CN101955552A - 一种单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精，结构通式为
本发明在通过Gabriel合成法制备了胺基保护的烷基咪唑，之后将胺基保护的烷基咪唑和胺基去保护的烷基咪唑，分别与对甲基苯磺酰基-β-环糊精(Ts-CD)反应，得到两大类单取代双正点中心-β-环糊精，一类是单取代烷基键连胺基咪唑鎓基双正点中心β-环糊精，结构通式为：
第二类是单取代烷基键连咪唑基铵基双正电中心-β-环糊精，结构通式为：
本发明可以用于手性药物外消旋体的手性拆分领域。
Description
技术领域
本发明属于外消旋体的手性拆领域，特别是一种用于手性拆分外消旋体的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心-β-环糊精的制备方法。
背景技术
具有相同化学组成，但组成化合物的原子或原子团在空间的取向互为镜像的化合物称为对映体。由于每个对映体具有不同的三维结构，其对映体的活性往往存在差异。对映体在生物过程中，特别在药物领域的不同作用越来越受到人们关注。消旋体药物进入人体内在药理活性、代谢过程和代谢产物、引起的毒副作用等方面产生明显的差异。通常，只有一个对映体有药理治疗作用，而另一个对映体则是无效甚至有有害的。美国FDA在1992年后要求各医药企业在新药研发上，必须明确量化每一对映体异构体的药效作用和毒理作用，之后欧盟和日本也采取类似的措施。因此，手性拆分剂以及手性拆分技术成为世界新药发展的重要方向和热点领域。目前外消旋体手性拆分的主要方法有：结晶拆分、化学拆分、生物拆分、色谱拆分和膜拆分等。色谱拆分是手性药物分离和分析中应用最广最有效地方法之一。其中包括高效液相色谱、气相色谱、毛细管电泳等。
高效毛细管电泳是当今分析化学领域的一项前沿技术，其分离模式多、分析速度快、分离效果好、分析费用低的应用特点和在生化分析、离子分析、中药分析以及手性药物拆分等方面的技术优势，在生命科学、医药分析很多方面展示出越来越广阔的应用前景。
环糊精(cyclodextrin，CD)是由α-D-吡喃葡萄糖单元通过α-1，4糖苷键组成的环状寡聚糖。CD及其衍生物可以与大量的小分子形成主-客体络合物，并且具有较高水溶性、低毒性和低紫外光吸收等特性。通过取代CD结构中的单个或多个羟基，改变了CD的空腔尺寸，增加了CD与手性分子间的包和作用，从而提高了对手性分子的手性识别和拆分能力。
单取代单正电中心的CD自1989年Terabe首次报道以来，其在毛细管电泳药物手性分离中的应用引起了研究者的广泛关注(S.Terabe，Electrokinetic chromatography：an interface between electrophoresis and chromatography，Trends Anal.Chem.1989，8，129-134)：与电中性CD相比，正电型CD能以更低的浓度实现对酸性药物更快速的拆分(T.de Boer，R.A.de Zeeuw，G.J.de Jong，K.Ensing，Recent innovations in the use of charged cyclodextrins in capillary electrophoresis for chiral separations in pharmaceutical analysis，Electrophoresis，2000，21，3220-3339)。正电型CD大多为铵基或咪唑基单正点中心-β-环糊精，其中铵基正电型CD对扁桃酸类药物具有优异的拆分能力，但对氨基酸类化合物的拆分能力非常有限；而咪唑基正电型CD对氨基酸类化合物具有很好的拆分能力，却对扁桃酸类药物的拆分能力较弱(①W.H.Tang，S.C.Ng，Monosubstituted positively charged cyclodextrins：Synthesis and applications in chiral separation，J.Sep.Sci.2008，31，3246-3256；②W.H.Tang，S.C.Ng，Synthesis of cationic single-isomer cyclodextrins for the chiral separation of amino acids and anionic pharmaceuticals，Nature Protocols 2007，2(12)，3195-3200；.③V.Cucinotta，A.Contino，A.Giuffrida，G.Maccarrone，M.Messina，Application of charged single isomer derivatives of cyclodextrins in capillary electrophoresis for chiral analysis，J.Chromatogr.A 2010，1217，953-967.)。
