CN101978948A - 兽用油乳剂灭活疫苗的低温乳化工艺方法 - Google Patents

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Inventor
陈清
周玉双
刘雷
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Vacbio Co., Ltd.
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YANGZHOU VAC BIO ENGINEERING Co Ltd
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Abstract

本发明涉及疫苗的制备方法领域内的兽用油乳剂灭活疫苗的低温乳化工艺方法，包括如下步骤：1)、在水相罐中进行水相的制备和在油相罐中进行油相的制备，制备完成后，将水相和油相冷却到5-8℃；2)、对乳化罐进行预冷却，使罐体内温度为5-8℃；3)、将冷却后的水相和油相一起加入到乳化罐中进行预混合，保持乳化罐内的温度为5-8℃；4)、在乳化罐中进行高速搅拌乳化，使得水滴进一步破碎并均匀分散在油相中，乳化过程中，保持乳化罐内的温度为5-8℃。采用上述方法制备灭活疫苗，对活性抗原的破坏小，产量高，产品性能稳定。该方法对不同佐剂类型的灭活疫苗均能达到上述效果，其可用于制造多种兽用油乳剂灭活疫苗。

Description

兽用油乳剂灭活疫苗的低温乳化工艺方法
技术领域
本发明涉及一种疫苗的制备方法，特别涉及制造油乳剂灭活疫苗的乳化方法。
背景技术
现有兽用油乳剂灭活疫苗的制备，其工艺步骤主要包括为：先在水相罐中进行水相的制备和在油相罐中进行油相的制备，然后将水相和油相一起加入到乳化罐中进行预混合，在乳化罐中预混合的搅拌速度较低，预混合使水均匀分散到油中，但是由于转速较低，水和油之间的结合不够紧密，还需要采用高速搅拌进行进一步乳化，使得水滴进一步破碎并均匀分散在油相中，获得物理性能相对较为稳定的乳化灭活疫苗。合格的油乳剂灭活疫苗，不仅要求其具有一定量的活性抗原，还要保证疫苗在冷藏箱或室温条件下应保存较长的时间，不易破乳；同时还要考虑动物免疫后，能在机体内存留一定时间，过短，抗原释放过快，将会使该苗的免疫持续期缩短；如果疫苗的粘滞度过高，不仅难于注射，也会使该苗的释放过程过缓，机体得不到足够的持续抗原的刺激，从而使该苗表现出较差的免疫效果。
目前在制备油乳剂灭活疫苗时，整个乳化过程是在常温下进行的，即水相的制备、油相的制备、预混合和乳化均在常温下进行，而乳化过程中，搅拌叶片的转速可高达10000rpm，搅拌叶片和接触的佐剂之间摩擦、剪切生热会破坏疫苗中的活性抗原，导致疫苗质量下降，为保证最终的疫苗仍能符合相关标准，需要加大初始投放的灭活疫苗的总量，即使在乳化过程中有所破坏，也能保证最终的疫苗符合标准，这在行业内已经形成的一种惯例，甚至是一种偏见，认为不这样做将难以获得合格的产品。事实上，现有的做法是一种不够经济的做法，由于部分活性抗原被破坏，变相降低了产品的产量；由于在室温下进行制造，外界环境的变化也会导致制造温度不统一，不同批次的疫苗之间存在差异，导致疫苗质量不稳定，此外，常温下制造的油乳剂灭活疫苗，物理性能不够稳定，容易破乳。
发明内容
本发明的目的是提供一种兽用油乳剂灭活疫苗的低温乳化工艺方法，以克服现有乳化过程中，疫苗的活性抗原易被破坏的问题，使得疫苗的产量高，质量稳定性好。
本发明的目的是这样实现的：一种兽用油乳剂灭活疫苗的低温乳化工艺方法，包括如下步骤：
1)、在水相罐中进行水相的制备和在油相罐中进行油相的制备，制备完成后，将水相和油相冷却到5-8℃；
2)、对乳化罐进行预冷却，使罐体内温度为5-8℃；
3)、将冷却后的水相和油相一起加入到乳化罐中进行预混合，保持乳化罐内的温度为5-8℃；
4)、在乳化罐中进行高速搅拌乳化，使得水滴进一步破碎并均匀分散在油相中，乳化过程中，保持乳化罐内的温度为5-8℃。
本发明采用低温乳化的方法对预混合和乳化过程进行温度控制，对乳化罐进行冷却，可以及时导走搅拌、剪切产生的热能，避免了活性抗原的破坏，并可提高最终产品的产量；该方法使得水相与油相的比例为可以降至1∶3；可大大地减少灭活疫苗的初始用量，所制备的疫苗的物理性状、保存期及免疫效力均较为理想，且在不同外界环境温度下，制造的产品质量稳定。该方法对不同佐剂类型的灭活疫苗均能达到上述效果，其可用于制造多种兽用油乳剂灭活疫苗。
附图说明
图1为本发明的流程图。
具体实施方式
实施例1
