CN101972672A - S-酰基化l-半胱氨酸及其盐作为不对称有机合成反应催化剂的应用 - Google Patents

S-酰基化l-半胱氨酸及其盐作为不对称有机合成反应催化剂的应用 Download PDF

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本发明涉及化合物的新应用，特别涉及S-酰基化L-半胱氨酸及其盐作为不对称有机合成反应催化剂的应用，S-酰基化L-半胱氨酸及其盐具有合成路线短、方法简单、产物收率和纯度高、合成原料价廉易得、合成成本低等优点，还具有表面活性，在无溶剂、有机溶剂、含水有机溶剂、甚至以水为溶剂时对不对称Aldol反应、不对称Mannich反应等不对称有机合成反应均具有良好的催化性能，产率和对映选择性较高。

Description

S-酰基化L-半胱氨酸及其盐作为不对称有机合成反应催化剂的应用
技术领域
本发明涉及化学领域，特别涉及有机小分子化合物的新应用。
背景技术
近年来，社会上对手性光学活性物质的需求越来越多。手性光学活性物质的获得主要有三种手段，一是对天然外消旋体物质进行拆分，二是人工不对称合成，三是底物诱导的不对称催化反应。不对称催化反应主要包括金属催化(过渡金属配合物)、酶催化和有机小分子催化三类反应。有机小分子催化在早期由于对映选择性不高，并不为人们所重视。直到2000年List等报道了脯氨酸催化的直接不对称Aldol反应：当底物为芳香醛时对映体过量(ee)达到76％，当底物为异丁醛时ee值高达96％，而引起了学术界的广泛关注，并掀起了有机小分子催化不对称有机合成反应的研究高潮。
近十年来，尽管有机小分子催化剂在不对称催化领域的研究取得了很大成功，但文献报道的有机小分子催化剂的结构越来越复杂，其合成路线越来越长，难度越来越大，部分有机小分子催化剂的合成还需要昂贵的试剂或繁琐的分离纯化过程，导致合成成本越来越高，已经失去了有机小分子催化剂原本具有的合成原料价廉易得、合成成本低的优势。因此，迫切需要开发一类可用于不对称催化反应，且合成原料价廉易得、合成成本低的有机小分子催化剂。
不对称有机合成反应包括不对称Aldol反应、不对称Mannich反应、不对称Michael加成反应等。Aldol反应(羟醛缩合反应)是一类重要的C-C键形成反应，其反应产物β-羟基酮、羟基酯和羟基醛等都是有机合成和药物合成中的重要中间体。2008年有学者对二十种天然氨基酸作为有机小分子催化剂催化直接不对称Aldol反应进行了系统研究，结果发现，除了半胱氨酸没有催化效果外，其它天然氨基酸都具有催化效果且ee值达到70％以上。因此，目前用于催化直接不对称Aldol反应的有机小分子催化剂主要有环状二胺手性衍生物-质子酸、尼古丁代谢物生物碱、除半胱氨酸以外的天然氨基酸及其衍生物、多肽及多肽接枝的胺类化合物等。Mannich反应也是一种重要的反应类型，其显著特征是在形成C-C键的同时还形成C-N键。β-氨基羰基化合物是生物学上的重要化合物，而不对称Mannich反应就是制备手性β-氨基羰基化合物非常有用的方法。从原子经济学角度出发，直接一锅三组分不对称Mannich反应是最方便、最经济的方法。目前，用于催化直接一锅三组分不对称Mannich反应的有机小分子催化剂主要有脯氨酸及其衍生的四氮唑、无环天然氨基酸及其衍生物、手性磷酸物等。但这些有机小分子催化剂多数只能在有机相或者只能在含水或不含水的强极性有机相中催化不对称有机合成反应。例如，天然氨基酸及其极性衍生物由于溶解性的原因，只能在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)等强极性有机溶剂中催化不对称有机合成反应，而这些强极性有机溶剂会为手性产物的分离纯化带来巨大的困难。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于开发一类可用于催化不对称有机合成反应，且合成原料价廉易得、合成成本低的有机小分子催化剂。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
