CN101972232B - 一种Eudragit S100包衣的姜黄素果胶钙微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Eudragit S100包衣的姜黄素果胶钙微球，是通过以下方法制备得到的：先制备得到姜黄素果胶钙微球，然后包衣，即得；其中，姜黄素果胶钙微球是由姜黄素和果胶两种原料组分制成的，姜黄素与果胶的质量比为1∶(1～6)，果胶钙微球的粒径为50～80μm，载药量为10～31％，包封率为40～60％；包衣材料为Eudragit S100，Eudragit S100与姜黄素果胶钙微球的质量比为(5～10)∶1，包衣后微球的粒径为150～210μm，载药量为0.8～1.5％。本发明把姜黄素制成结肠靶向的果胶钙包衣微球，使其在结肠的生理条件下特异性释放姜黄素，将药物浓集于结肠区域，提高局部药物浓度，从而达到有效治疗结肠癌的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种Eudragit S100包衣的姜黄素果胶钙微球及其制备方法。
背景技术
姜黄素(curcumin，Cur)是从姜科姜黄属curcuma longa L.植物中提取出的一种天然酚类化合物，具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗氧化等多种药理作用。国外姜黄素用于治疗结肠癌II期临床试验结果已有报道，由于姜黄素口服生物利用度低，因此，为了达到靶部位的治疗浓度需要增大给药剂量(达到12g/日)。但给药剂量的增加势必会给患者的服药和制剂工艺带来诸多不便。
口服结肠靶向给药系统(OCDDS)是上世纪90年代后期发展起来的新型给药方式。果胶(pectin)是一组半乳糖醛酸，能被结肠中的多糖酶特异性降解，但天然果胶在水、酸和碱中有一定的溶解度，使其在结肠靶向载体的应用中受到了限制。果胶和钙离子交联后形成的果胶钙在水中溶解度较低，可以作为酶敏感性的结肠靶向载体。为了使得制剂的结肠定位更加精确，可以采用一些pH敏感性的材料如Eudragit S100作为包衣材料将酶敏感性和pH敏感性相结合。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种Eudragit S100包衣的姜黄素果胶钙微球，是以姜黄素为原料药，采用果胶钙为载体材料，Eudragit S100为微球包衣材料制备而成的。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种Eudragit S100包衣的姜黄素果胶钙微球，是通过以下方法制备得到的：先制备得到姜黄素果胶钙微球，然后包衣，即得；其中，姜黄素果胶钙微球是由姜黄素和果胶两种原料组分制成的，姜黄素与果胶的质量比为1∶(1～6)，果胶钙微球的粒径为50～80μm，载药量为10～31％，包封率为40～60％；包衣材料为Eudragit S100，Eudragit S100与姜黄素果胶钙微球的质量比为(5～10)∶1，包衣后微球的粒径为150～210μm，载药量为0.8～1.5％。
所述Eudragit S100包衣的姜黄素果胶钙微球的制备方法，如下：
(一)制备姜黄素果胶钙微球：以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，CaCl2·2H2O溶液为交联剂，步骤如下：
(1)将果胶溶解于热水(温度在70～100℃之间)中，溶解后果胶的质量浓度为1％～4％，然后放置冷却至室温，加入姜黄素，姜黄素与果胶的质量比为1∶(1～6)，搅拌10～12h得水相；
(2)室温下，将上述混合均匀的水相在搅拌下缓慢加入到含Span 80的液体石蜡中，搅拌5～30min，形成W/O型乳剂；其中，含Span 80的液体石蜡中，Span 80的质量浓度为1.5～3.0％，Span 80与果胶的质量比为(1～6)∶1；
