CN101972254A - 一种左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂，所述制剂中含有左旋氨氯地平或其可药用盐纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊由左旋氨氯地平或其可药用盐与载体材料按重量比为7～12∶1制成，所述载体材料为黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的用量比为1.5～4.5∶1∶1所述左旋氨氯地平或其可药用盐纳米微囊和药用辅料的重量比为1∶1。本发明在强光照射下表面规则、完好，含量基本没有变化，有关物质基本没有变化，对强光照射稳定，不分解，且具有明显的缓释作用，避免了药物突释，克服了苯磺酸盐具有潜在的毒性的问题，减少了毒副作用，提高了患者的顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及一种固体制剂及其制备方法，尤其涉及一种左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂，属医药技术领域。
背景技术
氨氯地平属长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，可阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道(慢通道)进入细胞，直接舒张血管平滑肌，是一种有效的抗高血压药物。氨氯地平除具有降压作用外，还具有保护靶器官的功能，符合现代抗高血压治疗的要求。老年人血管壁硬化是随着年龄增长而增加，弹性蛋白纤维退化和胶原物质增加，使主动脉和大动脉僵硬度增加，造成血管顺应性降低，有效控制收缩压，缩小脉压差，对老年高血压，尤其单纯收缩期高血压患者非常重要。左旋氨氯地平血浆半衰期长达36h的优点是其他种类的抗高血压药物所无法比拟的。左旋氨氯地平是氨氯地平的两个对映体中的一个，氨氯地平含有等量的左旋体和右旋体，右旋氨氯地平几乎无疗效。因此，等量的左旋氨氯地平疗效是氨氯地平的两倍，且不良反应明显减少。除降压外，还能选择性扩张冠状动脉和脑血管，并具有潜在利尿和治疗动脉硬化作用。本品缓解心绞痛的作用机制尚未完全确定，但通过以下作用减轻心肌缺血：a)扩张外周小动脉，使外周阻力(后负荷)降低，从而使心肌的耗能和氧需求减少；b)扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛(变异型心绞痛)患者心肌供氧增加。
目前市场上销售的左旋氨氯地平制剂中使用的是苯磺酸左旋氨氯地平盐，研究显示该盐具有良好的生化特性，良好的溶解特性、非吸湿性和片剂加工性能。
公开号为WO02079158，名称为“新型氨氯地平樟脑磺酸盐及其制备方法”的专利申请中指出，氨氯地平的苯磺酸盐衍生自有毒的苯磺酸，因此安全性有问题。
公开号为WO2004/011432和WO2004/011435的专利申请中，发现氨氯地平苯磺酸盐对光敏感，在该盐接触光时观察到了分解产物。
公开号为WO2004/024690的专利申请中，指出S-(-)-氨氯地平苯磺酸盐没有足够的耐光性。
《现代医药卫生》2004年20卷第16期第1648至1649页，张慧、王双梅的“马来酸氨氯地平与苯磺酸氨氯地平治疗原发性高血压的比较”一文中，显示苯磺酸氨氯地平盐具有较多常见的因血管扩张引起的不良反应的病例数发生。
因此，氨氯地平苯磺酸盐与S-(-)-氨氯地平苯磺酸盐具有潜在的毒性，且对光敏感，易分解，因血管扩张引起的不良反应较多，如头痛、水肿、疲劳、失眠、恶心、腹痛、面红、心悸、头晕、瘙痒、皮疹、呼吸困难、无力、肌肉痉挛、消化不良心肌梗塞和胸痛等不良反应，制约临床应用，那么开发左旋氨氯地平或其可药用盐新型制剂，减少不良反，是临床应用上具有紧迫性的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂，所述制剂能够使得左旋氨氯地平盐稳定并能显著抑制不良反应的发生，此外本发明还提供该制剂的制备方法。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂，所述制剂中含有左旋氨氯地平或其可药用盐纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊由左旋氨氯地平或其可药用盐与载体材料按重量比为7～12∶1制成，所述载体材料为黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的用量比为1.5～4.5∶1∶1所述左旋氨氯地平或其可药用盐纳米微囊和药用辅料的重量比为1∶1。
本发明所述的左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的用量比为3.2∶1∶1。
本发明所述的左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂，所述左旋氨氯地平或其可药用盐选自左旋氨氯地平盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄酸盐、苯磺酸盐、二氯乙酸盐、对氯苯甲酸盐、对氟苯甲酸盐、肉桂酸盐、烟酸盐、己二酸盐、樟脑磺酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、谷氨酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、琥珀酸或对甲苯磺酸盐。
上述左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂，其中药用辅料为稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及助流剂，其用量的重量比为18∶0.6∶0.3∶1∶4。
上述左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂，所述制剂的剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
