CN101974022A

CN101974022A - 一种溶媒结晶法纯化头孢磺啶钠的工艺

Info

Publication number: CN101974022A
Application number: CN 201010295942
Authority: CN
Inventors: 蒋晨; 郭子维; 张稳稳
Original assignee: CHONGQING FUAN PHARMACEUTICAL (GROUP) Co Ltd
Current assignee: Fu'an Pharmaceutical (Group) Limited by Share Ltd; Fu'an Pharmaceutical Group Pharmaceutical Co., Ltd. Chongqing Bosheng
Priority date: 2010-09-27
Filing date: 2010-09-27
Publication date: 2011-02-16
Anticipated expiration: 2030-09-27
Also published as: CN101974022B

Abstract

本发明公开了一种溶媒结晶法纯化头孢磺啶钠的方法，其包括加入水和乙醇及少量晶种，养晶2h；过滤，于35℃真空干燥，得精制品头孢磺啶钠，HPLC含量99.4～99.9％，这里，V_水∶V_乙醇为1∶3～15。本发明方法所得产品含量高、有关物质低，并且产品的稳定性及复溶性优异。

Description

一种溶媒结晶法纯化头孢磺啶钠的工艺

技术领域

本发明涉及药学技术领域，具体地说，涉及一种利用溶媒结晶法纯化头孢磺啶钠的工艺。

技术背景

头孢磺啶钠的化学名为(6R，7R)-3-[(4-氨基甲酰基吡啶-1-鎓-1-基)甲基]-8-氧代-7-[[(2R)-2-苯基-2-磺酸基乙酰]氨基]-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，分子式为C₂₂H₁₉N₄NaO₈S₂，CAS RN：52152-93-9，其结构式如下：

头孢磺啶钠由日本武田公司开发，是一个窄谱、半合成的第三代头孢类抗生素。临床专用于绿脓杆菌感染，其抗菌作用与庆大霉素、双去氧卡那霉素等氨基糖甙类抗生素几乎相同，且和它们无交叉耐药性；较羧苄青霉素强16-32倍，较磺苄青霉素约强10倍。1980年最早在瑞士上市，之后在世界多个国家(包括英国、法国、德国等)上市，得到广泛的临床应用。作为对绿脓杆菌有一定专属性的抗生素，其临床疗效确切，耐受性较好，副作用小，对肾脏基本无毒，单独使用或者与其它药物联合使用在抗感染的临床治疗上占有很重要的地位。

目前，国内外关于头孢磺啶钠的工艺文献报道比较少，涉及其纯化过程的更是寥寥无几。日本武田公司在J.Med.Chem.1974，(12)，1312-1315中曾有公开，以D(-)-α-磺苯乙酰氯为起始物，与7-ACA缩合后在异烟酰胺和过量KSCN催化下反应即得目标产物。但是此目标产物的纯化是通过色谱分离后再在乙醇-水混合溶剂中结晶得到。该方法操作繁琐，同时柱层析在工业生产上成本过高，可行性很小；并且，本发明人研究发现混合溶剂中乙醇-水两者的配比不同，所得产品的质量有很大区别，而目前的文献并未出现此方面的报道。因此，探索一种合理的配比方式与结晶方法使操作简单易行、产品质量得到有效保证就显得尤其重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乙醇-水混合溶剂纯化头孢磺啶钠的方法，该方法适于工业化生产、并且产品的质量得到有效保证。

具体的说，本发明是通过以下技术方案实施的：

本发明提供了一种头孢磺啶钠纯化的方法，其包括如下步骤：

(1)在-5～10℃，优选0～5℃条件下，将钠源溶于水中，加入头孢磺啶酸，并控制溶液pH值为3.5～5.5，优选地，pH值为4.0～5.0，搅拌溶解；

(2)向步骤(1)所得到的溶液加入活性炭，脱色0.5h，过滤；

(3)控制滤液的温度为-5～10℃，加入乙醇(I)，加入晶种，养晶1～2h；再在2h内滴加乙醇(II)，养晶1～2h；

(4)过滤，滤饼于35℃真空干燥，得头孢磺啶钠；

这里，所述水与乙醇，即乙醇(I)和乙醇(II)之和的体积比为1∶3～15，优选地为1∶8～12。

在本发明所提供的头孢磺啶钠纯化的方法，其中步骤(1)中所述钠源选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲酸钠、乙酸钠、或异辛酸钠等，优选地，选自碳酸钠、碳酸氢钠、或乙酸钠。