S-酰基化L-半胱氨酸及其盐作为不对称有机合成反应催化剂的应用。
进一步，所述S-酰基化L-半胱氨酸为S-烷酰基L-半胱氨酸或S-芳酰基L-半胱氨酸；
进一步，所述S-酰基化L-半胱氨酸为S-C1～C20烷酰基L-半胱氨酸或S-取代苯甲酰基L-半胱氨酸；
进一步，所述S-酰基化L-半胱氨酸为S-丙酰基L-半胱氨酸、S-丁酰基L-半胱氨酸、S-己酰基L-半胱氨酸、S-辛酰基L-半胱氨酸、S-癸酰基L-半胱氨酸、S-十二碳酰基L-半胱氨酸、S-叔戊酰基L-半胱氨酸或S-对叔丁苯甲酰基L-半胱氨酸。
进一步，所述S-酰基化L-半胱氨酸为S-己酰基L-半胱氨酸、S-叔戊酰基L-半胱氨酸或S-对叔丁苯甲酰基L-半胱氨酸；
进一步，所述盐为盐酸盐；
进一步，所述不对称有机合成反应为不对称Aldol反应或不对称Mannich反应；
进一步，所述不对称Aldol反应为芳甲醛或杂甲醛与环烷酮或羟基丙酮之间的反应。
进一步，所述不对称Mannich反应为芳甲醛、羟基丙酮与芳胺之间的反应。
本发明的有益效果在于：本发明提供了S-酰基化L-半胱氨酸及其盐作为不对称有机合成反应催化剂的应用。S-酰基化L-半胱氨酸可通过L-半胱氨酸与羧酸酰氯在溶剂如三氟乙酸中直接酰化反应获得，具有合成路线短；方法简单；产物收率高，纯度高，不需进一步纯化，可直接作为不对称催化剂使用；L-半胱氨酸与羧酸酰氯均价廉易得，合成成本低等优点。大量催化研究发现，S-酰基化L-半胱氨酸能够催化不对称Aldol反应、不对称Mannich反应等不对称有机合成反应，且具有高对映选择性。通过对L-半胱氨酸进行S-酰基化，一方面封闭了活泼巯基，阻止了活泼巯基对催化反应可能产生的干扰；另一方面引入了具有疏水性质的烷酰基或芳酰基，从而使酰基化后的L-半胱氨酸因既含有强亲水的氨基和羧基又含有疏水的烷酰基或芳酰基而具有了表面活性，同时其手性不受影响，成为了一类在有机相、水相、以及有机相和水相并存条件下均能发挥优良催化作用的手性催化剂，在不对称催化领域具有广阔的应用前景。此外，具有不同碳链长度和不同结构的S-酰基化L-半胱氨酸在不同极性条件的溶剂中可能会表现出不同的不对称催化效果。换句话说，在不同极性条件的溶剂中进行的不同类型的不对称有机合成反应，能够发挥最佳不对称催化效果的S-酰基化L-半胱氨酸可能会有不同的碳链长度和不同的结构。由于羧酸除了有不同的碳链长度外，还可以有不同的结构包括脂肪羧酸(饱和及不饱和的)、脂环羧酸和芳香羧酸等，还可以有不同的羧基数目包括一元羧酸、二元羧酸、三元羧酸等，因此，由其酰化获得的S-酰基化L-半胱氨酸有很大的结构空间可以供不同类型和条件的不对称有机合成反应筛选，工业实际应用前景好。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
优选实施例中产物的反∶顺比(即反式产物与顺式产物的摩尔比)通过核磁共振氢谱(1H NMR)和高效液相色谱(HPLC)分析确定，反式产物或顺式产物的ee值通过高效液相色谱分析确定。
实施例1、S-酰基化L-半胱氨酸的制备