开发单取代兼具铵基和咪唑基的双正电中心CD，探索其在毛细管电泳中作为手性拆分剂对酸性药物和氨基酸类化合物的手性分离应用是获得具有广谱手性拆分剂的重要途径。
发明内容
本发明的目的在于提供一种单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心-β-环糊精及其制备方法。
实现本发明目的的技术解决方案为：一种单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精，该化合物的结构通式为：
取代基烷基是乙基、丙基、丁基、戊基或己基；当NA为咪唑鎓基、NB为胺基，所得第一类环糊精衍生物为单取代烷基键连胺基咪唑鎓基双正点中心β-环糊精，该化合物的结构通式如下：
当NA为铵基、NB为咪唑基，所得第二类环糊精衍生物为单取代烷基键连咪唑基铵基双正电中心-β-环糊精，该化合物的结构通式如下：
该单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的第一类环糊精衍生物单取代烷基键连胺基咪唑鎓基双正点中心β-环糊精的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将对甲基苯磺酰氯和咪唑在干燥的二氯甲烷中反应，得到产物对甲基苯磺酰基咪唑；
第二步，将第一步得到的产物甲基苯磺酰基咪唑置于溶解了β-环糊精的水溶液中，搅拌后加入氢氧化钠溶液，过滤后加入氯化铵调节pH值，得到产物对甲基苯磺酰基-β-环糊精Ts-CD，真空干燥该产物；
第三步，将邻苯二甲酸亚胺溶于乙醇溶液中，然后滴加氢氧化钾甲醇溶液，搅拌后过滤得到固体用无水乙醇洗涤，得到产物邻苯二甲酸亚胺钾盐；
第四步，将丙酮和二溴烷烃加入反应器中，分批加入第三步的产物邻苯二甲酸亚胺钾盐，搅拌回流，溶液减压旋蒸，除去丙酮，过滤除掉无机盐，固体用无水乙醇洗涤，得到产物溴烷基邻苯二甲酸亚胺；
第五步，将反应器先抽至真空然后通氮气，将氢化钠加入反应器中，同时加入N，N-二甲基甲酰胺DMF溶液，搅拌，缓慢加入溶解有咪唑的DMF溶液，继续搅拌直到溶液澄清，然后把溶有第四步所得产物溴烷基邻苯二甲酸亚胺的DMF溶液慢慢滴入上述澄清溶液，回流，浓缩溶液，过滤除去无机盐，将油状物过硅 胶柱分离，得到产物胺基保护的烷基咪唑；
第六步，将反应器先抽至真空然后通氮气，加入第二步的产物Ts-CD，加入DMF溶液，磁力搅拌，再加入第五步产物胺基保护的烷基咪唑，搅拌回流，将反应得到的溶液滴入丙酮溶液中，沉淀出来的固体用丙酮洗涤，得到产物以对甲基苯磺酸根为阴离子、单取代胺基保护的烷基咪唑双正电型-β-环糊精；
第七步，将第六步产物胺基保护的烷基咪唑正电型环糊精与水合肼在乙醇溶液中反应，加热回流，冷却，加入盐酸，再回流，将溶液逐滴滴入丙酮溶液中，得到的固体干燥，用去离子水重结晶得到产物以对甲基苯磺酸根为阴离子、单取代烷基键连胺基咪唑鎓基双正点中心β-环糊精；
第八步，将第七步产物单取代双正电中心的环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中浸泡，放出液体滴入丙酮中，得到固体沉淀干燥，得到产物以Cl-为阴离子、单取代烷基键连胺基咪唑鎓基双正点中心β-环糊精。
该单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的第二类环糊精衍生物单取代烷基键连咪唑基铵基双正点中心β-环糊精的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将对甲基苯磺酰氯和咪唑在干燥的二氯甲烷中反应，得到产物对甲基苯磺酰基咪唑；
第二步，将第一步得到的产物甲基苯磺酰基咪唑置于溶解了β-环糊精的水溶液中，搅拌后加入氢氧化钠溶液，过滤后加入氯化铵调节pH值，得到产物对甲基苯磺酰基-β-环糊精Ts-CD，真空干燥该产物；
第三步，将邻苯二甲酸亚胺溶于乙醇溶液中，然后滴加氢氧化钾甲醇溶液，搅拌后过滤得到固体用无水乙醇洗涤，得到产物邻苯二甲酸亚胺钾盐；
第四步，将丙酮和二溴烷烃加入反应器中，分批加入第三步的产物邻苯二甲酸亚胺钾盐，搅拌回流，溶液减压旋蒸，除去丙酮，过滤除掉无机盐，固体用无水乙醇洗涤，得到产物溴烷基邻苯二甲酸亚胺；
第五步，将反应器先抽至真空然后通氮气，将氢化钠加入反应器中，同时加入N，N-二甲基甲酰胺DMF溶液，搅拌，缓慢加入溶解有咪唑的DMF溶液，继续搅拌直到溶液澄清，然后把溶有第四步所得产物溴烷基邻苯二甲酸亚胺的DMF溶液慢慢滴入上述澄清溶液，回流，浓缩溶液，过滤除去无机盐，将油状物过硅胶柱分离，得到产物胺基保护的烷基咪唑；