在本发明所提供的头孢磺啶钠纯化的方法，其中步骤(1)中水与头孢磺啶酸的投料比为1～50∶1重量比，优选2～15∶1重量比。

在本发明所提供的头孢磺啶钠纯化的方法，其中步骤(2)中活性炭的加入量为注射剂脱色常规的用量，例如0.1～10％重量百分比，优选地2～5％重量百分比。

在本发明所提供的头孢磺啶钠纯化的方法，其中步骤(3)中所述水与乙醇(I)的体积百分比例为1∶1～10，优选地1∶2～6；

所述水与乙醇(II)的体积比例为1∶1～15，优选地1∶3～8；

而且，所述水与乙醇，即乙醇(I)和乙醇(II)之和的体积比为1∶3～15；优选地为1∶8～12。

根据本发明提供的上述头孢磺啶钠纯化的方法，所得头孢磺啶钠的含量可达到99.4～99.9％。

本发明提供了一种以乙醇-水混合溶剂纯化头孢磺啶钠的方法，包括：

(1)在-5～10℃条件下，优选0～5℃条件下，将钠源溶于水中，加入头孢磺啶酸，控制溶液pH值为3.5～5.5，搅拌溶解；

(2)加入活性炭，脱色0.5h，过滤；

(3)控制滤液的温度为-5～10℃，于2h内滴加乙醇，养晶2h；

(4)过滤，于35℃真空干燥，得精制品头孢磺啶钠，HPLC含量99.4～99.9％；

这里，所述的钠源为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲酸钠、乙酸钠、或异辛酸钠等，优选地，选自碳酸钠、碳酸氢钠、或乙酸钠；

所述水与头孢磺啶酸的重量比为1～50∶1，优选2～15∶1；

所述水与乙醇的体积比为1∶3～15，优选1∶8～12。

作为一种可选择的方式，本发明提供了以水-乙醇混合溶剂纯化头孢磺啶钠的方法，包括：

(i)在0～10℃条件下，将头孢磺啶钠粗品溶于水中；

(ii)加入活性炭搅拌脱色0.5h，过滤；

(iii)控制滤液的温度为-5～10℃，加入乙醇(I)和晶种，养晶1h；再在2h内滴加乙醇(II)，养晶1h；

(iv)过滤，于35℃真空干燥，得精制品头孢磺啶钠；

这里，所述水与乙醇，即乙醇(I)和乙醇(II)之和的体积比为1∶3～15，优选地为1∶8～12；

所述水与头孢磺啶钠粗品的重量比1～50∶1，优选地为2～15∶1；

所述水与乙醇(I)的体积比为1∶1～10，优选地为1∶2～6；

所述水与乙醇(II)的体积比为1∶1～15，优选地为1∶3～8；

而且，所述水与乙醇，即乙醇(I)和乙醇(II)之和的体积比为1∶3～15，优选地为1∶8～12；

本发明提供的水-乙醇混合溶剂纯化头孢磺啶钠的方法，包括：

(i)在0～10℃条件下，将头孢磺啶钠粗品溶于水中；

(ii)加入活性炭搅拌脱色0.5h，过滤；

(iii)于滤液中加入乙醇及少量晶种，养晶2h；

(iv)过滤，于35℃真空干燥，得精制品头孢磺啶钠，HPLC含量99.4～99.9％；

这里，所述水与头孢磺啶钠的重量比为1～50∶1，优选2～15∶1；

而且，所述水与乙醇的体积比为1∶3～15，优选1∶8～12。

在本发明所提供的实施方案中，参照文献J.Med.Chem.1974，(12)，1312-1315制得头孢磺啶钠结晶粉，用做晶种。

本发明的发明人通过HPLC含量及有关物质分析、稳定性实验、复溶性实验对结晶所得的头孢磺啶钠分别进行考察，令人惊奇地发现：当V_水∶V_乙醇＞1∶3或者V_水∶V_乙醇＜1∶15时，产品的含量偏低，相关物质含量较大。例如：当V_水∶V_乙醇＝1∶2时，头孢磺啶钠的含量仅为97.2％，有关物质为1.02％；当V_水∶V_乙醇＝1∶17时，产品含量为98.2％，有关物质0.94％；只有当1∶15≤V_水∶V_乙醇≤1∶3时，产品含量可达到99.4％～99.9％之间，有关物质含量仅为0.31～0.52％；优选地，当1∶12≤V_水∶V_乙醇≤1∶8时，产品含量为99.8～99.9％，有关物质含量仅为0.31～0.33％。

