以残留重金属、和/或残留单体、和/或残留低分子量低聚物、和/或残留溶剂的形式；该杂质使得最后的材料具有太大的毒性、太大的致癌性或在其它方面不能被监管者接受以构成如本发明要求的合适SAPH所必需的预计量用于人摄取和消耗。

因此，期望具有用于制备具有减少的残留单体和低分子量低聚物浓度；减小的残留溶剂浓度；以及减小的重金属浓度的SAPH材料的方法，该SAPH材料将不是有毒性的或致癌的并且将是科学和医学上可接受的在SAPH材料的推荐剂量范围内用于人摄取和消耗，其中SAPH材料要求用于以下目的：提供临时的餐前胃填充以有助于食欲抑制和体重管理。

因此，在另一个方面，本发明涉及一种方法，通过该方法可以制备SAPH材料，使得SAPH材料具有：a)低残留单体和低分子量低聚物浓度；b)低残留溶剂浓度，包括低残留有机挥发物浓度；以及c)低重金属浓度，从而最后材料是非毒性的、非致癌的以及可被监管者接受用于人摄取和消耗，为了提供临时的餐前胃填充以有助于食欲抑制和体重管理。

在本发明的此方面的一种实施方式中，该方法包括(i)使聚合混合物中的单体或单体混合物聚合，其中聚合混合物包含(a)一种或多种烯键式不饱和含羧基单体、(b)一种或多种交联剂、以及(c)由超临界流体溶剂组成的聚合介质，以形成交联水凝胶；(ii)排去包含不期望的或过高浓度的反应产物的超临界流体溶剂；(iii)将水凝胶粉碎成树脂颗粒；(iv)干燥水凝胶以形成树脂晶体；(v)将树脂晶体筛分成优选的粒径；以及(vi)热处理树脂晶体。

在一些实施方式中，按照本发明的方法生产的SAPH材料，基于固体聚合物的重量，包含小于约50ppm、小于约10ppm、和/或小于约2ppm的累积残留单体和低分子量低聚物含量。残留量显著小于对任何上述特定单体的最大浓度所强制实行的监管标准，该最大浓度如针对如在本发明的实施方式中所使用的每天暴露限制所调节的。

在一些实施方式中，按照本发明的方法生产的SAPH材料，基于固体聚合物的重量，包含小于约50ppm、小于约10ppm、和/或小于约1ppm的残留有机挥发物和/或溶剂含量。残留量将显著小于对任何上述特定溶剂或有机挥发物的最大浓度所强制实行的监管标准，该最大浓度如针对如在本发明的优选实施方式中所使用的每天暴露限制所调节的。

在一些实施方式中，按照本发明的方法生产的SAPH材料，基于固体聚合物的重量，包含小于约10ppm、小于约5ppm、和/或小于约1ppm的残留重金属含量。残留量将显著小于对任何上述特定金属的最大浓度所强制实行的监管标准，该最大浓度如针对如在本发明的优选实施方式中所使用的每天暴露限制所调节的。

各种方法已用来尝试从SAP材料中除去不需要的制造副产物和毒性污染物。例如，在过去的流化床中，干燥器已用来减少残留溶剂。不幸地，这些方法不能将残留溶剂减少至低于约10ppm并且上述干燥方法可能需要数天来消除足够的残留溶剂以满足目前的监管要求。另外，干燥方法是昂贵的和费时的。此外，干燥方法仅可用于挥发性物质而不能够消除以残留单体、低分子量低聚物或毒性重金属形式的非挥发性物质；因此单独地使用干燥方法将被排除作为用来将SAPH制备成可接受的可摄入形式的适当选择。

第二，共沸蒸馏(AD)技术已被不同地进行描述并且是本领域技术人员众所周知的。使用AD以从聚合物的水悬浮液中除去有机溶剂。然而，AD方法只有在有机溶剂具有一定程度的水溶性时才起作用，当纯化其中溶剂被截留在交联水凝胶基质材料的多孔区域内的SAPH材料时其经常不是这种情况。重要的是，AD技术也不能用于除去不需要的残留单体、低分子量低聚物或重金属。因此，AD方法将不适用于除去在如本发明的优选应用所需要的商用SAP材料中发现的有害污染物。

第三，可以通过其它有机溶剂来提取有机溶剂。如果提取剂不是水溶性的，它又必须在另外的步骤中被除去。如果它是水溶性的，则它可以通过用水洗涤材料来除去。然而，副产物是大量的必须除去的污染废水，其会显著增加处理成本。此外，AD无助于除去不需要的残留单体、低分子量低聚物、或重金属。

第四，还可以经由蒸汽处理来除去有机溶剂。然而，蒸汽的使用会提出技术问题，因为如果超过聚合物网络的软化点，则蒸汽的强烈的热应力可以崩溃SAPH材料的孔结构。

第五，超临界流体提取(SFE)方法以及其变型已用作聚合物纯化中的分离步骤并且在现有技术中披露了这样的方法。然而，对本发明重要的是，没有现有技术披露的内容提供被加入的超临界流体介质作为在制备SAPH材料中的有机相溶剂化步骤的应用，尤其因此涉及本文想要的用途。在本发明中披露的方法的节省成本的优势、产物产率、以及简单性提供了在制备超纯SAPH材料领域中的引人注目的改善和有创造力的进步。

第六，欧洲专利公开505163涉及一种减少在聚丙烯酸SAPH凝胶聚合物中存在的残留(甲基)丙烯酸的方法，该方法包括用具有一定的HLB的表面活性剂与可以与乙烯双键反应的乙烯基加成化合物的组合来处理聚合物。乙烯基加成化合物的实例包括亚硫酸盐(或酯)和亚硫酸氢盐(或酯)。然而，该方法并不会除去过量的溶剂或重金属。

美国专利号5,629,377披露了具有高吸收值和低残留单体水平的SAPH材料。通过在有含氯或含溴的氧化剂存在的条件下聚合不饱和的含羧基的单体以形成水凝胶，然后将水凝胶加热到优选210℃至235℃的温度，来制备该材料。虽然该方法对于改善吸收性是有效的，但为激活含氯或含溴氧化剂所需要的高热处理温度，由于包括能源成本和水分损失的各种原因，是有害的。该方法既没有将残留溶剂也没有将其它挥发物的浓度降低至可接受水平。

美国专利号6,914,099披露了SAPH聚合物，该SAPH聚合物具有降低水平的在制造过程中使用过二硫酸盐添加剂而产生的残留单体。这样的添加剂有毒、昂贵并且不能除去低分子量的低聚物、残留溶剂或重金属。Rebre等人在美国专利号5,373,066、5,408,006、5,442,014、以及5,563,218中披露了吸水性聚合物，该吸水性聚合物具有降低水平的在制造过程中使用过氧化氢作为添加剂而产生的残留单体。类似地，上述披露内容未能描述将溶剂和其它挥发物、以及重金属降低到对本文描述的目的来说可接受的水平。

对于本领域技术人员来说，根据所附非限制性实施例的述评，另外的方面和实施方式将是显而易见的。被加入并形成本说明书的一部分的伴随实施例，示出了本发明的若干实施方式并连同描述一起用来解释本发明的原理。该实施例仅是为了示出本发明的实施方式而不应解释为限制本发明。

SAPH材料的典型的聚合方法

本发明披露了使用超临界流体环境以便形成为聚合介质选择的溶剂。聚合介质的选择和超临界溶剂的选择将是有益的，其中单体和其它起始原料以及制造材料可溶于所述溶剂并且所期望的最终聚合物是不溶的。另外，超临界溶剂相对于单体和聚合物必须是惰性的，并且将优选具有与如在现有技术中众所周知的这种聚合反应的有机相中通常使用的芳香族或脂肪族烃或卤代烃相同的溶剂化特性。

虽然本领域技术人员将明了，其它超临界流体对于本文描述的应用将是有效的，但本发明的最优选的超临界流体聚合介质将由二氧化碳(CO₂)构成。CO₂被表征为具有与己烷类似的溶解度参数的非极性溶剂。然而，由于其分子四极，CO₂确实与稍微极性分子具有一些亲和力。在本文披露的超临界流体方法中，还选择二氧化碳作为最优选的溶剂，这是由于它的方便的临界温度(31.3℃)和压力(7.4MPa)、低成本、低毒性、容易蒸馏和回收、以及非爆炸性特性。