一种制备上述左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂的方法，它按如下步骤进行：
a.制备组合物：将黄原胶与丝素蛋白按用量比例混合后，于55～60℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
b.制备微乳：按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为3∶1∶8的比例制得微乳，向乳液中加入左旋氨氯地平或其可药用盐，置于40～60℃水浴中；所述重量、体积单位分别为g和ml；
c.制备反应液：在微乳中加入步骤a所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为8.0～10.0，加入10～20ml甲醇，恒温反应1～2小时；
d.制备悬浊液：将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.08～0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至40～60℃，加冰醋酸至pH的值为2.0～4.0，得到悬浊液；
e.制备微囊：静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
f.制备制剂：将所得微囊通过干法或湿法制粒与稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂及润滑剂等药用辅料混合均匀制成颗粒剂、或压片或装入胶囊，即得固体制剂。
本发明所述的左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂的制备方法，其中，
所属步骤a、中搅拌熔融并保温的温度为57℃；
所述步骤b中水浴温度为50℃；
所述步骤C中反应液的pH值为9.0；甲醇用量15ml；恒温反应1.5小时；
所述步骤d中戊二醛用量为反应液体积的0.1倍，缓慢升温至50℃，冰醋酸调pH值为3.0。
本发明所提供的左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂以黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶组合物为包裹材料，通过考察黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶的使用比例、熔融温度、保温措施以及各种因素对制剂的影响，确定了制备条件：黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的用量比为1.5～4.5∶1∶1，熔融温度55～60℃并保温备用；复凝聚pH值为8.0～10.0；复凝聚时间为1～2小时；交联剂的量为反应液体积0.08～0.125倍；交联时间为30分钟。尤其当黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的用量比为3.2∶1∶1，熔融温度57℃并保温备用；复凝聚pH值为9.0；复凝聚时间为1.5小时；交联剂的量为反应液体积0.1倍；交联时间为30分钟时，包封率更是达到95％以上。本发明左旋氨氯地平固体制剂在强光照射下表面规则、完好，含量基本没有变化，有关物质基本没有变化。本发明左旋氨氯地平固体制剂对强光照射稳定，不分解，且具有明显的缓释作用，避免了药物突释，克服了苯磺酸盐具有潜在的毒性的问题，减少了毒副作用，提高了患者的顺应性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1盐酸左旋氨氯地平固体制剂的制备
a、将黄原胶15g、丝素蛋白10g混合后，于55℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷15g、异丁醇5ml、乙酸乙酯40ml制得微乳，向乳液中加入盐酸左旋氨氯地平245g(以左旋氨氯地平计)，置于40℃水浴中；
C、在微乳中加入步骤a中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为8.0，加入适量甲醇，恒温反应1小时；
d、将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.08倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至40℃，加冰醋酸至pH值为2.0，得到悬浊液；
e、静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
实施例2富马酸左旋氨氯地平固体制剂的制备
a、将黄原胶45g、丝素蛋白10g混合后，于60℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷120g、异丁醇40ml、乙酸乙酯320ml制得微乳，向乳液中加入富马酸左旋氨氯地平780g(以左旋氨氯地平计)，置于60℃水浴中；
C、在微乳中加入步骤a中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为10.0，加入适量甲醇，恒温反应2小时；
d、将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至60℃，加冰醋酸至pH值为4.0，得到悬浊液；
e、静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
实施例3对氟苯甲酸左旋氨氯地平固体制剂的制备
a、将黄原胶25g、丝素蛋白10g混合后，于58℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷60g、异丁醇20ml、乙酸乙酯160ml制得微乳向乳液中加入对氟苯甲酸左旋氨氯地平450g(以左旋氨氯地平计)，置于50℃水浴中；