在干燥的反应容器中加入L-半胱氨酸0.5mol(60.51g)和三氟乙酸200mL，密闭搅拌使完全溶解，冷却至0℃搅拌30分钟，再一次性加入羧酸酰氯1mol，0℃继续搅拌10分钟，然后升至室温搅拌6小时(在该过程中应保证体系无水且密闭以防止氯化氢气体溢出影响产率)，再冷却至0℃搅拌30分钟，加入无水乙醚500mL，0℃搅拌至出现大量白色沉淀，再加入无水乙醚500mL，升至室温静置6～8小时，抽滤，滤饼用无水乙醚洗涤3次，65℃干燥，即得S-酰基化L-半胱氨酸盐酸盐，产率90％～97％，纯度＞99％，不需要进一步纯化，可直接用于后续催化反应。
实施例2、S-酰基化L-半胱氨酸催化对硝基苯甲醛与环己酮的直接不对称Aldol反应
在反应容器中加入对硝基苯甲醛10mmol(1.5112g)、环己酮25mmol(2.4535g)、S-直链烷酰基L-半胱氨酸盐酸盐0.5～2.0mmol、三乙胺1.0mmol(0.1012g)和溶剂，室温搅拌反应，用薄层色谱法监测反应进程。反应完毕后分离产物，测定产物的反∶顺比和ee值。具体反应条件和结果见表1。
表1  S-酰基化L-半胱氨酸催化对硝基苯甲醛与环己酮的直接不对称Aldol反应
Figure BSA00000293135400051
Figure BSA00000293135400052
*环己酮用量为20mmol(1.9628g)。
由表1可知，S-直链烷酰基L-半胱氨酸对对硝基苯甲醛与环己酮的直接不对称Aldol反应均有催化效果，其中S-己酰基L-半胱氨酸的催化效果最好且反应在无溶剂、有机溶剂、含水有机溶剂、甚至以水为溶剂时都可以顺利完成，获得较高的产率和ee值，当溶剂为含有10mmol水的三氯甲烷时催化效果最好，当溶剂为水时催化效果稍差但其具有成本低、环境友好等优点；此外，S-叔戊酰基L-半胱氨酸和S-对叔丁苯甲酰基L-半胱氨酸的催化性能较S-己酰基L-半胱氨酸更好，而未酰基化的L-半胱氨酸无催化效果。
实施例3、S-己酰基L-半胱氨酸催化芳甲醛或杂甲醛与环己酮的直接不对称Aldol反应
在反应容器中加入芳甲醛或杂甲醛10mmol、环己酮25mmol(2.4535g)、S-己酰基L-半胱氨酸盐酸盐1.0mmol(0.2558g)、三乙胺1.0mmol(0.1012g)和含有10mmol水的三氯甲烷20mL，室温搅拌反应，用薄层色谱法监测反应进程。反应完毕后分离产物，测定产物的反∶顺比和ee值。具体反应条件和结果见表2。
表2  S-己酰基L-半胱氨酸催化芳甲醛或杂甲醛与环己酮的直接不对称Aldol反应
Figure BSA00000293135400061
Figure BSA00000293135400062
由表2可知，S-己酰基L-半胱氨酸催化的芳甲醛或杂甲醛与环己酮的直接不对称Aldol反应，当底物为吸电子基取代的苯甲醛、1-萘甲醛、2-萘甲醛或2-吡啶甲醛时，多数能得到较高的产率和ee值；当底物为苯甲醛或给电子基取代的苯甲醛时，产率相对较低，但ee值仍然较高。
实施例4、S-己酰基L-半胱氨酸催化硝基苯甲醛与酮的直接不对称Aldol反应
在反应容器中加入硝基苯甲醛10mmol(1.5112g)、酮25mmol、S-己酰基L-半胱氨酸盐酸盐1.0mmol(0.2558g)、三乙胺1.0mmol(0.1012g)和含有10mmol水的三氯甲烷20mL，室温搅拌反应，用薄层色谱法监测反应进程。反应完毕后分离产物，测定产物的反∶顺比和ee值。具体反应条件和结果见表3。
表3  S-己酰基L-半胱氨酸催化硝基苯甲醛与酮的直接不对称Aldol反应
Figure BSA00000293135400072
Figure BSA00000293135400073
由表3可知，S-己酰基L-半胱氨酸对p/o/m-硝基苯甲醛与环戊酮或4-甲基环己酮或羟基丙酮的直接不对称Aldol反应均有很好的催化效果，产率和ee值均较高。