(3)向上述形成的W/O型乳剂中加入CaCl2·2H2O溶液，交联10～30min，得混悬液；其中，CaCl2·2H2O溶液中CaCl2·2H2O的质量浓度为15％～30％，果胶与CaCl2·2H2O的质量比为3∶(1～30)；
(4)将上述得到的混悬液抽滤，并用石油醚和异丙醇交替洗涤三次(即：石油醚和异丙醇各洗涤三次)，得到果胶钙微球粉末，于45℃减压干燥至恒重；
(二)对姜黄素果胶钙微球进行包衣：以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，硬脂酸铝为抗黏剂，步骤如下：
(5)将包衣材料Eudragit S100溶解于丙酮和乙醇的混合溶剂中，得到包衣液，其中Eudragit S100的浓度为5～20mg/mL；
(6)向上述包衣液中加入抗黏剂硬脂酸铝，用高速剪切机混悬均匀后加入姜黄素果胶钙微球得到有机相，其中Eudragit S100与姜黄素果胶钙微球的质量比为(5～10)∶1，硬脂酸铝与姜黄素果胶钙微球的质量比为(1～4)∶1；
(7)将上述有机相在室温、搅拌下缓慢加入到含Span 80的液体石蜡中，搅拌3小时，将混悬液抽滤，用正己烷洗涤，即得到包衣微球，将包衣微球置于真空干燥箱中干燥；其中，含Span 80的液体石蜡中Span 80的质量浓度为0.5％～1.5％，Span 80与姜黄素果胶钙微球的质量比为(35～75)∶1。
所述步骤(1)中，果胶为甲基化度＜50％的低酯果胶。
所述步骤(2)中，搅拌速度为600～1500r/min。
所述步骤(5)中，丙酮和乙醇的混合溶剂中，丙酮和乙醇的体积比为(1～6)∶1。
所述步骤(7)中，搅拌速度为600～1200r/min。
本发明的果胶钙微球的制备，先进行了单因素考察，找出影响微球载药量和形态的关键因素。单因素试验表明：搅拌速度对微球粒径的影响较大，搅拌速度越大，得到的微球平均粒径越小；乳化剂的浓度较大时，微球的流动性较差；果胶浓度较低时，形成微球的圆整度不好，且包封率较低；乳化时间延长时微球粒径变小，但是粒径分布也随之变宽。根据单因素考察得出的6个关键因素采用均匀设计法以载药量为指标进一步进行处方优化，然后用得到的最优处方制备果胶钙微球。
在选择溶解Eudragit S100的溶剂时发现，材料在丙酮中的溶解效果不好，而在乙醇中的溶解效果很好，但由于丙酮沸点低，挥干溶剂速度快，成球性好，因此实验采用丙酮乙醇的混合溶剂可以达到理想的效果。
由于在挥干溶剂阶段，随着溶剂的挥发，Eudragit S100乳滴越来越粘，在搅拌下易发生碰撞而黏连成块，因此抗黏剂的加入非常必要。本实验选用具有优良抗粘性能的硬脂酸铝来避免乳滴的黏连。
体外溶出试验表明Eudragit S100包衣后的姜黄素果胶钙微球能够减少药物在上消化道的释放，使其75％以上的药物能在结肠定位释放。在含大鼠盲肠内容物的模拟结肠液中，24小时累积释放量达到90％以上，释放量显著提高，进一步说明制剂能定位于结肠释放药物。
本发明把姜黄素制成结肠靶向的果胶钙包衣微球，使其在结肠的生理条件下特异性释放姜黄素，将药物浓集于结肠区域，提高局部药物浓度，从而达到有效治疗结肠癌的作用。
本发明中，果胶和钙离子交联后形成果胶钙不溶于水，可以减少药物在上消化道的释放。将姜黄素制备成果胶钙微球有利于药物在结肠中浓集，但由于体内的生理条件复杂，为了保证载姜黄素的微球能顺利到达结肠部位，发挥药效，本发明进一步将制备得到的姜黄素果胶微球利用Eudragit S100进行包衣。Eudragit S100是一种丙烯酸共聚物属于pH敏感性材料，在pH高于7.0的环境中降解，从而达到结肠靶向的作用。该制剂具备pH敏感性和酶敏感性的优点，实验表明该制剂能保证将药物输送至结肠，并在结肠释放药物。
附图说明
图1为按实施例3制备的未包衣和包衣微球的扫描电镜图，其中，左图为姜黄素果胶钙微球的电镜照片，右图为Eudragit S100包衣后姜黄素果胶钙微球的电镜照片。
图2为实施例3制备的姜黄素果胶钙微球和Eudragit S100包衣后姜黄素果胶钙微球的体外释放试验曲线，其中，a：Eudragit S100包衣后姜黄素果胶钙微球；b：姜黄素果胶钙微球。