本领域技术人员将明了，在聚合介质中使用超临界流体作为溶剂可以通过将其它液体或可液化溶剂加入到反应室中而进一步增强。还可以将这些称为改性剂的溶剂加入到超临界二氧化碳介质中以便增加溶解度或增强所期望的提取剂从SAPH基质的转移，同时仍然限定在加压的反应容器中。可用于本发明的方法的普通改性剂包括甲醇、苯、己烷、氯仿等。期望所选择的改性剂通过溶胀聚合物以增加扩散和提取率以及具有适当水平的可接受性(如由本发明可获得的处于降低的残留水平的可摄入材料)来起作用。可用于本发明的方法的改性剂包括非极性改性剂或芳香族改性剂以及极性改性剂。因此，期望，甚至当溶解度不是限制因素时，所选择的改性剂将增强提取。还期望，所选择的改性剂是可摄入的和非毒性的，以及另外可以由监管机构接受为用于本发明披露的预期用途。在本发明方法的一些实施方式中，改性剂包含环己烷、己烷、甲醇、或它们的组合中的至少一种。甲醇是有用的，这是由于它的低毒性和在超临界相中在本发明的SAPH材料中引起显著溶胀的能力、它在蒸馏以后的挥发性、以及在制造过程中易于回收。

除了加入改性剂之外，本领域技术人员将明了，伴随使用如在现有技术中所披露的超声或微波加热方法可以进一步改善SAPH基质的纯化效率。

通常，SAPH材料的制造过程的聚合阶段涉及在一定条件下引入自由基或氧化还原(氧化还原作用)催化剂体系(通常为含氯或含溴的氧化剂)，使得可以制备交联亲水性物质。自由基引发剂可以是任何常规水溶性自由基聚合引发剂，包括，例如，过氧化合物如过硫酸钠、过硫酸钾以及过硫酸铵、辛酰过氧化物、过氧化苯甲酰、过氧化氢、氢过氧化枯烯、二过邻苯二甲酸叔丁酯(tertiary butyldiperphthalate)、过苯甲酸叔丁酯、过乙酸钠以及过碳酸钠。在本发明的方法的一些实施方式中，氧化还原催化剂是过氧化氢，其具有较低的可摄入毒性。

还可以采用常规氧化还原引发剂体系。通过将上述过氧化合物与还原剂(如，例如，亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、L-或异-抗坏血酸或它们的盐、或亚铁盐)结合可以形成这些体系。在一些实施方式中，基于存在的可聚合单体的总摩尔，可以采用约5摩尔百分比或更少的引发剂。在其它实施方式中，基于在超临界流体介质中待聚合的可聚合单体的总摩尔，采用约0.001至约0.25摩尔百分比、或约0.25至约1.0摩尔百分比的引发剂。在本发明的一些实施方式中，还原剂是硫酸氢钠，其具有较低的可摄入毒性。

在其中干水凝胶经受热处理的一种实施方式中，可以在有含氯或含溴氧化剂存在的条件下进行该过程。含氯或含溴氧化剂(如果使用的话)的选择将需要与如本文陈述的可接受的摄取标准相容。含氯或含溴氧化剂以一定的量存在使得在热处理以后实现树脂性能所期望的平衡。在一些实施方式中，该方法包括，基于单体的总重量，包含按重量计至少约10ppm的含氯或含溴氧化剂、至少约50ppm、至少约100ppm、或至少约200ppm。期望，基于存在的单体的总重量，采用含氯或含溴氧化剂的量按重量计为约2000ppm或更少、为约1000ppm或更少、为约800ppm或更少、或为约500ppm或更少。在引发聚合作用之前，优选将含氯或含溴氧化剂溶解或分散在聚合混合物中。然而，还可以作为水溶液，将它施加于水凝胶中。

反相悬浮聚合的改进方法

本发明的SAPH材料如交联聚(丙烯酸)可以通过反相悬浮聚合技术来合成，该反相悬浮聚合技术被加以改进以接受超临界流体代替有机相溶剂。在本发明的此方法的一种实施方式中，将包含优选的部分中和的丙烯酸、交联剂、以及引发剂的水相分散在超临界流体相中并通过表面活性剂加以稳定。可以利用超临界CO₂作为有机相溶剂来进行反相悬浮。在一种实施方式中，可以通过过硫酸钠或过硫酸钾来引发聚合作用，其中PEG 400或PEG 600作为优选的交联剂、使用甲醇作为改性剂、以及使用脱水山梨醇单油酸酯作为表面活性剂。在一些实施方式中，单体的中和度为约25％至约50％、或约75％。

在本发明的此方法的一种实施方式中，以分批方式来实施该方法，其中使所有反应物质接触并在间歇或持续添加一种或多种成分的情况下进行反应，包括作为溶剂的超临界CO₂流体间歇地脉冲或连续地循环通过聚合介质，用于同步和/或同时去除溶解的和/或悬浮的副产物、污染物以及要除去的其它不需要的残留物。在反应期间过程中，使聚合混合物持续经受聚合条件，该聚合条件通过排去、蒸馏以及再循环CO₂足以产生以超纯形式的SAPH的树脂颗粒，以便不断除去任何不期望的污染物和过高浓度的未使用的原料以及不期望的反应副产物。

如在Obayashi等人的美国专利号4,340,706，以及在Flesher等人的美国专利号4,506,052中更详细描述的传统的反相悬浮聚合步骤，提供了添加其它组分如表面活性剂、乳化剂以及聚合稳定剂，然而，当采用如为形成本发明的SAPH材料所必要的有机溶剂时，这些传统的方法需要从上述过程回收形成水凝胶的聚合物材料并且分开处理形成水凝胶的聚合物材料，以基本上除去所有过量的有机溶剂、重金属、残留单体以及低分子量低聚物。另外，在该过程期间，上述材料通常吸收整个含水反应介质，需要：1)通过搅拌器来成形；2)通过共沸蒸馏和/或过滤接着干燥从反应介质进行回收。如果通过过滤进行回收，那么必须使用一些方式来除去存在于水凝胶中的溶剂。这样的方式在本领域通常是已知的。通过本发明的使用超临界流体反应(最优选使用CO₂或其它适合的材料)，可以避免这些另外的步骤。

反应温度-循环方法：

聚(丙烯酸)，作为本发明包括的SAPH材料，具有大约102℃的相对较高的玻璃化转变温度。可以在发生聚合的任何温度下进行其制备，从而认识到，在超临界流体条件下，可以降低玻璃化转变温度。超临界相需要足以维持超临界相的增加的压力环境。还必须升高温度，优选至至少约25℃、至少约50℃、或至少约75℃。然而，根据本发明的方法，间歇性地掺假掺加(spike)聚合介质至这样的温度，其同时：a)低于在超临界条件下产生的SAPH材料的表观玻璃化转变温度，b)高于所添加的优选的溶剂、表面活性剂以及改性剂的沸点，以及c)高于用于反应并随后除去的单体的溶剂化温度和熔点。

使用本发明的超临界环境的另外的好处是便于降低聚合反应的最佳工作温度。超临界环境不仅改善了聚合效率和反应产率，而且温度降低会显著降低制造成本和节省能源。

反应压力-循环方法：

可以在高于二氧化碳的超临界流体压力(7.4MPa)以及发生聚合的任何压力下进行反应。在本发明的方法的一些实施方式中，在至少约10MPa、至少约15MPa、或至少约25MPa的压力下进行反应。然而，在任何情况下，反应压力将不会具有降低反应产率的足够的大小，如例如通过将反应温度降低至亚阈值玻璃化转变点，其将引起有效的聚合。在另一种实施方式中，该方法采用压力循环以降低和升高反应容器中的温度。在一定压力下添加CO₂的再循环的纯化蒸馏进料会可控地提高反应温度并提供没有目标残留物的溶剂介质，从而驱使平衡向着从聚合介质最大限度地迅速吸收新形成的溶剂合物。排去(除去)超临界CO₂会可控地促进反应容器中的温度下降。因此，压力、温度、CO₂和反应物质的新引入进料的同步循环提供了最大限度有效的聚合/溶剂化环境，同时最大程度地除去不需要的杂质和目标污染物，从而产生本发明的超纯SAPH材料。

反应时间：

进行反应足够的时间，以产生单体到交联亲水性树脂的期望的转化。优选地，转化率为至少约95％、至少约98％、或至少99.99％。基于SAPH材料的商业化制造所期望的纯度和生产量，为了确定总体时间要求，递减收益成本分析是必不可少的。在一些实施方式中，最大反应时间不大于约6小时、不大于约3小时、或不大于约1小时。