由于羟基丙酮的水溶性强，在以往的文献报道中，以天然氨基酸衍生物为催化剂，羟基丙酮都很难与醛类发生直接不对称Aldol反应。而从表3可以看出，在S-己酰基L-半胱氨酸催化下，硝基苯甲醛与羟基丙酮的直接不对称Aldol反应发生在羟基丙酮的HOCH2-位，主要产物是两个手性中心上的羟基互为顺式异构体，产率和顺式产物的ee值都较高。
实施例5、S-己酰基L-半胱氨酸催化(取代)苯甲醛、羟基丙酮与对甲氧基苯胺的直接一锅三组分不对称Mannich反应
在反应容器中加入(取代)苯甲醛11mmol、羟基丙酮30mmol(2.2224g)、对甲氧基苯胺10mmol(1.2315g)、S-己酰基L-半胱氨酸盐酸盐2.0mmol、三乙胺2.0mmol(0.2024g)和NMP 30mL，0℃搅拌反应，用薄层色谱法监测反应进程。反应完毕后，向反应液中加入乙酸乙酯100mL和半饱和氯化铵溶液30mL稀释，用乙酸乙酯萃取3次(每次30mL)，合并有机层，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液用柱层析分离纯化，即得Mannich产物。具体反应条件和结果见表4。
表4  S-己酰基L-半胱氨酸催化(取代)苯甲醛、羟基丙酮与对甲氧基苯胺的直接一锅三组分不对称Mannich反应
Figure BSA00000293135400082
Figure BSA00000293135400083
由表4可知，S-己酰基L-半胱氨酸对(取代)苯甲醛、羟基丙酮与对甲氧基苯胺的直接一锅三组分不对称Mannich反应，对于吸电子基取代的苯甲醛，多数能够得到较高的产率和ee值，对于未取代的苯甲醛则产率和ee值相对较低。
需要说明的是，可用于酰化反应的羧酸除了有不同的碳链长度外，还可以有不同的结构包括脂肪羧酸(饱和及不饱和的)、脂环羧酸和芳香羧酸等，还可以有不同的羧基数目包括一元羧酸、二元羧酸、三元羧酸等。本发明对由上述羧酸酰化获得的S-酰基化L-半胱氨酸对不对称有机合成反应的催化性能均进行了大量研究。结果发现：
对于一元饱和脂肪直链羧酸来说，在由其获得的S-直链烷酰基L-半胱氨酸中，当烷酰基的碳原子数为偶数时，S-己酰基L-半胱氨酸的催化性能最好(参见实施例2)；当烷酰基的碳原子数为奇数时，与S-己酰基L-半胱氨酸相近的S-庚酰基L-半胱氨酸的催化性能最好，但相对于S-己酰基L-半胱氨酸来说要略逊一筹，其它S-奇数烷酰基L-半胱氨酸与碳原子数相近的S-偶数烷酰基L-半胱氨酸的催化性能接近。
对于一元饱和脂肪支链羧酸来说，在由其获得的S-支链烷酰基L-半胱氨酸中，S-叔戊酰基L-半胱氨酸的催化性能最好(参见实施例2)，其它S-支链烷酰基如异丁酰基、新己酰基化的L-半胱氨酸的催化性能稍差一些。
对于一元芳香羧酸来说，其包括：①直链芳香羧酸，如苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸、苯丁酸及其取代衍生物等；②支链芳香羧酸，如异丙基苯甲酸、叔丁基苯甲酸、叔戊基苯甲酸、新戊基苯甲酸及其位置异构体和取代衍生物等；③不饱和芳香羧酸，如苯基丙烯酸、苯基丁烯酸、乙烯基苯甲酸、丙烯基苯甲酸及其位置异构体、取代衍生物和同系列衍生物等；④其它芳香羧酸，如萘甲酸、萘乙酸、蒽甲酸、蒽乙酸、菲甲酸、菲乙酸及其位置异构体、取代衍生物和同系列衍生物等；⑤杂环芳香羧酸，如噻吩甲酸、噻吩乙酸、呋喃甲酸、呋喃乙酸、吡咯甲酸、吡咯乙酸、吡啶甲酸、吡啶乙酸及其位置异构体、取代衍生物和同系列衍生物等。在由上述芳香羧酸获得的S-酰基化L-半胱氨酸中，S-对叔丁苯甲酰基L-半胱氨酸的催化性能最好(参见实施例2)，其它芳香羧酸酰化的L-半胱氨酸的催化性能则逊色一些。