图3按实施例3制备的Eudragit S100包衣后姜黄素果胶钙微球(c)的体外释放试验曲线，其中，a：在1％大鼠盲肠内容物中的释放曲线；b：在果胶酶溶液中的释放；c：在PBS缓冲溶液中的释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：Eudragit S100包衣的姜黄素果胶钙微球的制备
以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，CaCl2·2H2O溶液为交联剂，具体步骤如下：将0.16g果胶溶解于4g热水溶液中，放置室温后加入0.064g姜黄素于电磁搅拌上搅拌过夜，得水相。室温下，将混合均匀的水相在800r/min的电磁搅拌下缓慢加入到16g含1.5％Span 80的液体石蜡中，搅拌8min形成W/O型乳剂。然后向形成的乳剂中加入质量分数为30％的二水氯化钙溶液0.4g，交联10min。最后将得到的混悬液抽滤，并且用石油醚和异丙醇交替洗涤三次，得到果胶钙微球粉末，于45℃减压干燥至恒重。
用10mg上述制备的姜黄素果胶钙微球进行包衣，以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，硬脂酸铝为抗黏剂，具体的步骤如下：将包衣材料Eudragit S100 50mg溶解于5mL丙酮和乙醇的混合溶剂(丙酮和乙醇的体积比为1∶1)中，得到包衣液。向包衣液中加入40mg抗黏剂硬脂酸铝，用高速剪切机混悬均匀后加入姜黄素果胶钙微球得到有机相。然后，将有机相在室温条件下于电磁搅拌下缓慢加入到含0.35g Span 80的70mL液体石蜡中，600r/min，搅拌3个小时后，将混悬液抽滤，用正己烷洗涤，得到包衣微球。并将包衣微球置于真空干燥箱中干燥48小时。
经测定，其中，姜黄素果胶钙微球的载药量为19.62％，包封率为46.24％，平均粒径约为73.34μm。包衣后的微球粒径为200.23μm，载药量为1.14％。
按中国药典2010版附录XD规定释放度第二法进行测定。转速为50r/min，温度为37±0.5℃，释放介质为200mL。由于姜黄素是水难溶性药物，在释放介质中加入0.05％Tween 80保证漏槽状态。
姜黄素果胶钙微球放入pH＝1.2的盐酸溶液中搅拌2h，2h后将微球取出放入PBS(pH＝6.8)的缓冲溶液中搅拌3h，姜黄素在5h累积释放量约为81％；而包衣后的微球在前5h的累积释放量约为26％，5h后将微球取出，放入PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液中继续搅拌至24h，包衣后微球在24h的药物累积释放量约为80％；包衣后微球在含果胶酶(3mL/L)PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液中24h药物的累积释放量约为87％；包衣后微球在含1％大鼠盲肠内容物的PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液中24h药物的累积释放量约为93％。
由此可见，虽然酶的加入对微球的释放没有显著性作用，但是，在1％大鼠盲肠内容物中药物的释放明显加快，说明该制剂具有酶敏感性。包衣材料的加入能够减少药物在胃肠道的释放，使大部分的药物在结肠释放。
实施例2：Eudragit S100包衣的姜黄素果胶钙微球的制备
以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，CaCl2·2H2O溶液为交联剂，具体步骤如下：将0.13g果胶溶解于4g热水溶液中，放置室温后加入0.043g姜黄素于电磁搅拌上搅拌过夜，得水相。室温下，将混合均匀的水相在800r/min的电磁搅拌下缓慢加入到10g含2.0％Span 80的液体石蜡中，搅拌30min形成W/O型乳剂。然后向形成的乳剂中加入质量分数为20％的二水氯化钙溶液0.6g，交联15min。最后将得到的混悬液抽滤，并且用石油醚和异丙醇交替洗涤三次，得到果胶钙微球粉末，于45℃减压干燥至恒重。