中和：

在本文所描述的方法的任何实施方式中，使用碱中和至少约25摩尔百分比、至少约50摩尔百分比、或至少约65摩尔百分比的SAPH材料的羧酸单元。可以在完成聚合以前或以后进行这种中和。在一种实施方式中，起始单体混合物具有羧酸部分，在聚合以前将该羧酸部分中和到所期望的水平。可以通过使其与形成盐的阳离子接触来中和最终聚合物或起始单体。在本文描述的任何实施方式中，形成盐的阳离子包括：碱金属；铵、取代的铵、或基于胺的阳离子；碱金属氢氧化物如，例如，氢氧化钠或氢氧化钾；或碱金属碳酸盐如，例如，碳酸钠或碳酸钾。在又一种实施方式中，使用氢氧化钠将起始单体中和至75摩尔百分比。

细粉掺加方法：

还可以通过将再循环的“细粉”加入到聚合混合物中来制备本发明的SAPH。通常认为，“细粉”包括但不限于SAPH树脂颗粒部分，当在热处理以前筛选干燥的和研磨的产物时，其穿过140目筛网。基于总固体，加入到聚合混合物中的微粉的量优选小于约12重量百分比、小于约10重量百分比、或小于约8重量百分比。该方法可以改善反应产率并减少所制得树脂的制造损失以及伴随地降低最终SAPH材料的制造成本。

粉碎方法：

在从反应器移出以后，通过粒径减小的方便的机械手段，如研磨、切碎、切割或挤压(如本领域技术人员通常采用的)，对SAPH材料进行粉碎。在粒径减小以后，最终颗粒的尺寸应是如此，以致可以发生颗粒的均匀干燥。取决于本发明的SAPH想要的用途，所期望的粒径将从对于最细粉末的大约100至250微米的最小方便大小(例如用于一些混合物和营养棒(nutrition bar)中)至高达大约750至1,000微米的最大方便大小(用于一些布丁中)而变化。因此，未干燥材料的优选粒径从0.05到0.5mm变化，或为其它这样的大小，如在干燥以后提供所期望粒径的精细树脂晶体或粉末。可以通过本领域已知的给出所期望结果的任何手段来实施该粒径减小。优选地，通过切碎来完成粒径减小。最优选地，通过研磨来完成粒径减小。通过如在本领域中众所周知的连续网筛技术来完成最终尺寸选择，其中如上文所述的，收集的“细粉”用于再利用。期望减少在最终SAPH混合物中细粉末形式的量，以减少在进一步加工成胶囊剂或其它产品中所使用的可吸入粉尘，作为会潜在暴露于这些粉尘的工人的职业安全性和环境安全性的因素。

典型的热处理方法：

为了改善高分子量交联聚羧酸的溶胀效率，通常对交联SAPH材料进行热处理。可以在80至130℃下处理以在聚合反应中获得的悬浮液形式的这些SAPH材料。通常，如果已利用沸点高于80℃的悬浮剂进行聚合，则在高压釜中在超大气压下加热聚合物悬浮液。然而，通过本发明可以避免这种分开的步骤，其中聚合在超临界条件下进行并且是它的一种益处。在加热本发明的SAPH期间，在此加热步骤期间，随着超临界流体被排出，SAPH被缓慢分离为固体，并且在稳定干燥期间，在加热过程中，缓慢降低反应器的温度和压力，以变成环境温度和大气压力。当超临界CO₂被排出时，它被氮气气氛代替，以便避免由于氧化作用而损害SAPH。传统的热处理通常需要引入另一种溶剂以帮助提取苯或其它不需要的聚合溶剂。由于本发明的实施，此步骤是不必要的，并且是本发明的又一个益处。在一些实施方式中，将本发明的交联SAPH暴露于在约80℃至约130℃、或约90℃至约120℃下的反应室中的热。期望将处理温度维持在低于SAPH的玻璃化转变温度，使得在加热期间SAPH不会附聚，在本发明的最优选的实施方式的情况下，其应是不超过102℃的温度。本发明的SAPH的热处理的持续时间为2分钟至5小时，在80℃下适宜为相对较长的处理时间，并且在不高于102℃下为非常短的处理时间。如果加热交联的SAPH太长时间，则它在含水体系中的溶胀率会减小，并且可以下降到几乎为0，这是因为那时聚合物不再是可溶胀的。

典型的干燥方法：

在热处理以后，使水凝胶颗粒经受干燥条件以除去任何残留的聚合介质、二氧化碳、挥发性单体和低分子量低聚物、分散液、表面活性剂、残留溶剂以及基本上所有未消耗的水。优选的干燥机是流化床或带式干燥机。可替换地，可以使用鼓式干燥机。这样的技术，尤其是由真空系统辅助的那些技术，在本领域中是众所周知的。进行干燥的最佳温度是这样的温度，该温度足够高使得可以在合理的时间期限除去任何残留的聚合介质和液体(包括水)、改性剂、表面活性剂以及任何可选的溶剂。干燥温度应该足够高以除去任何及所有预计的挥发物，但不应如此高以致引起SAPH材料的降解；即，理想地不超过SAPH材料的玻璃化转变温度。期望地，在干燥过程中，本发明的SAPH颗粒的环境温度总是维持在约50℃或更高、约75℃或更高、约90℃或更高、约100℃下。然而，本发明的最优选实施方式的SAPH的干燥温度应总是保持仅低于它的玻璃化转变温度(低于102℃)。干燥时间应该足以基本上除去所有残留的不需要的反应成分、水以及任何不期望的挥发性杂质。优选地，用于干燥的最短时间为至少10分钟，优选至少15分钟。优选地，干燥时间为60分钟或更短，更优选25分钟或更短。在一些实施方式中，在一定条件下进行干燥，使得最大限度地除去从吸收性树脂颗粒挥发出的水、以及可选的溶剂。可以通过真空技术或通过在树脂颗粒的层上或树脂颗粒的层中通过惰性气体如氮气或除湿热空气来最大限度地实现这样的去除。在一些实施方式中，在干燥机中进行干燥，其中在约70至90℃下被加热的空气在真空下在树脂颗粒的层上或树脂颗粒的层中吹过。可用于本发明的方法的典型的干燥机包括，例如，流化床、带式干燥机、或鼓式干燥机。在任何情况下，干燥时间应该足以将任何残留挥发物除去至低于作为可摄入材料的可接受暴露限制(如由司法监管机构确定的)的水平。

水分含量：

在干燥以后，在本发明的一些实施方式中，SAPH材料的水分含量为在0至约20重量百分比之间、小于约20重量百分比、小于约10重量百分比、或小于约5重量百分比。因此，在干燥和冷却至室温以后，基于SQL协议，立即从批次移走质量保证样品，然后以防潮方法包裹本发明的SAPH材料，优选双内衬容器，并连同无水防潮包装一起密封(如本领域技术人员常用的)，以防止湿度增大。不应重新打开容器，直到准备好用于进一步的制造加工应用。

典型的SAPH组合物：

在本发明的聚合介质中利用超临界条件按照所描述的改进的反相聚合方法产生的SAPH颗粒具有特别低水平的：a)残留单体、残留低分子量低聚物(参见表3残留单体)，b)残留溶剂(参见表4残留溶剂和挥发物)，以及c)重金属-尤其是最精密调节的四种毒性重金属，是砷、镉、铅以及汞(参见表5残留金属)。本发明制造过程的相当大的优势在于，当过量单体、挥发物以及重金属被优先和选择性地悬浮在超临界二氧化碳相中时，同时进行溶剂化和纯化；以及随后被吸收并在排去二氧化碳以后被除去。另外，此方法便于容易蒸馏和回收溶剂材料，这可以降低成本并且将有害的环境废物降低至最小程度。最终的干燥步骤完成将任何及所有的残留挥发物除去，通常至低于可获得的最敏感的分析设备的检出限的水平。

纯度分析的方法：

本发明的SAPH的纯度通过现有技术的方法和协议来分析，该方法和协议由Bodycote Testing Group(设置于他们的Health Scienceand Analytical Division，9240Santa Fe Springs Road，Santa Fe Springs，CA，90670)来进行。对三类副产物中的每一种的测试进行如下(这些测试的结果参见表3、4、以及5)：

表2.测试总结

材料类型	分析方法
		单体和低聚物	气相色谱法/火焰电离
溶剂和有机挥发物	气相色谱法/质谱法SOP 5030Rev 5
		金属	电感耦合等离子体-质谱法SOP 7040Rev 9