此外，按照中国药典2005年第二版附录药物稳定性试验指导原则的要求，将乙醇-水按不同配比混合，所得溶剂纯化的头孢磺啶钠结晶粉，在相同的包装条件下，同时于温度为40℃、相对湿度为75％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行测定，结果发现当1∶15≤V_水∶V_乙醇≤1∶3时，产品的含量与有关物质变化不大，尤其当1∶12≤V_水∶V_乙醇≤1∶8时，产品的含量与有关物质的变化更小。而混合溶剂中水与乙醇的体积比偏大或偏小时，对产品影响均较大。例如：当V_水∶V_乙醇＝1∶2或1∶17，加速6月时，溶液澄清度与颜色及不溶性微粒均能符合规定，但是产品含量分别降至96.5％、96.1％；有关物质分别增大至2.25％、1.99％；另外，对不同体积比下的混合溶剂结晶头孢磺啶钠做复溶性试验，结果显示，V_水∶V_乙醇依次为1∶2、1∶3、1∶5、1∶8、1∶12、1∶15、1∶17时，平均溶解速度分别为13.6s，11.0s，10.9s，10.8s，10.8s，11.09s，14.3s。

因此，本发明采用结晶法纯化头孢磺啶钠所用混合溶剂中水与乙醇的体积比为1∶3～15，优选1∶8～12。按此比例的混合溶剂纯化所得头孢磺啶钠具有含量高、有关物质低、质量稳定、溶解性好等优势，并且该方法操作简单，成本低，尤其适合于工业化生产。

该工艺具有如下的有益技术效果：(1)操作简单：将头孢磺啶酸直接转化成钠盐，再结晶即得目标产物，无需经过柱层析，从而使该方法更适合于工业化生产，生产成本大大降低；(2)产品质量得到更有效的保证：产品的含量、有关物质等均低于药典标准；并且产品质量稳定，溶解速度快；(3)收率高：平均收率可达95％以上。

具体实施方式

通过以下具体实施例进一步描述本发明头孢磺啶钠结晶方法，但并不受以下实施例的限制。

实施例1

将碳酸氢钠15.8g溶于800ml水中，于0～5℃下，加入头孢磺啶酸100g，溶液pH 4.2～4.8，搅拌溶解，加入活性炭2.0g，脱色0.5h，过滤。控制温度0～5℃，加入乙醇2500ml及少量晶种，养晶1h。再在2小时内滴加乙醇4000ml，养晶1h，过滤，滤饼于35℃真空干燥3h，得头孢磺啶钠99.5g，收率95.4％，HPLC含量99.7％，有关物质0.36％。(HPLC法测定含量的条件：色谱柱：葡聚糖凝胶SephadexG-10柱，柱温：25℃，流动相：0.05mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)，流速：0.5ml/min，检测波长：254nm，进样体积：20μl，以下同)

实施例2

将碳酸钠10.0g溶于600ml水中，控制温度为0～5℃，加入头孢磺啶酸100g，溶液pH 4.3～4.6，搅拌溶解，加入活性炭2.0g，脱色0.5h，过滤。控制温度0～5℃，加入乙醇2200ml及少量晶种，养晶1h，2h内滴加乙醇3800ml，养晶1h，过滤，滤饼于35℃真空干燥3h，得头孢磺啶钠100.4g，收率96.3％，HPLC含量99.9％，有关物质0.33％。