用10mg上述制备的姜黄素果胶钙微球进行包衣，以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，硬脂酸铝为抗黏剂。具体的步骤如下：将包衣材料Eudragit S100 70mg溶解于5mL丙酮和乙醇的混合溶剂(丙酮和乙醇的体积比为2∶1)中，得到包衣液。向包衣液中加入30mg抗黏剂硬脂酸铝，用高速剪切机混悬均匀后加入姜黄素果胶钙微球得到有机相。然后，将有机相在室温条件下于电磁搅拌下缓慢加入到含1.5g Span 80的100mL液体石蜡中，1200r/min，搅拌3个小时后，将混悬液抽滤，用正己烷洗涤，得到包衣微球。并将包衣微球置于真空干燥箱中干燥48小时。
经测定，其中，姜黄素果胶钙微球的载药量为16.11％，包封率为49.5％，平均粒径约为70.13μm。包衣后的微球粒径为150.27μm，载药量为0.83％。
按中国药典2010版附录XD规定释放度第二法进行测定。转速为50r/min，温度为37±0.5℃，释放介质为200mL。由于姜黄素是水难溶性药物，在释放介质中加入0.05％Tween 80保证漏槽状态。
姜黄素果胶钙微球放入pH＝1.2的盐酸溶液中搅拌2h，2h后将微球取出放入PBS(pH＝6.8)的缓冲溶液中搅拌3h，姜黄素在5h累积释放量约为68％；而包衣后的微球在前5h的累积释放量约为20％，5h后将微球取出，放入PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液中继续搅拌至24h，包衣后微球在24h的药物累积释放量约为77％；包衣后微球在含果胶酶(3mL/L)PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液24h药物的累积释放量约为82％；包衣后微球在含1％大鼠盲肠内容物的PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液24h药物的累积释放量约为88％。
由此可见，虽然酶的加入对微球的释放没有显著性作用，但是，在1％大鼠盲肠内容物中药物的释放明显加快，说明该制剂具有酶敏感性。包衣材料的加入能够减少药物在胃肠道的释放，使大部分的药物在结肠释放。
实施例3：Eudragit S100包衣的姜黄素果胶钙微球的制备
以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，CaCl2·2H2O溶液为交联剂，具体步骤如下：将0.16g果胶溶解于4g热水溶液中，放置室温后加入0.107g姜黄素于电磁搅拌上搅拌过夜，得水相。室温下，将混合均匀的水相在1000r/min的电磁搅拌下缓慢加入到12g含1.5％Span 80的液体石蜡中，搅拌20min形成W/O型乳剂。然后向形成的乳剂中加入质量分数为30％的二水氯化钙溶液1.2g，交联20min。最后将得到的混悬液抽滤，并且用石油醚和异丙醇交替洗涤三次，得到果胶钙微球粉末，如图1(左)所示；于45℃减压干燥至恒重。
用10mg上述制备的姜黄素果胶钙微球进行包衣，以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，硬脂酸铝为抗黏剂。具体的步骤如下：将包衣材料Eudragit S100 100mg溶解于5mL丙酮和乙醇的混合溶剂(丙酮和乙醇的体积比为4∶1)中，得到包衣液。向包衣液中加入20mg抗黏剂硬脂酸铝，用高速剪切机混悬均匀后加入姜黄素果胶钙微球得到有机相。然后，将有机相在室温条件下于电磁搅拌下缓慢加入到含0.5g Span 80的50mL液体石蜡中，800r/min，搅拌3个小时后，将混悬液抽滤，用正己烷洗涤，得到包衣微球，如图1(右)所示；并将包衣微球置于真空干燥箱中干燥48小时。