表3.残留单体分析

表3.残留溶剂和挥发物分析

表4.残留重金属分析

在一种实施方式中，本发明的SAPH包含以与聚乙二醇400轻度交联的聚丙烯酸水凝胶形式的超纯SAPH材料，作为用来减轻饥饿的餐前临时可摄入的胃填充剂。尤其是，本发明的SAPH可用作可摄入的体重减轻和体重管理方式以在寻求减少他们的热量摄入(即，进餐份量)的人中帮助抑制食欲和/或促进早期饱感，而没有经历饥饿的残余感觉。本发明的进一步的目的包括慢化实际控制食欲和充满感觉的胃信号机制，以及另外用作更改饮食行为的长期方式，其可用作体重管理工具，因而提供附属物以帮助寻求减少和/或管理他们的体重的人。另外，本发明并不旨在限于人类使用，从而还考虑到兽医使用。

典型的剂量和给予

如由本领域技术人员所确认的，因为本发明的纯SAPH材料是生物惰性、非毒性的，并且满足所有的通常确认的安全标准，所以本披露内容期望的用途的实用和商业限制最具体地涉及通常在现有技术披露的商用SAPH材料内确定的不可接受水平的制造后浓度的杂质和污染物的存在。由目前司法监管机构(其监测在三类常见SAPH污染物(残留单体和残留低分子量低聚物、残留溶剂、以及重金属)中的每一种中的摄取使用)所强制实行的具体限制所控制，以任何可摄入形式使用的任何SAPH材料的阈值剂量将需要基于发现为最接近于其具体阈值最大每日暴露限制的调节残留成分进行计算。因此，基于在每个国家对每种杂质所强制实行的具体规定(如由这样的国家的执政当局所调节的)，可以摄入的最大可接受量将必定是不同的。随着新的科学、毒理学、流行病学以及环境信息的发展，这些规章制度不时会发生变化；并且会达成用于设置适当的暴露限制的共识。因此，本领域技术人员将明了，包括在任何剂量或递送形式中的SAPH的量可以变化。然而，本领域技术人员将明了，为了本发明所披露的目的，在本文的每一种和所有的优选实施方式中，为制造可递送制品所需要采用的方法将符合这些法规中的每一个法规。基本上，对于本发明可摄入的SAPH，存在两种优选的递送方式：a)非组合形式和b)组合形式。

I.典型的非组合可摄入形式：

能够以在填充胶囊剂或凝胶胶囊剂中的SAPH的非组合形式递送本发明的SAPH组合物。以上述形式可以安全、方便、以及节约有效地提供本发明的SAPH组合物。

使用嚼片剂、散剂或锭剂是本发明所禁忌的，这是由于以下三个原因：首先，因为这样的递送形式会潜在地或故意将本发明的SAPH暴露于处于口腔的唾液中的唾液淀粉酶以及其它降解和消化材料，该材料会起作用以过早降低SAPH的溶胀率(在由共同摄入的自由水一起暴露和激活以前)，降低SAPH在胃中的填充能力。其次，本发明的SAPH没有任何味道；并且如果在没有添加或存在增香剂或其它改性剂(如在其它情况下可以组合和连同如本领域技术人员已知的其它更可口的组分一起提供的)的情况下直接品尝，这样的味道会产生令人烦扰使人不快的较差口感，这会降低产品的用户友好性并因而降低产品的用户遵从性。第三，片剂和锭剂的制造涉及高压制方法，该方法：a)会需要添加用于压片的不相容组分(pH、化学不稳定性或反应性等)，该组分会降低SAPH的有效性，以及b)会引起对待压制材料的非均匀加热。如果上述压制方法超过玻璃化转变点加热SAPH的任何晶体区域，则被如此加热的SAPH区域会变得功能上无用并且按照本发明的原理和具体目的将降低材料的效率。

以方便的胶囊剂或凝胶胶囊剂形式提供的本发明的SAPH的最大单一单位剂量将以‘000’胶囊剂大小递送，其是最大的标准商用胶囊剂大小。可以包含在‘000’胶囊剂中的本发明的SAPH的毫克量取决于本发明的SAPH的表观堆积密度。表观堆积密度由最后材料的平均粒径控制，该最后材料的平均粒径可以基于如本文描述的粉碎行业标准方法和连续的网筛方法根据需要进行改变。例如，但并不旨在限于，本发明的表观堆积密度为0.8g/cc的SAPH将在‘000’胶囊剂中提供大约1.0g的SAPH。如推荐的，在进餐前30至60分钟，获取一个或两个胶囊剂(每个胶囊剂消耗6至12盎司的水)，人对于本发明的SAPH的最大每日暴露量将被计算为6g/天。更优选地，以非组合形式，以包含表观堆积密度为0.8g/cc的750mg SAPH的‘00’大小胶囊剂，提供本发明的SAPH，因而当根据指导获取时可以递送4.5g/天的最大每日暴露量。因此，本发明的非组合和组合形式以更少量的优选剂型将包含比最浓缩形式甚至更少的污染物。

优选实施方式的硬胶囊壳由硬明胶制备，该硬明胶被鉴定为没有BSE并且满足kosher标准，其中快速溶解的硬壳是最优选的。更优选的实施方式使用蔬菜壳，另外还已知为许多商业名称，其中一个实例是“Veggie Caps”，如由

Inc.和其它供应商提供的。当作为非组合产品递送时，本发明的最优选实施方式以凝胶胶囊剂的形式。通过改变表观堆积密度、添加赋形剂、或使用不同大小的胶囊剂或凝胶胶囊剂，通过结合本领域众所周知的标准方法，可以容易地制备其它剂量大小。

如本领域技术人员将明了的，如申请人在本发明的披露内容范围内所使用的非组合形式的概念，并不排除加入少量的抗菌防腐剂，如羟苯甲酯和/或羟苯丙酯。这些防腐剂通常用于医药产品和食品中，并且少量防腐剂的加入并不干预本发明的原理、实施以及目的。当存在时，可以将这些防腐剂以基于混合物中树脂晶体的总重量按重量计通常少于0.5％的量加入到本发明的SAPH材料中。

另外，利用标准胶囊剂填充方法填充有本发明的SAPH的胶囊剂或凝胶胶囊剂包含在SAPH颗粒之间的许多空隙，该空隙可以填充有许多期望组合物的精细研磨粉末。这样的组合物的实例可以包括但不限于：增香剂、活性组分、营养成分、天然产物、医药产品、赋形剂、佐剂、惰性材料或其它物质组合物，其将改进、增加或另外提高产品的商业吸引力，扩大其实用性，或相对于本发明的单独的SAPH材料来说提供一些另外的、扩大的或可替换的益处。此外，该组合物可以可选地包括如在药物剂型中常规采用的另外的可食用非毒性组分。因此，本发明的组合物可以可选地包括以按重量计在约0.1％至约99％范围内的量的一种或多种赋形剂，上述赋形剂的实例并不用于限制性地包括：乳糖、食糖、玉米淀粉、改性玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、以及无机盐如碳酸钙等。可以可选地存在的其它常规组分包括增香剂、防腐剂、稳定剂、增塑剂、抗粘着剂或二氧化硅流量调节剂或助流剂，如Syloid牌子的二氧化硅以及FD&C着色剂。

另外，本发明以非组合形式提供的胶囊剂或凝胶胶囊剂可以以本领域众所周知的许多单位剂量或多剂量包装进行递送，包括但不限于：a)瓶；b)泡罩包装(薄膜包装，blister-pack)；c)箔袋；d)小包；以及常用于出售胶囊剂或凝胶胶囊剂的其它常见包装形式。此外，本发明将携带标签和/或药品说明书，其具有所有相关信息，如可以是监管批准的和/或如可以另外在商业上是期望的。可以设想并且该披露内容并不用于限制另外的包装。

临床数据验证

在100位患者的预期的、多站点医师指导的开放性标记研究中，以其非组合形式，临床评价了本发明的SAPH的典型的实施方式。该研究的题目为“Use of a New Synthetic Gastric Bulking Agent forWeight Management(用于体重管理的新合成胃填充剂的应用)”。4周研究的目的是临床试验本发明用作临时餐前胃填充剂的效用，其中临时餐前胃填充剂用来最大程度地抑制食欲，从而有助于降低食欲，减小进餐部分以及随后有助于体重管理。研究包含的标准是：a)希望管理他们的体重的参加者；b)年龄范围：18-75；以及c)签署知情同意书、以及模型发布书(形象释放书，Model ReleaseForm)的参加者。排除的标准是：a)不服从测试或调查方案的参加者；b)不能容忍获取以750mg硬壳胶囊的非组合形式的本发明SAPH的参加者；c)低于18岁或高于75岁的参加者；d)患有中度严重的复合病变疾病的参加者，其中复合病变疾病包括贵门癌、肺癌、肾癌、胃肠癌、肝癌、或活动癌(active cancer)(此确定须经研究护士和/或医师)、或GI手术史；以及e)患有酒精或药物滥用的参加者，如通过提供者访谈或病史确定的。