实施例3

将氢氧化钠7.5g溶于600ml水中，控制温度为0～5℃，加入头孢磺啶酸100g，溶液pH 4.2～4.5，搅拌溶解，加入活性炭2.0g，脱色0.5h，过滤。控制滤液温度为0～5℃下，加入乙醇2200ml及少量晶种，养晶1h。再于2h内滴加乙醇3800ml，养晶1h，过滤，滤饼于35℃真空干燥3h，得头孢磺啶钠99.8g，收率95.7％，HPLC含量99.6％，有关物质0.32％。

实施例4

将醋酸钠15.4g溶于800ml水中，控制温度在0至5℃，加入头孢磺啶酸100.0g，控制pH值4.3～4.8，搅拌溶解，加入活性炭2.0g，脱色0.5h，过滤。控制温度0至5℃，加入乙醇2000ml，加入晶种，养晶1h，2h内滴加乙醇2000ml，养晶1h，过滤，滤饼于35℃真空干燥3h，得头孢磺啶钠100.1g，收率96.0％，HPLC含量99.2％，有关物质0.52％。

实施例5

将碳酸钠10.0g溶于600ml水中，控制温度为0～5℃，加入头孢磺啶酸100g，溶液pH4.3～4.6，搅拌溶解，加入活性炭2.0g，脱色0.5h，过滤。控制温度0～5℃，加入乙醇4200ml及少量晶种，养晶1h，2h滴加乙醇4800ml，养晶1h，过滤，滤饼于35℃真空干燥3h，得头孢磺啶钠99.3g，收率95.2％，HPLC含量99.7％，有关物质0.34％。

实施例6

将碳酸氢钠15.8g溶于800ml水中，于0～5℃下，加入头孢磺啶酸100g，溶液pH 4.2～4.8，搅拌溶解，加入活性炭2.0g，脱色0.5h，过滤。控制温度0～5℃，加入乙醇1200ml及少量晶种，养晶1h。2h内滴加乙醇2200ml，养晶1h，过滤，滤饼于35℃真空干燥3h，得头孢磺啶钠99.5g，收率95.4％，HPLC含量99.0％，有关物质0.50％。

实施例7

将醋酸钠15.4g溶于800ml水中，控制温度在0～5℃，加入头孢磺啶酸100.0g，控制pH值4.3～4.8，搅拌溶解，加入活性炭2.0g，脱色0.5h，过滤。控制温度0～5℃，加入乙醇2500ml，加入晶种，养晶1h，2h内滴加乙醇4500ml，养晶1h，过滤，滤饼于35℃真空干燥3h，得头孢磺啶钠99.8g，收率95.7％，HPLC含量99.4％，有关物质0.38％。

实施例8

将碳酸钠10.0g溶于600ml水中，控制温度为0～5℃，加入头孢磺啶酸100g，溶液pH 4.3～4.6，搅拌溶解，加入活性炭2.0g，脱色0.5h，过滤。控制温度0～5℃，加入乙醇4000ml及少量晶种，养晶1h，2h内滴加乙醇5000ml，养晶1h，过滤，滤饼于35℃真空干燥3h，得头孢磺啶钠99.0g，收率95.0％，HPLC含量99.6％，有关物质0.40％。

实施例9

将粗品头孢磺啶钠100.0g溶于800ml水中，加入活性炭2.8g，搅拌脱色0.5h，过滤。控制滤液的温度为0～5℃，加入乙醇2800ml及少量晶种，养晶1h，再在2h内滴加乙醇3600ml，养晶1h，过滤，滤饼于35℃真空干燥3h，得头孢磺啶钠96.8g，收率96.8％，HPLC含量99.8％，有关物质0.31％。

实施例10

将粗品头孢磺啶钠100.0g溶于800ml水中，加入活性炭2.8g，搅拌脱色0.5h，过滤。控制滤液的温度为0～5℃，加入乙醇6800ml及少量晶种，养晶3h，过滤，滤饼于35℃真空干燥3h，得头孢磺啶钠97.0g，收率97.0％，HPLC含量99.4％，有关物质0.35％。

实施例11

将碳酸钠10.0g溶于600ml水中，控制温度为0～5℃，加入头孢磺啶酸100g，溶液pH4.3～4.6，搅拌溶解，加入活性炭2.0g，脱色0.5h，过滤。控制温度0～5℃，2h内滴加乙醇6000ml及少量晶种，养晶2h，过滤，滤饼于35℃真空干燥3h，得头孢磺啶钠100.0g，收率95.9％，HPLC含量99.4％，有关物质0.33％。