经测定，其中，姜黄素果胶钙微球的载药量为29.01％，包封率为52.60％，平均粒径约为65.57μm。包衣后的微球粒径为180.23μm，载药量为1.5％。
按中国药典2010版附录XD规定释放度第二法进行测定。转速为50r/min，温度为37±0.5℃，释放介质为200mL。由于姜黄素是水难溶性药物，在释放介质中加入0.05％Tween 80保证漏槽状态。
姜黄素果胶钙微球放入pH＝1.2的盐酸溶液中搅拌2h，2h后将微球取出放入PBS(pH＝6.8)的缓冲溶液中搅拌3h，姜黄素在5h累积释放量约为70％；而包衣后的微球在前5h的累积释放量约为16％，5h后将微球取出，放入PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液中继续搅拌至24h，包衣后微球在24h的药物累积释放量约为80％；(释药曲线如图2所示)。包衣后微球在含果胶酶(3mL/L)PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液24h药物的累积释放量约为84％；包衣后微球在含1％大鼠盲肠内容物的PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液24h药物的累积释放量约为90％(释药曲线如图3所示)。
由此可见，虽然酶的加入对微球的释放没有显著性作用，但是，在1％大鼠盲肠内容物中药物的释放明显加快，说明该制剂具有酶敏感性。包衣材料的加入能够减少药物在胃肠道的释放，使大部分的药物在结肠释放。
实施例4：Eudragit S100包衣的姜黄素果胶钙微球的制备
以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，CaCl2·2H2O溶液为交联剂，具体步骤如下：将0.15g果胶溶解于4g热水溶液中，放置室温后加入0.1g姜黄素于电磁搅拌上搅拌过夜，得水相。室温下，将混合均匀的水相在1000r/min的电磁搅拌下缓慢加入到12g含3.0％Span 80的液体石蜡中，搅拌20min形成W/O型乳剂。然后向形成的乳剂中加入质量分数为25％的二水氯化钙溶液0.72g，交联30min。最后将得到的混悬液抽滤，并且用石油醚和异丙醇交替洗涤三次，得到果胶钙微球粉末，于45℃减压干燥至恒重。
用10mg上述制备的姜黄素果胶钙微球进行包衣，以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，硬脂酸铝为抗黏剂。具体的步骤如下：将包衣材料Eudragit S100 100mg溶解于5mL丙酮和乙醇的混合溶剂(丙酮和乙醇的体积比为3∶1)中，得到包衣液。向包衣液中加入30mg抗黏剂硬脂酸铝，用高速剪切机混悬均匀后加入姜黄素果胶钙微球得到有机相。然后，将有机相在室温条件下于电磁搅拌下缓慢加入到含0.75g Span 80的50mL液体石蜡中，800r/min，搅拌3个小时后，将混悬液抽滤，用正己烷洗涤，得到包衣微球。并将包衣微球置于真空干燥箱中干燥48小时。
经测定，其中，姜黄素果胶钙微球的载药量为27.77％，包封率为54.92％，平均粒径约为63.71μm。包衣后的微球粒径为190.68μm，载药量为1.24％。
按中国药典2010版附录XD规定释放度第二法进行测定。转速为50r/min，温度为37±0.5℃，释放介质为200mL。由于姜黄素是水难溶性药物，在释放介质中加入0.05％Tween 80保证漏槽状态。
姜黄素果胶钙微球放入pH＝1.2的盐酸溶液中搅拌2h，2h后将微球取出放入PBS(pH＝6.8)的缓冲溶液中搅拌3h，姜黄素在5h累积释放量约为75％；而包衣后的微球在前5h的累积释放量约为18％，5h后将微球取出，放入PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液中继续搅拌至24h，包衣后微球在24h的药物累积释放量约为84％；包衣后微球在含果胶酶(3mL/L)PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液24h药物的累积释放量约为83％；包衣后微球在含1％大鼠盲肠内容物的PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液24h药物的累积释放量约为92％。