除了本发明的协议摄取之外，使参加者参加饮食和运动计划。每周收集每个人的信息达四周，该信息关于：a)一些个人信息；b)饮食和进食习惯和行为；c)SAPH利用；d)SAPH有效性；e)饥饿状态；f)进餐份量；以及g)任何相关的副作用或不良事件。用于临床试验的本发明的SAPH组合物目前以商品名称PREE^TM出售。建议的饮食包括非常少量的精制碳水化合物；虽然总体计划包括相等量的总碳水化合物、脂肪、以及蛋白质。碳水化合物的推荐使用涉及使用复杂的碳水化合物，大多数为绿色蔬菜和谷物，如糙米，其中反复强调极少量的精制碳水化合物，包括苏打、含食糖产品、玉米糖浆、小麦产品、面包、面食、土豆、以及类似食品。在整个研究过程中并又在每周检查期间，与每位受试者商议关于这些饮食观念。另外，要求参加者遵守适度的运动方案。

协议：

1.参加者招募自那些积极寻求医疗监督的体重减轻的人。

2.参加者满足包含的和排除的标准并通过由诊所提供的健康筛选。

3.参加者接受研究前后照片。

4.如果参加者反复未能遵守与剂量、饮食、运动有关的标准或未能完成研究问卷，则使参加者终止研究而没有偏见。

5.要求参加者签署知情同意书，这表明他们理解此试验的所有方面；以及允许使用他们的图像的模型发布书。

6.研究协调员指导所有参加者按照协议和研究的其它细节。

7.仔细地指导参加者关于在此研究期间过程中如何和何时实施本发明以及如何报道不良反应和任何其它相关信息。

8.给予参加者研究文件夹，该文件夹包括指示、4张问卷、以及本发明的1个月的供应量(包含90个胶囊剂的瓶，而胶囊剂包含750mg的本发明的SAPH)。

9.由医师或医院护士筛选参加者以供研究。

10.参加者接受关于如何和何时完成问卷以及每周将文件传真至何处的指示。

11.要求参加者每周回到诊所，时间为4周，以检查他们的血压、体重、身体组成并完成问卷；以及获得研究前后的照片。

12.将任何不良事件立即报道给诊所或监督医生。

研究的两个主要终点是：a)安全性，如由任何及所有副作用和相关不良事件的清单和评定所证明的；以及b)本发明控制食欲的能力。研究的两个次要终点是：a)本发明减少消费的进餐部分的能力；以及b)在研究过程中体重变化的程度。在两片明胶胶囊中以750mg SAPH的形式提供SAPH。指导患者在每次进餐以前30至60分钟获取1至2个胶囊剂连同6至12盎司的水/胶囊剂。向患者提供90个胶囊剂和研究包，该研究包具有开始时然后每周待填写(时间为四周)的问卷。独立地收集和分析数据。

分析方法：

1.将来自问卷工具的应答编码为1至5

2.从每个参加者的开始数据减去来自问卷的应答以产生测量结果

3.在适当情况下，利用t检验、卡方检验、费希尔精确双尾t检验、或ANOVA分析，分析了对每个问题的应答。

分类分析：

将一分(点)差异分类为“最小改善”，将两分差异分类为“温和改善”，将三分差异分类为“明显改善”，将四分差异分类为“显著改善”，以及将五分差异分类为“最大改善”。利用卡方检验分析了所有类别。

统计显著性：

统计显著性等级是：a)高度显著的：p＜0.05；b)显著的：p＜0.10，以及c)统计趋势：p＜0.15。

初步结果：

来自研究的最初24位参加者以及2周信息的结果分析和报道如下：

1.应答者：95.8％(23/24)

2.份量的平均减少：21.0％

3.饥饿控制有效性的平均等级：88.9％

4.“感到”充满效应的平均时间：36分钟

5.效应的平均持续时间：2.1小时

6.平均体重减轻：在最初2周的时间段，4.6磅

7.给予的剂量：＞1500

8.报道的副作用或不良事件：

1.4位患者轻微打嗝

2.2位患者轻微便秘

3.1位患者具有中等的抽筋感觉

4.1位患者具有轻微的寒战

5.1位患者具有轻微的头痛

将对最终结果和统计分析进行制表、统计分析并使其包括在最终的专利申请中。

参照图1-5，发现总结如下：

1.参加者统计：

·平均年龄：49

·平均开始：BMI-30.5；体重-183磅；身高-65英寸

·平均结束：BMI-29.3；体重-175磅；身高-65英寸

2.应答者：94.1％

3.平均4周体重减轻：7.6磅(4.2％的身体质量)

4.每日获取的胶囊剂的平均数：2.1

5.进餐份量的平均减少：34.3％

6.饥饿控制有效性的平均等级：86.7％

7.“感到”充满效应的平均时间：33分钟

8.“充满”效应的平均持续时间：2.5小时

9.给予的总剂量：＞2,000

10.副作用的总发生率：3.6％；不良事件：无

要求临床试验参加者在早餐、午餐以及晚餐中的每一餐时评估他们从PREE效应的反应(图1)。94.1％的时间，PREE^TM产生充满的感觉或早期饱感。在5.9％的进餐中，患者描述注意到“没有效应”。除了在进餐时简单地感到充满感或早期饱感以外，还要求参加者依据其在每日三餐中的每一餐时减小进餐部分和控制饥饿的能力，结合将这些感觉转变成体重减轻的能力，提供对PREE^TM的整体综合评分(图2)。

在经历来自PREE^TM的临床效应的94.1％的参加者中(参见图1)，重要的是要了解，不仅是否从PREE^TM感到效应，而且是否该效应实际上引起进餐部分减少，以及如果这样的话，则减少多少。要求应答参加者，根据来自他们常规膳量的百分比下降，来测定他们的进餐部分减少的程度(图3)。如图3所示，30.8％的时间，进餐部分减少10-24％。同样地，30.8％的时间，进餐部分减少25-49％，38.5％的时间，份量减少50％或更大。如在此研究中报道的平均进餐部分减少是34.3％。

这种或任何临床研究的最重要的发现之一是副作用的确定和任何研究相关不良事件的记录。图4示出了所有研究相关副作用的发生的发生率。重要的是，在该研究期间，报道没有不良事件。还要求参加者报道可能与服用PREE^TM有关的所有副作用。总共3.6％的进餐伴随某种形式的副作用。要求参加者评估效应，该效应涉及从1(没有效应)至5(非常严重)范围内的五分等级。当在进餐以前服用2个胶囊剂每日3次时，一个人报道了胃气胀，评级为“4”。没有其它副作用被评级为高于3(中等)。当胶囊剂溶解(在摄取的10分钟内)时，轻微打嗝几分钟是所报道的最常见的副作用。偶尔，这些打嗝伴随有使人不愉快的味道，其被评级为不大于2(轻微)。

还测量了PREE^TM帮助参加者减轻体重的能力。如在图5中可以看到的，参加者减轻平均1.9磅/周，在4周研究中，平均体重减轻为7.6磅。大多数体重管理专家同意，如果体重减轻太快，则它通常不是可维持的。因此，大多数人建议，人要更缓慢地减轻体重，通常在1至2磅/周的范围内，使得可以保持降低的体重。

本发明的SAPH组合物用来并有效地帮助个体可感知地和逐步地减轻体重而没有在过程中感到饥饿或缺少食物。

II.典型的组合可摄入形式

本发明的SAPH是高度适应性的，并且当与其它可摄入材料、成分以及组分组合时，可以被灵活、多次以及交替地加入到许多有用的可摄入形式中。将本发明的SAPH与其它可摄入材料组合的具体目的将是为加入到可摄入形式中的其它材料(它们单独地将另外缺乏或可替换地不会最大程度地提供饥饿抑制能力)提供体重减轻和/或体重管理尺度。