第六步，将第五步产物胺基保护的烷基咪唑与水合肼在乙醇中反应，加热回流，冷却，加入盐酸再回流，过滤，加入氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取，浓缩有机层得到产物：不同长度烷基链键连的咪唑基胺；
第七步，将反应器先抽真空然后通氮气，加入第二步的产物Ts-CD，加入DMF溶液，磁力搅拌，再加入烷基链键连的咪唑基胺，搅拌回流，将反应得到的溶液滴入丙酮溶液中，沉淀出来的固体用丙酮洗涤，得到产物以对甲基苯磺酸根为阴离子、单取代烷基咪唑铵基双正电中心-β-环糊精；
第八步，将第七步产物单取代双正电中心-β-环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中浸泡，放出液体滴入丙酮中，所得固体沉淀干燥，得到产物以Cl-为阴离子、单取代烷基咪唑基铵基双正电中心-β-环糊精。
本发明与现有技术相比，其显著优点：(1)单取代双正点中心-β-环糊精，它上面的铵基对酸性化合物有优异的拆分能力；(2)单取代双正点中心-β-环糊精在拆分过程中，它的正电性不受缓冲液pH的影响；(3)单取代双正点中心-β-环糊精。
附图说明
图1是本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的第一类环糊精衍生物单取代烷基键连胺基咪唑鎓基双正点中心β-环糊精制备方法的流程示意图。
图2是本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的第二类环糊精衍生物单取代烷基键连咪唑基铵基双正点中心β-环糊精制备方法的流程示意图。
图3是以20mM BIMAMCD为手性拆分剂对3对氨基酸消旋体混合物在毛细管电泳中的基线手性拆分图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步详细描述。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精，该化合物的结构通式为：
取代基烷基是乙基、丙基、丁基、戊基或己基；当NA为咪唑鎓基、NB为胺基，所得第一类环糊精衍生物为单取代烷基键连胺基咪唑鎓基双正点中心β-环糊精，该化合物的结构通式如下：
当NA为铵基、NB为咪唑基，所得第二类环糊精衍生物为单取代烷基键连咪唑基铵基双正电中心-β-环糊精，该化合物的结构通式如下：
结合图1，本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法包括以下步骤：
第一步，将对甲基苯磺酰氯和咪唑在干燥的二氯甲烷中反应10-14h，得到产物对甲基苯磺酰基咪唑；
第二步，将第一步所得产物对甲基苯磺酰基咪唑置于溶解β-环糊精的水溶液中，搅拌后加入氢氧化钠溶液，过滤加入氯化铵调节pH值得到产物对甲基苯磺酰基-β-环糊精(Ts-CD)，真空干燥产物；
第三步，将邻苯二甲酸亚胺溶于乙醇溶液中，然后滴加氢氧化钾甲醇溶液，充分搅拌，过滤得到固体用无水乙醇洗涤，得到产物邻苯二甲酸亚胺钾盐；
第四步，将丙酮和二溴烷烃加入圆底烧瓶中，分批加入第三步的产物邻苯二 甲酸亚胺钾盐，搅拌回流，溶液减压旋蒸，除去丙酮，过滤除掉无机盐，固体用无水乙醇洗涤，得到产物溴烷基邻苯二甲基亚胺；
第五步，将圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，将氢化钠加入烧瓶，同时加入DMF溶液，搅拌，在0℃缓慢加入咪唑DMF溶液，继续搅拌直到溶液澄清，然后把溶有第四步所得产物溴烷基邻苯二甲基亚胺的DMF溶液慢慢滴入上述溶液，回流10～12h，浓缩溶液，过滤除去无机盐，将油状物过硅胶柱分离，得到产物胺基保护的烷基咪唑；
第六步，将圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，加入第二步的产物Ts-CD，加入DMF溶液，磁力搅拌，再加入第五步产物胺基保护的烷基咪唑，搅拌回流，将反应得到的溶液滴入丙酮溶液中，沉淀出来的固体用丙酮洗涤，得到产物胺基保护的烷基咪唑正电型-β-环糊精；
第七步，将第六步产物胺基保护的烷基咪唑正电型环糊精与水合肼在乙醇溶液中反应，加热回流，冷却，加入盐酸，再回流，将溶液逐滴滴入丙酮溶液中，得到的固体干燥，用去离子水重结晶得到产物胺基烷基咪唑正电型-β-环糊精；