由此可见，虽然酶的加入对微球的释放没有显著性作用，但是，在1％大鼠盲肠内容物中药物的释放明显加快，说明该制剂具有酶敏感性。包衣材料的加入能够减少药物在胃肠道的释放，使大部分的药物在结肠释放。
实施例5：Eudragit S100包衣的姜黄素果胶钙微球的制备
以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，CaCl2·2H2O溶液为交联剂，具体步骤如下：将0.16g果胶溶解于4g热水溶液中，放置室温后加入0.046g姜黄素于电磁搅拌上搅拌过夜，得水相。室温下，将混合均匀的水相在1500r/min的电磁搅拌下缓慢加入到18g含3.0％Span 80的液体石蜡中，搅拌14min形成W/O型乳剂。然后向形成的乳剂中加入质量分数为15％的二水氯化钙溶液0.4g，交联15min。最后将得到的混悬液抽滤，并且用石油醚和异丙醇交替洗涤三次，得到果胶钙微球粉末，于45℃减压干燥至恒重。
用10mg上述制备的姜黄素果胶钙微球进行包衣，以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，硬脂酸铝为抗黏剂。具体的步骤如下：将包衣材料Eudragit S100 50mg溶解于10mL丙酮和乙醇的混合溶剂(丙酮和乙醇的体积比为5∶1)中，得到包衣液。向包衣液中加入20mg抗黏剂硬脂酸铝，用高速剪切机混悬均匀后加入姜黄素果胶钙微球得到有机相。然后，将有机相在室温条件下于电磁搅拌下缓慢加入到含0.50g Span 80的100mL液体石蜡中，1000r/min，搅拌3个小时后，将混悬液抽滤，用正己烷洗涤，得到包衣微球。并将包衣微球置于真空干燥箱中干燥48小时。
经测定，其中，姜黄素果胶钙微球的载药量为10.84％，包封率为42.97％，平均粒径约为56.6μm。包衣后的微球粒径为150.78μm，载药量为0.97％。
按中国药典2010版附录XD规定释放度第二法进行测定。转速为50r/min，温度为37±0.5℃，释放介质为200mL。由于姜黄素是水难溶性药物，在释放介质中加入0.05％Tween 80保证漏槽状态。
姜黄素果胶钙微球放入pH＝1.2的盐酸溶液中搅拌2h，2h后将微球取出放入PBS(pH＝6.8)的缓冲溶液中搅拌3h，姜黄素在5h累积释放量约为83％；而包衣后的微球在前5h的累积释放量约为30％，5h后将微球取出，放入PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液中继续搅拌至24h，包衣后微球在24h的药物累积释放量约为87％；包衣后微球在含果胶酶(3mL/L)PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液24h药物的累积释放量约为90％；包衣后微球在含1％大鼠盲肠内容物的PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液24h药物的累积释放量约为96％。
由此可见，虽然酶的加入对微球的释放没有显著性作用，但是，在1％大鼠盲肠内容物中药物的释放明显加快，说明该制剂具有酶敏感性。包衣材料的加入能够减少药物在胃肠道的释放，使大部分的药物在结肠释放。
实施例6：Eudragit S100包衣的姜黄素果胶钙微球的制备