对照例1

将粗品头孢磺啶钠100.0g溶于400ml水中，加入活性炭2.8g，搅拌脱色0.5h，过滤。控制滤液的温度为0～5℃，加入乙醇6800ml及少量晶种，养晶3h，过滤，滤饼于35℃真空干燥3h，得头孢磺啶钠95.2g，收率95.2％，HPLC含量98.2％，有关物质0.94％。

对照例2

将粗品头孢磺啶钠100.0g溶于1000ml水中，加入活性炭2.8g，搅拌脱色0.5h，过滤。控制滤液的温度为0～5℃，加入乙醇2000ml及少量晶种，养晶3h，过滤，滤饼于35℃真空干燥3h，得头孢磺啶钠96.4，收率97.0％，HPLC含量97.2％，有关物质1.02％。

Claims

1.一种头孢磺啶钠纯化的方法，其包括如下步骤：

(2)向步骤(1)所得到的溶液加入活性炭，脱色0.5h，过滤；

(3)滤液中加入乙醇(I)，加入晶种，养晶1～2h；再在2h内滴加乙醇(II)，养晶1～2h；

(4)过滤，滤饼于35℃真空干燥，得头孢磺啶钠；

这里，水与乙醇，即乙醇(I)和乙醇(II)之和的体积比为1∶3～15，优选地为1∶8～12。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中所述钠源选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲酸钠、乙酸钠、或异辛酸钠等，优选地，选自碳酸钠、碳酸氢钠、或乙酸钠。

3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中水与头孢磺啶酸的投料比为1～50∶1重量比，优选2～15∶1重量比。

4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2)中活性炭的加入量为0.1～10％重量百分比，优选地2～5％重量百分比。

5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(3)中所述水与乙醇(I)的体积百分比例为1∶1～10，优选地1∶2～6；

所述水与乙醇(II)的体积比例为1∶1～15，优选地1∶3～8；

所述水与乙醇，即乙醇(I)和乙醇(II)之和的体积比为1∶8～12。

6.一种以乙醇-水混合溶剂纯化头孢磺啶钠的方法，包括：

(1)在-5～10℃条件下，优选0～5℃条件下，将钠源溶于水中，加入头孢磺啶酸，控制溶液pH值为4.0～5.0，搅拌溶解；

(2)加入活性炭，脱色0.5h，过滤；

(3)控制滤液的温度为0～10℃，于2h内滴加乙醇，并加入少量晶种，养晶2h；

这里，所述的钠源选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲酸钠、乙酸钠、或异辛酸钠等，优选地，碳酸钠、碳酸氢钠、或乙酸钠；

所述水与头孢磺啶酸的重量比为1～50∶1，优选2～15∶1；

所述水与乙醇的体积比为1∶3～15，优选1∶8～12。

7.一种头孢磺啶钠纯化的方法，包括：

(i)在0～10℃条件下，将头孢磺啶钠粗品溶于水中；

(ii)加入活性炭搅拌脱色0.5h，过滤；

(iii)于滤液中加入乙醇(I)和晶种，养晶1h；再在2h内滴加乙醇(II)，养晶1h；

(iv)过滤，于35℃真空干燥，得精制品头孢磺啶钠；

这里，

所述水与乙醇，即乙醇(I)和乙醇(II)之和的体积比为1∶3～15，优选地为1∶8～12。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述水与头孢磺啶钠粗品的重量比1～50∶1，优选地为2～15∶1。

9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述水与乙醇(I)的体积比为1∶1～10，优选地为1∶2～6；

所述水与乙醇(II)的体积比为1∶1～15，优选地为1∶3～8；

而且，所述水与乙醇，即乙醇(I)和乙醇(II)之和的体积比为1∶8～12。

10.一种头孢磺啶钠纯化的方法，包括：

(i)在0～10℃条件下，将头孢磺啶钠粗品溶于水中；

(ii)加入活性炭搅拌脱色0.5h，过滤；

(iii)于滤液中加入乙醇及少量晶种，养晶2h；

所述水与乙醇的体积比为1∶3～15，优选1∶8～12。