如图1所示，为禽流感(H9亚型F株)灭活疫苗乳化工艺方法，包括如下步骤：1)、在水相罐中进行水相的制备和在油相罐中进行油相的制备，其制备方法与现有技术的制备方法相同，制备完成后，将水相和油相冷却到5-8℃；2)、对乳化罐进行预冷却，使罐体内温度为5-8℃；3)、将冷却后的水相和油相一起加入到乳化罐中进行预混合，保持乳化罐内的温度为5-8℃；4)、在乳化罐中进行高速搅拌乳化，使得水滴进一步破碎并均匀分散在油相中，乳化过程中，保持乳化罐内的温度为5-8℃，采用温度为2-8℃的冷水对乳化罐持续降温进行冷却得以实现。
以下为对上述灭活疫苗成品效价的检测，其中，表一为常温乳化后的禽流感(H9亚型F株)灭活疫苗成品效价检测表，表二为低温乳化后的禽流感(H9亚型F株)灭活疫苗的检测表；
表一：
Figure BSA00000327189600041
上表为本发明前，未使用低温乳化工艺，2008年生产的禽流感(H9亚型F株)灭活疫苗成品的检测结果，共计生产25个批号，成品效价的平均值为：9.77(log2)；成品结果的标准偏差为0.89。
表二：
Figure BSA00000327189600051
从2009年开始使用本发明方法后，共计生产39个批号，成品效价的平均值为：10.45(log2)，成品结果的标准偏差为0.57。
由此可见，使用本发明的低温乳化工艺后对于产品的效价的提升很大，效价检测结果显示，效价平均值提升高达0.67，标准偏差对于使用前，缩小了0.32，简单的说就是成品的效价提高了1.59倍，同时产品效价的稳定性也得到了极大的提高，不光是批次与批次之间的稳定性，同时同一批次对于不同实验个体显示的稳定性也得到了极大的提高。
实施例2
同样采用如图1所示的低温乳化工艺方法，生产鸡新城疫、禽流感(H9亚型F株)二联灭活疫苗，包括如下步骤：1)、在水相罐中进行水相的制备和在油相罐中进行油相的制备，其制备方法与现有技术的制备方法相同，制备完成后，将水相和油相冷却到5-8℃；2)、对乳化罐进行预冷却，使罐体内温度为5-8℃；3)、将冷却后的水相和油相一起加入到乳化罐中进行预混合，保持乳化罐内的温度为5-8℃；4)、在乳化罐中进行高速搅拌乳化，使得水滴进一步破碎并均匀分散在油相中，乳化过程中，保持乳化罐内的温度为5-8℃。冷却时，采用温度为2-8℃的水进行冷却。
以下为对上述灭活疫苗成品效价的检测，其中，表三为常温乳化后的鸡新城疫、禽流感(H9亚型F株)二联灭活疫苗成品效价检测表，表四为低温乳化后的鸡新城疫、禽流感(H9亚型F株)二联灭活疫苗的检测表；
表三：
由表三可以看出，使用常温乳化工艺在2008年生产鸡新城疫、禽流感(H9亚型F株)二联灭活疫苗共计45批号，成品效价的平均值新城疫部分为5.30(log2)，禽流感部分为：9.45(log2)；新城疫部分的标准偏差为1.01，禽流感部分的标准偏差为0.84。
表四：
Figure BSA00000327189600091
由表四可以看出，使用低温乳化工艺在2009年生产鸡新城疫、禽流感(H9亚型F株)二联灭活疫苗共计42批号，成品效价平均值新城疫部分为：5.84(log2)，禽流感部分为：10.36(log2)；新城疫部分的标准偏差为0.76，禽流感部分的标准偏差为0.50。
由此可见，使用本发明的低温乳化工艺后对于产品的效价的提升很大，从表三和表四效价检测结果显示，新城疫部分效价平均值提升高达0.54，标准偏差对于使用前，缩小了0.25，禽流感部分效价平均值提升高达0.91，标准偏差对于使用前，缩小了0.34。简单的说就是新城疫部分效价提高了1.45倍，禽流感部分效价提高了1.88倍；同时产品效价的稳定性也得到了极大的提高，不光是批次与批次之间的稳定性，同时同一批次对于不同实验个体显示的稳定性也得到了极大的提高。
本发明并不局限于上述实施例，尽管不同疫苗的佐剂类型、水相与油相的比例、乳化剂的选择以及乳化的工艺等，会影响到疫苗的物理性状如剂型、粘度和稳定性等，也直接影响到疫苗的免疫效力。但采用5-8℃的低温进行乳化，均可使得活性抗原破坏较小，同时，又能保证油乳剂的粘度不至于过大。

Claims (2)

1.一种兽用油乳剂灭活疫苗的低温乳化工艺方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)、在水相罐中进行水相的制备和在油相罐中进行油相的制备，制备完成后，将水相和油相冷却到5-8℃；
2)、对乳化罐进行预冷却，使罐体内温度为5-8℃；
3)、将冷却后的水相和油相一起加入到乳化罐中进行预混合，保持乳化罐内的温度为5-8℃；
4)、在乳化罐中进行高速搅拌乳化，使得水滴进一步破碎并均匀分散在油相中，乳化过程中，保持乳化罐内的温度为5-8℃。
2.根据权利要求1所述的兽用油乳剂灭活疫苗的低温乳化工艺方法，其特征在于：保持乳化罐内的温度为5-8℃是采用2-8℃的冷水对乳化罐持续降温实现的。
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