以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，CaCl2·2H2O溶液为交联剂，具体步骤如下：将0.14g果胶溶解于4g热水溶液中，放置室温后加入0.093g姜黄素于电磁搅拌上搅拌过夜，得水相。室温下，将混合均匀的水相在1500r/min的电磁搅拌下缓慢加入到16g含2.0％Span 80的液体石蜡中，搅拌17min形成W/O型乳剂。然后向形成的乳剂中加入质量分数为30％的二水氯化钙溶液1.2g，交联20min。最后将得到的混悬液抽滤，并且用石油醚和异丙醇交替洗涤三次，得到果胶钙微球粉末，于45℃减压干燥至恒重。
用10mg上述制备的姜黄素果胶钙微球进行包衣，以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，硬脂酸铝为抗黏剂。具体的步骤如下：将包衣材料Eudragit S100 50mg溶解于10mL丙酮和乙醇的混合溶剂(丙酮和乙醇的体积比为6∶1)中，得到包衣液。向包衣液中加入30mg抗黏剂硬脂酸铝，用高速剪切机混悬均匀后加入姜黄素果胶钙微球得到有机相。然后，将有机相在室温条件下于电磁搅拌下缓慢加入到含0.70g Span 80的70mL液体石蜡中，1000r/min，搅拌3个小时后，将混悬液抽滤，用正己烷洗涤，得到包衣微球。并将包衣微球置于真空干燥箱中干燥48小时。
经测定，其中，姜黄素果胶钙微球的载药量为30.88％，包封率为58.59％，平均粒径约为53.28μm。包衣后的微球粒径为160.53μm，载药量为1.01％。
按中国药典2010版附录XD规定释放度第二法进行测定。转速为50r/min，温度为37±0.5℃，释放介质为200mL。由于姜黄素是水难溶性药物，在释放介质中加入0.05％Tween80保证漏槽状态。
姜黄素果胶钙微球放入pH＝1.2的盐酸溶液中搅拌2h，2h后将微球取出放入PBS(pH＝6.8)的缓冲溶液中搅拌3h，姜黄素在5h累积释放量约为80％；而包衣后的微球在前5h的累积释放量约为28％，5h后将微球取出，放入PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液中继续搅拌至24h，包衣后微球在24h的药物累积释放量约为86％；包衣后微球在含果胶酶(3mL/L)PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液24h药物的累积释放量约为90％；包衣后微球在含1％大鼠盲肠内容物的PBS(pH＝7.0)的缓冲溶液24h药物的累积释放量约为93％。
由此可见，虽然酶的加入对微球的释放没有显著性作用，但是，在1％大鼠盲肠内容物中药物的释放明显加快，说明该制剂具有酶敏感性。包衣材料的加入能够减少药物在胃肠道的释放，使大部分的药物在结肠释放。
Claims (2)
1.一种Eudragit S100包衣的姜黄素果胶钙微球，其特征在于：所述姜黄素果胶钙微球是由姜黄素和果胶两种原料组分制成的，姜黄素与果胶的质量比为1∶(1～6)，果胶钙微球的粒径为50～80μm，载药量为10～31％，包封率为40～60％；包衣材料为Eudragit S100，Eudragit S100与姜黄素果胶钙微球的质量比为(5～10)∶1，包衣后微球的粒径为150～210μm，载药量为0.8～1.5％；
是通过以下方法制备得到的：
(一)制备姜黄素果胶钙微球：以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，CaCl2·2H2O溶液为交联剂，步骤如下：
(1)将果胶溶解于热水中，溶解后果胶的质量浓度为1％～4％，然后放置冷却至室温，加入姜黄素，姜黄素与果胶的质量比为1∶(1～6)，搅拌10～12h得水相；
(2)室温下，将上述混合均匀的水相在搅拌下加入到含Span 80的液体石蜡中，搅拌5～30min，形成W/O型乳剂；其中，含Span 80的液体石蜡中，Span 80的质量浓度为1.5～3.0％，Span 80与果胶的质量比为(1～6)∶1；
(3)向上述形成的W/O型乳剂中加入CaCl2·2H2O溶液，交联10～30min，得混悬液；其中，CaCl2·2H2O溶液中CaCl2·2H2O的质量浓度为15％～30％，果胶与CaCl2·2H2O的质量比为3∶(1～30)；