如本领域技术人员将明了的，本发明的SAPH是一种随着增加的粒径呈现增加的颗粒纹理的树脂材料。本发明的一个主要目的，其可以可选地加入组合形式，将通过软化的方式来减小材料的较大尺寸颗粒的粒度。优选通过使用最后的水合步骤来实施上述方式，从而可以用水溶液(其优选由自来水组成)、更优选用蒸馏水、以及最优选用加味水来快速洗涤、喷射或喷洒树脂SAPH材料形式，很简单地软化材料，但比提供任何显著程度的溶胀所还需要更短的时间。SAPH的接触时间在1秒钟到1分钟的范围内，这取决于所选择的最初粒径和所期望的软化度。值得注意的是，本领域技术人员将明了，软化的发生是以溶胀率为代价，在最终递送形式方面需要考虑到这一点。更优选地，可以在精确测量的量的水的水雾中在剧烈混合的情况下混合或翻滚干树脂，以确保所有颗粒与水分接触并提供受控量的软化。最优选地，在完成干燥步骤时，随着氮气气氛被加湿空气代替并与SAPH材料混合直到软化发生，温度将下降至30℃。用于空气混合的时间将优选从1秒钟到3分钟、更优选从3分钟至1分钟，以及最优选小于1分钟的范围内，这取决于平均粒径和所期望的软化度。然后可以将本发明的如此软化的树脂SAPH加入各种应用，例如混合物、食品基质以及许多其它最终形式，下文列出一些进一步的实施例，并且其中一些更加响应于软化SAPH的需要，最确定地在其中SAPH暴露于口腔的咀嚼作用并且随后被摄入的那些应用中。这样的形式将通过实例包括但不限于：饼干、焙烤食品、一些糖食、压条、以及如本领域技术人员众所周知的其它类似的递送方式，其中未软化材料的颗粒纹理将是商业上不期望的。

为了进一步示出本发明的SAPH作为组合可摄入形式的适应性以及其优点，给出以下更具体的实施例。这些实施例描述了许多这样的应用，如本申请人所预料的并且可以由本领域技术人员预料到。该实施例并不是完整的清单。该实施例仅用于说明本发明的原理和实施，因此并不用于和决不能理解为限制本发明的范围，如可以通过本文披露的含义解释的。

实施例III.SAPH组合物

利用标准胶囊剂填充方法填充有本发明SAPH的胶囊剂或凝胶胶囊剂包含在SAPH颗粒之间的许多空隙，该空隙可以填充有许多期望组合物的精细研碎粉末。这样的组合物的实例可以包括但不限于：增香剂、活性组分、营养成分、天然产物、医药产品、赋形剂、佐剂、惰性材料或其它物质组合物，其将改进、增加或另外提高产品的商业吸引力，扩大其实用性，或向本发明的单独的SAPH材料提供一些另外的、扩大的或可替换的益处。另外，该组合物可以可选地包括如在药物剂型中常规采用的另外的可食用非毒性组分。因此，本发明的组合物可以可选地包括以按重量计在约0.1％至约99％范围内的量的一种或多种赋形剂，上述赋形剂的实例并不用于限制性地包括：乳糖、食糖、玉米淀粉、改性玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、以及无机盐如碳酸钙等。可以可选地存在的其它常规组分包括增香剂、防腐剂、稳定剂、增塑剂、抗粘着剂或二氧化硅流量调节剂或助流剂，如Syloid牌子的二氧化硅以及FD&C着色剂。

很意外地，在申请人使用许多用于胶囊化的填充剂进行实验期间，通过混合先前被认为是惰性组分的独特组合，观测到从未进行描述的新的反应。当实施例I或II的SAPH与硬脂酸、硬脂酸镁以及滑石混合时，获得的混合物赋予SAPH在水溶胀特性方面的显著改善，其是迄今未知的和未描述的。该组合混合物显示最终粒径显著增加10％至100％，具有改善的膨胀、颜色、缓冲、以及用作胃填充剂的可摄入SAPH所期望的其他物理和化学特性。另外，这些组分的添加可以改善SAPH材料的流动性，用于以降低的成本容易地进行胶囊剂填充。

在一个典型的实施方式中，SAPH混合物包含按重量计约50％至约99％的SAPH。在某种实施方式中，SAPH混合物包含按重量计至少约80.00％、至少约90.00％、或约92.59％的SAPH。

在另一个典型的实施方式中，SAPH混合物还包含按重量计约0.01％至约20.00％的硬脂酸。在一些实施方式中，SAPH混合物包含按重量计至少约0.10％、至少约1.00％、或至少约2.78％的硬脂酸。

在又一个典型的实施方式中，SAPH混合物还包含按重量计约0.01％至约10.00％的硬脂酸镁。在一些实施方式中，SAPH混合物包含按重量计至少约0.10％、至少约1.00％、或约1.85％的硬脂酸镁。

在另一个典型的实施方式中，SAPH混合物还包含按重量计约0.01％至约20.00％的滑石。在一些实施方式中，SAPH混合物包含按重量计至少约0.01％、至少约1.00％、或至少约2.78％的滑石。

在一个优选实施方式中，在SAPH混合物中的三种赋形剂组分的比率分别是3∶2∶3份的硬脂酸、硬脂酸镁以及滑石。不限于任何特定的理论，可以假设，组分的特定比率会直接影响混合物的溶胀性能。然而，由于本发明涉及不可预知的领域，所以还未能预测组分的协同相互作用。

在标准的制药混合器中利用本领域技术人员众所周知的方法，将本发明的赋形剂材料顺序地掺合在一起。以两个阶段来完成混合。最初的预掺合物包括与硬脂酸和硬脂酸镁混合在一起的SAPH。将滑石加入到混合物中作为第二预掺合物，然后混合所获得的所有四种组分的组合，直到它在约2至约20分钟的范围内是均匀的。在减湿空气中在室内温度和压力下进行混合。

除了以非组合胶囊形式的SAPH混合物的实用性之外，本发明的SAPH混合物还可以有效地用于本文描述的任何其它形式。通过预混合如上所述的组分，然后将SAPH混合物加入到营养棒(nutritional bar)中、膳食补充剂混合物、食品、以及如本领域技术人员容易明了的许多其它应用中，使用者可以使SAPH的水溶胀特性最大化，如对于这些可摄入应用所期望的。除了改善的流动性和成本以外，混合物还可以改善最终可摄入产品的可口性、质感和味道。

晶态赋形剂，与本文描述的那些赋形剂一样，是本领域技术人员已知的。虽然硬脂酸在掺合金属时已用作过程控制剂(以其干粉晶体形式)，但并不知道硬脂酸或其镁盐与滑石相互作用，并且当然先前还未描述它们与任何材料(如先前描述的发明的SAPH)的颗粒相互作用。在这种情况下，增强SAPH的水溶胀特性的这种协同能力是前所未有的，并且目前从干化学的角度考虑仍然是无法解释的。参见，Influence of stearic acid on mechanochemical reactionbetween Ti and BN powders；Jung-Soo Byun，Jae-Hyeok Shim andYoung Whan Cho.Nano-Materials Research Center，Korea Instituteof Science and Technology，Seoul 136-791，South Korea，出于所有目的将其以引用方式结合于此。

1.膳食补充剂

膳食补充剂，如在美国由美国食品和药物管理局(FDA)和国际上类似机构所管理的，通常是口服递送形式，其可以包含成分的许多置换和组合，其中上述成分选自各种类型的活性和/或非活性组分，包括但不限于：a)维生素；b)矿物质；c)草本；d)提取物；e)益生菌(pro-biotics)；f)原激素(激素原)；g)酶；h)氨基酸；i)蛋白质；j)脂质；k)碳水化合物；l)植物、花、根和/或其它天然动物和植物产品以及衍生物；m)油；n)种子；o)果实；p)赋形剂；q)佐剂；r)增香剂；s)稳定剂；t)防腐剂；u)香料；v)抗氧化剂；w)pH缓冲剂；x)赋形剂；y)佐剂，以及如本领域技术人员众所周知的许多其它类型和分类的材料、以及组分。

可以彼此组合或以这些上述材料和组分的任何组合来供给本发明的SAPH。优选地，以胶囊剂或凝胶胶囊剂形式组合的本发明的SAPH为从0.01％到99.99％变化的SAPH重量百分比，这取决于最终产品组合所需要的要求。根据需要，还可以调节SAPH的粒径。

这些膳食补充剂的一些具体使用用途将提供专门配制用于下述的组分的组合：a)能量和代谢；b)抗衰老；c)记忆；d)运动行为表现和耐力；e)头发、皮肤以及指甲配方；f)视力及眼部配方；g)骨及关节配方；h)前列腺配方；i)勃起功能障碍；j)睡眠；k)焦虑；l)妇女的健康配方；m)心脏和循环配方；n)感冒和流感配方；o)一般健康，以及在将包含本领域技术人员众所周知的成分的配方中的许多其它药物。