C、在微乳中加入步骤a中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为9.0，加入适量甲醇，恒温反应1.5小时；
d、将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.1倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至50℃，加冰醋酸至pH值为3.0，得到悬浊液；
e、静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
实施例4羟乙基磺酸左旋氨氯地平固体制剂的制备
a、将黄原胶35g、丝素蛋白10g混合后，于56℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷90g、异丁醇30ml、乙酸乙酯240ml制得微乳，向乳液中加羟乙基磺酸左旋氨氯地平495g(以左旋氨氯地平计)，置于60℃水浴中；
C、在微乳中加入步骤a中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为10.0，加入适量甲醇，恒温反应2小时；
d、将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至60℃，加冰醋酸至pH值为4.0，得到悬浊液；
e、静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
实施例5琥珀酸左旋氨氯地平固体制剂的制备
a、将黄原胶35g、丝素蛋白10g按用量比例混合后，于56℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷90g、异丁醇30ml、乙酸乙酯240ml制得微乳，向乳液中加琥珀酸左旋氨氯地平495g(以左旋氨氯地平计)，置于60℃水浴中；
C、在微乳中滴加黄原胶35g与丝素蛋白10g的组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为10.0，加入适量甲醇，恒温反应2小时；
d、将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至60℃，加冰醋酸至pH值为4.0，得到悬浊液；
e、静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
将上述1～5实施例中所得的左旋氨氯地平或其可药用盐纳米微囊通过干法或湿法制粒与稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及助流剂等药用辅料混合均匀制成颗粒剂、或压片或装入胶囊。
实施例6左旋氨氯地平或其可药用盐片剂的制备、光稳定性试验、体外溶出和临床不良反应情况
一、马来酸左旋氨氯地平片剂的制备
a、将黄原胶32g、丝素蛋白10g按用量比例混合后，于57℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、异丁醇10ml、乙酸乙酯80ml制得微乳，向乳液中加入马来酸左旋氨氯地平520g(以左旋氨氯地平计)，置于50℃水浴中；
C、在微乳中加入步骤a中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为9.0，加入适量甲醇，恒温反应1.5小时；
d、将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.1倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至50℃，加冰醋酸至pH值为3.0，得到悬浊液；
e、静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，备用。
f、取步骤e中所得沉降物左旋氨氯地平计300g与乳糖225.9g、聚乙烯吡咯烷酮7.5g、十二烷基硫酸钠3.8g、羧甲基淀粉钠12.5g和氢化植物油50.2g，压片得左旋氨氯地平规格为2.5mg/片的片剂。
二、苯磺酸左旋氨氯地平片剂的制备
a、将黄原胶32g、丝素蛋白10g按用量比例混合后，于57℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、异丁醇10ml、乙酸乙酯80ml制得微乳，向乳液中加入苯磺酸左旋氨氯地平420g(以左旋氨氯地平计)，置于50℃水浴中；
C、在微乳中加入步骤a中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为9.0，加入适量甲醇，恒温反应1.5小时；
d、将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.1倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至50℃，加冰醋酸至pH值为3.0，得到悬浊液；
e、静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，备用。
f、取步骤e中所得沉降物左旋氨氯地平计300g与乳糖225.9g、聚乙烯吡咯烷酮7.5g、十二烷基硫酸钠3.8g、羧甲基淀粉钠12.5g和氢化植物油50.2g，压片得左旋氨氯地平规格为2.5mg/片的片剂。
三、本发明左旋氨氯地平片剂光稳定性研究
试验组1本发明马来酸左旋氨氯地平片剂，试验组2本发明苯磺酸左旋氨氯地平片剂，对照组市售苯磺酸左旋氨氯地平普通片剂，各取50片单层平放于培养皿并置于装有目光灯的光照相中，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目性状、含量、有关物质以及溶出度进行检测。
【性状】观察片子的外观，见表1
表1光照条件下的制剂外观
可见，本发明左旋氨氯地平片剂在强光照射下表面规则、完好。
【含量】
各取10片，照含量测定项下方法，依法测定，见表2。