(4)将上述得到的混悬液抽滤，并用石油醚和异丙醇交替洗涤三次，得到果胶钙微球粉末，于45℃减压干燥至恒重；
(二)对姜黄素果胶钙微球进行包衣：以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，硬脂酸铝为抗黏剂，步骤如下：
(5)将包衣材料Eudragit S100溶解于丙酮和乙醇的混合溶剂中，得到包衣液，其中EudragitS100的浓度为5～20mg/mL；
(6)向上述包衣液中加入抗黏剂硬脂酸铝，用高速剪切机混悬均匀后加入姜黄素果胶钙微球得到有机相，其中Eudragit S100与姜黄素果胶钙微球的质量比为(5～10)∶1，硬脂酸铝与姜黄素果胶钙微球的质量比为(1～4)∶1；
(7)将上述有机相在室温、搅拌下加入到含Span 80的液体石蜡中，搅拌3小时，将混悬液抽滤，用正己烷洗涤，即得到包衣微球，将包衣微球置于真空干燥箱中干燥；其中，含Span 80的液体石蜡中Span 80的质量浓度为0.5％～1.5％，Span 80与姜黄素果胶钙微球的质量比为(35～75)∶1；
所述步骤(1)中，果胶为甲基化度＜50％的低酯果胶；
所述步骤(2)中，搅拌速度为600～1500r/min；
所述步骤(5)中，丙酮和乙醇的混合溶剂中，丙酮和乙醇的体积比为(1～6)∶1；
所述步骤(7)中，搅拌速度为600～1200r/min。
2.权利要求1所述的一种Eudragit S100包衣的姜黄素果胶钙微球的制备方法，其特征在于：
(一)制备姜黄素果胶钙微球：以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，CaCl2·2H2O溶液为交联剂，步骤如下：
(1)将果胶溶解于热水中，溶解后果胶的质量浓度为1％～4％，然后放置冷却至室温，加入姜黄素，姜黄素与果胶的质量比为1∶(1～6)，搅拌10～12h得水相；
(2)室温下，将上述混合均匀的水相在搅拌下加入到含Span 80的液体石蜡中，搅拌5～30min，形成W/O型乳剂；其中，含Span 80的液体石蜡中，Span 80的质量浓度为1.5～3.0％，Span 80与果胶的质量比为(1～6)∶1；
(3)向上述形成的W/O型乳剂中加入CaCl2·2H2O溶液，交联10～30min，得混悬液；其中，CaCl2·2H2O溶液中CaCl2·2H2O的质量浓度为15％～30％，果胶与CaCl2·2H2O的质量比为3∶(1～30)；
(4)将上述得到的混悬液抽滤，并用石油醚和异丙醇交替洗涤三次，得到果胶钙微球粉末，于45℃减压干燥至恒重；
(二)对姜黄素果胶钙微球进行包衣：以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，硬脂酸铝为抗黏剂，步骤如下：
(5)将包衣材料Eudragit S100溶解于丙酮和乙醇的混合溶剂中，得到包衣液，其中EudragitS100的浓度为5～20mg/mL；
(6)向上述包衣液中加入抗黏剂硬脂酸铝，用高速剪切机混悬均匀后加入姜黄素果胶钙微球得到有机相，其中Eudragit S100与姜黄素果胶钙微球的质量比为(5～10)∶1，硬脂酸铝与姜黄素果胶钙微球的质量比为(1～4)∶1；
(7)将上述有机相在室温、搅拌下加入到含Span 80的液体石蜡中，搅拌3小时，将混悬液抽滤，用正己烷洗涤，即得到包衣微球，将包衣微球置于真空干燥箱中干燥；其中，含Span 80的液体石蜡中Span 80的质量浓度为0.5％～1.5％，Span 80与姜黄素果胶钙微球的质量比为(35～75)∶1；
所述步骤(1)中，果胶为甲基化度＜50％的低酯果胶；
所述步骤(2)中，搅拌速度为600～1500r/min；
所述步骤(5)中，丙酮和乙醇的混合溶剂中，丙酮和乙醇的体积比为(1～6)∶1；
所述步骤(7)中，搅拌速度为600～1200r/min。
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