本发明的主要目的之一是将本发明的SAPH与这些传统的营养补充成分组合以形成膳食补充剂的第一专业产品系列，其中膳食补充剂专门用于和商业上针对体重减轻/体重管理市场。这种新的组合产品系列的目的将是为不仅需要营养补充而且想要同时减少或管理他们的体重的人提供商业上合理的解决方案；但最优选地想要使用SAPH材料以提供临时的餐前胃填充作为调节他们的食欲和管理他们的残余饥饿的手段，以便通过减小他们的份量而舒适地减少他们的热量摄入。

最后，由于本发明的SAPH的聚电解质结构，所以对于每种组合，需要完成稳定性研究，以在商业化以前确定贴标签的贮存期。如果在组分和本发明的SAPH中发生任何相互作用，该相互作用会将贮存期减少至短于商业上合理的阈值，则可以采用本领域众所周知的各种技术以分离组分，同时组合地包于胶囊在货架上等待消费。将有用的贮存期延长至商业上合理的限度的这种技术包括但不限于：包衣、微囊化、脂化、分区等。

2.膳食替代品和食品添加剂：

商用膳食替代品目前以许多形式出售，包括：粉末、布丁、饼干、混合饮料(shake)、或棒(bar)(仅举几例)。可以快速、容易以及节省成本地将本发明的SAPH大量地加入到每种类型的膳食替代品中，只要后续加工步骤并不涉及将材料加热到高于为102℃的SAPH的玻璃化转变温度-对于本发明来说。此外，作为商业方法，如在上述实施例1中，本发明的SAPH可以作为共同出售物品供给，以连同膳食替代品一起、与膳食替代品组合、附加有膳食替代品、包装有膳食替代品而购买、或另外以与膳食替代品相关的方式出售。

当商业上以粉末形式提供时，本发明的SAPH最优选使用无水着色剂、甜味剂以及增香剂进行配制，当与水混合时，其组合以进行有吸引力的和美味的可摄入处理。根据需要，水可以是热的(如在肉桂苹果口味的混合物、可可味的混合物中)、或冷的。当将SAPH混合物加入到水中时，SAPH材料快速吸收水以形成凝胶材料，该凝胶材料可以对于制作是有趣的而对于吃是愉快的。对于就儿童设想的使用，这将是特别重要的。按照使用的SAPH的平均粒径和加入的水的相对量，最终产品的稠度可以发生变化。通过将在混合物中的超细树脂SAPH晶体加入到过量的水中来制作饮料和混合饮料。加入的水越多，则产生按比例更稀的获得的饮料。在稍微较少水中的较大颗粒的SAPH将产生从薄粘质物到厚布丁样材料变化的稠度，其可以单独地由使用者确定。得到的混合物可以在室温下消费或混合物可以随后被冷却或加热至沸水点(根据需要)，使得材料将发展从明胶到木薯布丁变化的稠度，仅混合物将不会具有通常与类似使用的商用产品有关的卡路里含量。显然，根据上述实施例1，可以根据需要包括许多营养的、天然产物、补充成分以及其它添加剂，从而以低成本提供低热量、口感好以及有营养的膳食替代品，该膳食替代品对于制作是有趣和容易的并具有本发明的所有优点。

本发明的SAPH在典型的城市自来水中吸收大约500倍g/g其重量。因此，仅少量的材料需要用于制作如本文所描述的许多膳食替代品。此实施方式的进一步的优点是这样的混合物的紧凑尺寸、重量轻以及最终产品体积；其将非常有益于徒步旅行者、野营者、登山者以及消遣者的使用；以及在一些远征军和特种部队施用中，用于例如以紧凑包装的口粮的内含物，其除了别的以外可以包含能量配方。

3.膳食糖食(Confectionaries)和糖果：

可以将本发明的SAPH加入到所有类型和种类的糖食和糖果中。与水一起消费，得到的胃填充剂将减少食欲，从而限制对过分消费这些能量密集的、热量丰富的食品的愿望。另外，作为商业方法，如在上述实施例1中，本发明的SAPH可以作为共同出售物品供给，以连同膳食糖食和糖果一起、与膳食糖食和糖果组合、附加有膳食糖食和糖果、包装有膳食糖食和糖果而购买，或另外以与膳食糖食和糖果相关的方式出售。

4.膳食计划(Meal Plan)：

商用膳食计划向消费者提供均衡的营养和热量限制食品。这些计划的问题仍然是在消耗以后的饥饿。可以将本发明的SAPH加入到在那些并不需要加热超过100℃的碗碟中制备的膳食物质中。可替换地，作为商业方法，如在上述实施例1中，本发明的SAPH可以作为共同出售物品供给，以连同膳食计划一起、与膳食计划组合、附加有膳食计划、包装有膳食计划而购买，或另外以与膳食计划相关的方式出售。

5.饼干和其它焙烤食品：

在烘烤过程以后，商用饼干和其它焙烤食品经常被撒有少量糖或其它佐料(topping)的粉末。类似地，可以在加热周期以后将本发明的SAPH施加于这样的焙烤食品以促进早期饱感并对于减少过度消费这些物品的强烈要求。另外，作为商业方法，如在上述实施例1中，本发明的SAPH可以作为共同出售物品供给，以连同饼干和其它焙烤食品一起、与饼干和其它焙烤食品组合、附加有饼干和其它焙烤食品、包装有饼干和其它焙烤食品而购买，或另外以与饼干和其它焙烤食品相关的方式出售。

6.营养(“动力”)棒：

商用营养棒，如这样的术语是本领域技术人员很好地理解的，通常是轻压缩件，其包括整个食品、谷物、水果、坚果、蜂蜜、增香剂、甜味剂、维生素、矿物质以及本领域技术人员众所周知的许多其它组分的食谱。通常，不加热这些棒，因而提供了方便的递送方式，用于将本发明的SAPH直接加入预压缩混合物中。可替换地，如在上述实施例5中，可以将本发明的SAPH施加于制作后棒的表面。可以改变平均粒径以提供许多外观、稠度以及粒度，以满足广泛的规格要求。另外，作为商业方法，如在上述实施例1中，本发明的SAPH可以作为共同出售物品供给，以连同营养棒一起、与营养棒组合、附加有营养棒、包装有营养棒而购买，或另外以与营养棒相关的方式出售。

7.瓶装水附属物(adjunct)：

尽管在概述喝太多水所固有的潜在健康问题的最近研究中存在争议性的结果，但盛行的科学和医学意见包括建议一般人摄取8至10杯(8盎司)的水/天。人均瓶装水消耗已升高几乎50％：从2001年到2006年的27.6加仑。全球上，美国是瓶装水的最大消费者，虽然在人均基础上，在2005年，美国仅是第10位。那年，意大利人每人消费的瓶装水几乎是美国人每人消费的瓶装水的两倍。结果，瓶装水业目前公布每年出售超过$11B。瓶装水的差异也在增加。本领域技术人员将明了，提及瓶装水将包括任何及所有适宜的主要含水液体，其将促进SAPH材料在胃环境中的膨胀，上述含水液体可以包括但不限于：咖啡、茶、苏打、果汁、加味水、活化水、强化水、氢注入水、矿泉水、能量和运动饮料、水性植物或动物提取物、含水生物饮料、碳酸和非碳酸饮料、以及其中主要的水作为主要成分的所有其它形式的瓶装或罐装液体。

许多消费者因健康原因而购买瓶装水。许多人选择与体重管理计划组合喝瓶装水。因此，本发明的另一个主要目的是提供以胶囊剂或凝胶胶囊剂形式的本发明的SAPH作为瓶装水产品包装的不可分割的一部分，以提供以增值单一包装概念来销售两种物品的方便手段。可以用多种方法来包括一种或多种胶囊剂或凝胶胶囊剂。

优选地，在瓶上不可能发生运输损坏的位置，利用胶带、收缩包或其它类似方式，可以方便地和可拆开地将一个或多个胶囊剂固定到瓶的外表面，并且可能加入显著的标签以吸引消费者注意到存在共同包装的SAPH材料。更优选地，可以将胶囊剂或凝胶胶囊剂加入到经常用在位于帽之下的瓶口上的密封装置中。这样的密封装置可以包括对于许多这样的密封件常有的易剥离特征并且将另外稳固地包括在防水储器装置中的胶囊剂或凝胶胶囊剂，其中防水储器装置以这样的方式位于密封件的下面或更优选位于密封件的背面，使得当剥离时，胶囊剂或凝胶胶囊剂可以方便地用于与瓶装水一起消费。最优选地，胶囊剂或凝胶胶囊剂可以位于整体地位于瓶装水的帽中的小隔室中。上述帽可以优选地配置成具有活铰链盖，提供为整体模制的单件盖，其限定了可以容纳胶囊剂或凝胶胶囊剂的小空间。更优选地，上述盖可以构造为搭锁(snap-on)、弹开(pop-off)特点，其在下方限定了用于胶囊剂或凝胶胶囊剂的隔室。这样的搭锁盖将提供了胶囊剂或凝胶胶囊剂的容易的自动化装载。这样的盖还可以构造成具有小拉环(tab)或咬入凹槽以便于由消费者容易移走。