表2光照条件下的制剂平均含量
可见，本发明左旋氨氯地平片剂在强光照射下含量基本没有变化。
【有关物质】各取10片，照含量测定项下方法，依法测定，见表3。
表3光照条件下的制剂有关物质平均含量
可见，本发明左旋氨氯地平片剂在强光照射下有关物质基本没有变化，但对照组基本物质变化明显，说明在强光照射下市售普通制剂不稳定。
【溶出度】
溶出介质为经脱气处理的pH6.80磷酸盐缓冲液900ml、转速为100r/min、温度为37.0℃±0.5℃，分别于5、15、30、45、60、120、240、360和480min后取样5ml，用微孔滤膜过滤，并补人等量介质，取滤液在波长321nm处测定其，由标准曲线回归方程查出c(m1)，计算累积溶出百分率，并以市售的左旋氨氯地平片剂作为对照，见表4。
表4本发明马来酸左旋氨氯地平片剂(A)、苯磺酸左旋氨氯地平片剂(B)和市售苯磺酸左旋氨氯地平片剂(C)体外溶出实验结果
结果表明，与左旋氨氯地平普通片相比，本发明左旋氨氯地平片剂对强光照射稳定，不分解，克服了苯磺酸盐具有潜在的毒性的问题，减少了毒副作用，提高了患者的顺应性。
三、本发明左旋氨氯地平固体制剂临床研究不良反应情况
300例患者参与了本品的临床研究，随机平均分为试验组1、试验组2和对照组，其中试验组1服用本发明马来酸左旋氨氯地平片剂，试验组2服用本发明苯磺酸左旋氨氯地平片剂，对照组服用市售苯磺酸左旋氨氯地平普通片剂，以上片剂规格均为2.5mg/片，每日服用两次，每次一片，服用3周，见表2。
表2临床研究中本发明固体制剂与市售普通制剂的不良反应
由于本发明制剂具有明显的缓释作用，避免了药物突释，进而减少了苯磺酸盐潜在的毒副作用，提高了患者的顺应性，与市售普通苯磺酸左旋氨氯地平制剂相比，具有显著的技术进步，降低了头痛、水肿、疲劳、失眠、恶心、腹痛、面红、心悸、头晕、瘙痒、皮疹、呼吸困难、无力、肌肉痉挛、消化不良心肌梗塞和胸痛等不良反应的发生率。
显然，本发明中上述实施例仅仅是为清楚说明而列举的实例，而并非是对本发明保护范围的限定。在上述基础上做出的其它形式的变化，仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (7)
1.一种左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂，其特征在于，所述制剂中含有左旋氨氯地平或其可药用盐纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊由左旋氨氯地平或其可药用盐与载体材料按重量比为7～12∶1制成，所述载体材料为黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的用量比为1.5～4.5∶1∶1，所述左旋氨氯地平或其可药用盐纳米微囊和药用辅料的重量比为1∶1。
2.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的用量比为3.2∶1∶1。
3.根据权利要求2所述的固体制剂，其特征在于，所述左旋氨氯地平或其可药用盐选自左旋氨氯地平盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄酸盐、苯磺酸盐、二氯乙酸盐、对氯苯甲酸盐、对氟苯甲酸盐、肉桂酸盐、烟酸盐、己二酸盐、樟脑磺酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、谷氨酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、琥珀酸或对甲苯磺酸盐。
4.根据权利要求3所述的固体制剂，其特征在于，所述药用辅料为稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及助流剂，其用量的重量比为18∶0.6∶0.3∶1∶4。
5.根据权利要求4所述的固体制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
6.一种制备如权利要求1、2或3所述的固体制剂的制备方法，其特征在于，它按如下步骤进行：
a.制备组合物：将黄原胶与丝素蛋白按用量比例混合后，于55～60℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
b.制备微乳：按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为3∶1∶8的比例制得微乳，向乳液中加入左旋氨氯地平或其可药用盐，置于40～60℃水浴中；所述重量、体积单位分别为g和ml；
c.制备反应液：在微乳中加入步骤a所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为8.0～10.0，加入10～20ml甲醇，恒温反应1～2小时；
d.制备悬浊液：将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.08～0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至40～60℃，加冰醋酸至pH的值为2.0～4.0，得到悬浊液；
e.制备微囊：静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
f.制备制剂：将所得微囊通过干法或湿法制粒与稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂及润滑剂等药用辅料混合均匀制成颗粒剂、或压片或装入胶囊，即得固体制剂。
7.根据权利要求6所述的固体制剂的制备方法，其特征在于：
所述步骤a中搅拌熔融并保温的温度为57℃；
所述步骤b中水浴温度为50℃；
所述步骤C中反应液的pH值为9.0；甲醇用量15ml；恒温反应1.5小时；
所述步骤d中戊二醛用量为反应液体积的0.1倍，缓慢升温至50℃，冰醋酸调pH值至3.0。
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