对于一元脂环羧酸(如环丙基羧酸、环丁基羧酸、环戊基羧酸、环己基羧酸、环庚基羧酸、环辛基羧酸、金刚烷基羧酸及其位置异构体、取代衍生物和同系列衍生物等)来说，在由其获得的S-酰基化L-半胱氨酸中，S-金刚烷酰基L-半胱氨酸的催化性能接近S-叔丁苯甲酰基L-半胱氨酸，而其它S-酰基化L-半胱氨酸的催化性能相对稍差。
对于一元不饱和脂肪羧酸(如丙烯酸、甲基丙烯酸、丁烯酸等)以及多元羧酸(如丁二酸、己二酸、辛二酸、苯二甲酸、苯三甲酸、苯四甲酸及其位置异构体、取代衍生物和同系列衍生物等)来说，由其获得的S-酰基化L-半胱氨酸都能够催化不对称Aldol反应、不对称Mannich反应等不对称有机合成反应，只是催化性能相对S-己酰基L-半胱氨酸、S-叔戊酰基L-半胱氨酸和S-对叔丁苯甲酰基L-半胱氨酸来说要差一些。
另外需要说明的是，本发明虽然只列举了S-酰基化L-半胱氨酸催化不对称Aldol反应和不对称Mannich反应的几个典型实施例，但根据化学反应和不对称催化的通用原则，本领域技术人员能够推测出：本发明的S-酰基化L-半胱氨酸对其它底物类型的不对称Aldol反应、不对称Mannich反应以及其它类型的不对称有机合成反应也具有较好的催化性能。
此外，上述实施例2～5中的S-酰基化L-半胱氨酸盐酸盐在不对称Aldol反应、不对称Mannich反应等不对称有机合成反应完毕后，可以利用盐在冷有机溶剂中容易结晶析出的特性进行回收，回收的S-酰基化L-半胱氨酸盐酸盐可以重复用于催化不对称有机合成反应。通常情况下，S-酰基化L-半胱氨酸盐酸盐重复使用3～6次，其催化性能无明显下降。当然，除盐酸盐外，S-酰基化L-半胱氨酸的其它盐也同样可以实现本发明所述用途或效果。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (9)

1.S-酰基化L-半胱氨酸及其盐作为不对称有机合成反应催化剂的应用。
2.根据权利要求1所述的S-酰基化L-半胱氨酸及其盐的应用，其特征在于：所述S-酰基化L-半胱氨酸为S-烷酰基L-半胱氨酸或S-芳酰基L-半胱氨酸。
3.根据权利要求2所述的S-酰基化L-半胱氨酸及其盐的应用，其特征在于：所述S-酰基化L-半胱氨酸为S-C1～C20烷酰基L-半胱氨酸或S-取代苯甲酰基L-半胱氨酸。
4.根据权利要求3所述的S-酰基化L-半胱氨酸及其盐的应用，其特征在于：所述S-酰基化L-半胱氨酸为S-丙酰基L-半胱氨酸、S-丁酰基L-半胱氨酸、S-己酰基L-半胱氨酸、S-辛酰基L-半胱氨酸、S-癸酰基L-半胱氨酸、S-十二碳酰基L-半胱氨酸、S-叔戊酰基L-半胱氨酸或S-对叔丁苯甲酰基L-半胱氨酸。
5.根据权利要求4所述的S-酰基化L-半胱氨酸及其盐的应用，其特征在于：所述S-酰基化L-半胱氨酸为S-己酰基L-半胱氨酸、S-叔戊酰基L-半胱氨酸或S-对叔丁苯甲酰基L-半胱氨酸。
6.根据权利要求1所述的S-酰基化L-半胱氨酸及其盐的应用，其特征在于：所述盐为盐酸盐。
7.根据权利要求1至6任一权利要求所述的S-酰基化L-半胱氨酸及其盐的应用，其特征在于：所述不对称有机合成反应为不对称Aldol反应或不对称Mannich反应。
8.根据权利要求7所述的S-酰基化L-半胱氨酸及其盐的应用，其特征在于：所述不对称Aldol反应为芳甲醛或杂甲醛与环烷酮或羟基丙酮之间的反应。
9.根据权利要求7所述的S-酰基化L-半胱氨酸及其盐的应用，其特征在于：所述不对称Mannich反应为芳甲醛、羟基丙酮与芳胺之间的反应。
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