在任何情况下和通过使用任何组合包装方式，本发明的一个目的是以容易、廉价的方式包括本发明的SAPH，从而共同定位和整体包装有瓶装水产品。另外，作为商业方法，本发明的SAPH可以作为共同出售物品供给，以连同瓶装水产品一起、与瓶装水产品组合、附加有瓶装水产品、包装有瓶装水产品而购买，或另外以与瓶装水产品相关的方式出售。

8.运动和健身器材附属物：

除了其它共同销售可能以外，本发明的SAPH可以包括作为与运动和健身器材一起的共同出售物品。胶囊剂或凝胶胶囊剂可以直接与器材一起出售或可替换地同时登广告并提供作为购买后出售，其中通过例如打折方式、经由互联网的连续性出售或其它方式，如这样的方法是本领域技术人员众所周知的。另外，作为商业方法，如在上述实施例1中，本发明的SAPH可以作为共同出售物品供给，以连同运动和健身器材一起、与运动和健身器材组合、附加有运动和健身器材、包装有运动和健身器材而购买，或另外以与运动和健身器材相关的方式出售。

9.酒精吸收剂：

在一个意外的发现中，本发明的SAPH具有吸收一些常见酒精饮料的不可思议的能力，几乎达到与纯净水相同的程度。用许多商业品牌的啤酒、葡萄酒以及瓶装烈酒测试了本发明的SAPH。所有品牌的啤酒以250到400倍克/克的溶胀率被很好地吸收。无色透明的烈酒，例如伏特加酒和杜松子酒，也以200到350克/克被很好地吸收-如果如在具有足够水的玻璃杯中稀释至小于10％乙醇。有色烈酒，如在各种威士忌如苏格兰成士忌、波旁酒等中，被较不好地吸收至100至200倍克/克，但如果足够稀释，则可以发生吸收率改善。对于测试的任何葡萄酒，没有发生吸收，不论它们是否是红色、白色、发泡的或其它葡萄酒。

此发现提供了新的机会以提供本发明的SAPH用作清醒援助手段。除了其它销路以外，这样的产品可以提供在酒店、酒吧和酒馆以及其中出售酒精饮料的其它地方，以帮助顾客缓和消费，以及潜在地减少他们的血液酒精水平，尽管消费了相当的酒精体积。因此，本发明的SAPH可以被商业化作为辅助手段以促进更负责任的饮酒行为，尤其是关于饮酒后驾驶。

这种清醒援助用途的第二个益处将是诱使胃中的酒精饮料的早期过饱特征以及随后引起充满感，因而限制随后被消费的摄入酒精饮料的体积。酒精消费的减少将促进酒精中毒的减少，增加交通安全性，减少酒精相关过量，以及缓和肝硬化和肝病的发展。这些益处将显著降低与酒精消费有关的整体社会发病率、死亡率以及成本。

在一些另外的实施方式中，本发明包括一种方法，其中随着时间的推移使用(即，给予或消费)本发明的SAPH，以使个体适应于减少份量的摄入膳食部分而没有感到残余饥饿。这样的随着时间推移的行为改变将具有许多有利的效果，包括但不限于：a)可维持的体重减轻；b)减少的食物消耗；c)省钱；c)改善的自尊心；以及e)降低的保健成本。因此，应用本发明来引起所需要的进餐份量的感觉的逐步改变是本发明的另一个主要目的。

应当明了，本文描述的详细实施例和实施方式通过实例给出仅用于说明的目的，而决不应认为是对本发明的限制。本领域技术人员可以进行根据其的各种改进或变化并且各种改进或变化包括在本申请的精神和范围内且被认为是在所附权利要求的范围内。例如，组分的相对量可以进行变化以优化所期望的效果，可以添加另外的组分，和/或类似的组分可以代替一种或多种所描述的组分。根据所附的权利要求，与本发明的系统、方法、以及过程有关的另外有利的特点和功能性将是显而易见的。

Claims (20)

1.一种用于口服递送的胃填充组合物，包含交联聚羧酸酯均聚物、交联聚羧酸酯共聚物或它们的组合中的至少一种；以及药用赋形剂。

2.根据权利要求1所述的胃填充组合物，其中，所述聚羧酸酯均聚物或共聚物包括烯键式不饱和羧酸、烯键式不饱和羧酸酐、或它们的酸式或碱式盐中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的胃填充组合物，其中，所述交联聚羧酸酯均聚物或共聚物包括聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、或它们的碱金属的盐中的至少一种。

4.根据权利要求2所述的胃填充组合物，其中，所述均聚物包括聚丙烯酸的钠盐。

5.根据权利要求1所述的胃填充组合物，其中，所述组合物包含按重量计约50％至约99％的交联聚羧酸酯、以及按重量计约1％至约10％的L-亮氨酸。

6.根据权利要求5所述的胃填充组合物，其中，所述组合物包含按重量计约95％的交联聚羧酸酯、以及按重量计约5％的L-亮氨酸。

7.一种聚合物水凝胶组合物，包含交联聚羧酸、硬脂酸、以及硬脂酸镁的组合。

8.根据权利要求7所述的聚合物水凝胶，其中，所述组合物进一步包含硅酸镁、明胶、甘油或它们的组合中的至少一种。

9.根据权利要求7所述的聚合物水凝胶，其中，所述硬脂酸、硬脂酸镁、以及滑石以分别为3∶2∶3的相对比率存在。

10.根据权利要求8所述的聚合物水凝胶，其中，所述组合物包含按重量计约50％至约99％的所述交联聚羧酸、按重量计约0.01％至约20.00％的硬脂酸、按重量计约0.01％至约10.00％的硬脂酸镁、以及按重量计约0.01％至约20.00％的硅酸镁。

11.根据权利要求10所述的聚合物水凝胶，其中，所述交联聚羧酸包含具有多个粒度分布的颗粒。

12.根据权利要求10所述的聚合物水凝胶，其中，所述聚羧酸进一步包含至少一种共聚单体。

13.根据权利要求12所述的聚合物水凝胶，其中，所述共聚单体包括丙烯酰胺、丙烯腈、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基磺酸或其盐、纤维素单体、改性纤维素单体、聚乙烯醇、淀粉水解产物或它们的组合中的至少一种。

14.根据权利要求13所述的聚合物水凝胶，其中，所述共聚单体包含按重量计大于约5％的单体混合物。

15.根据权利要求13所述的聚合物水凝胶，其中，所述共聚单体包含按重量计大于约10％的单体混合物。

16.根据权利要求7所述的聚合物水凝胶，其中，所述组合物进一步包含(聚)乙烯基或非乙烯基交联剂中的至少一种。

17.根据权利要求16所述的聚合物水凝胶，其中，所述(聚)乙烯基或非乙烯基交联剂选自由甘油、聚二醇类、乙二醇、二缩水甘油醚、以及叔胺(aliamines)组成的组。

18.根据权利要求1所述的胃填充组合物，其中，所述共聚物选自由丙烯酰胺、丙烯腈、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基磺酸或其盐、纤维素单体、改性纤维素单体、聚乙烯醇、淀粉水解产物、以及它们的组合组成的组。

19.一种在个体中调节食欲的方法，包括在进餐以前以单位剂型给予有效量的根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物在促进早期饱感方面是有效的。

20.一种形成填充剂的方法，包括：

(i)使聚合混合物中的单体或单体混合物聚合，所述聚合混合物包含：

(a)至少一种烯键式不饱和含羧基单体，

(b)至少一种交联剂，以及

(c)由超临界流体溶剂组成的聚合介质，其中，所述混合物形成交联水凝胶；

(ii)排去所述超临界流体溶剂；

(iii)将所述水凝胶粉碎成树脂颗粒；

(iv)干燥所述水凝胶以形成树脂晶体；

(v)分选所述树脂晶体；以及

(vi)加热所述树脂晶体。

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