第八步，将第七步产物单取代双正电中心的环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中浸泡10～12h，放出液体滴入丙酮中，得到固体沉淀干燥，得到第一类以Cl-子为阴离子、咪唑鎓基连接CD环、单取代烷基键连胺基咪唑鎓基双正电中心-β-环糊精。
第九步，将第五步产物胺基保护的烷基咪唑与水合肼在乙醇反应，加热回流，冷却，加入盐酸再回流，过滤，加入氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取，浓缩有机层得到产物：不同长度烷基链键连的咪唑基胺；
第十步，将第九步产物不同长度烷基链键连的咪唑基胺与第二步产物Ts-CD加入DMF溶液，在氮气保护下搅拌回流，将反应得到的溶液滴入丙酮溶液中，沉淀出来的固体用丙酮洗涤，经去离子水重结晶得到产物单取代烷基键连咪唑基铵基双正电中心-β-环糊精；
第十一步，将第十步产物单取代双正电中心的环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中浸泡10～12h，放出液体滴入丙酮中，得到固体沉淀干燥，得到产物为第二类以铵基连接CD环、不同长度烷基链键连的单取代咪唑基烷铵基双正点中心-β-环糊精。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，第 一步中溶液为二氯甲烷，在室温和无氧无水反应体系下进行。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，第二步中搅拌时间是2～4h，反应的温度为70℃～90℃，加入的氢氧化钠溶液质量分数为10～30％，加入的氯化铵调节pH到6～9。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，第三步中滴加的氢氧化钾甲醇溶液的质量分数是8-10％，搅拌时间是2～6h。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，第四步中搅拌回流10-12h。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，第五步中搅拌回流温度是90℃～120℃，回流时间是10～12h，加入溶解有咪唑的DMF溶液时的温度控制在0-5℃。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，第六步中反应的温度为70℃～90℃。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，第七步中，加入乙醇后温度为75℃～85℃回流13小时，加入盐酸后温度为85℃～95℃回流4～8h，丙酮用量为6倍母液体积。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，第八步中，单取代双正电中心的环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中浸泡的时间是10～12h。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，其特征在于：第九步中溶液为乙醇，在回流条件下进行反应。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，第十一步中单取代双正电中心-β-环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中浸泡的时间是10～12h。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，甲基苯磺酰氯与咪唑反应当量比1∶2～1∶3。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，β-环糊精与对甲基苯磺酰基咪唑反应当量比1∶1～1∶2。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，邻苯二甲酸亚胺与甲醇反应当量比1∶1。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，邻苯二甲酸亚胺钾盐与二溴烷烃反应当量比1∶2～1∶3。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，溴烷基邻苯二甲基亚胺与咪唑反应当量比1.05∶1～1.2∶1。
本发明单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，Ts-CD与胺基保护的烷基咪唑用量摩尔质量比为1∶2～1∶4。
本发明在通过Gabriel合成法制备了胺基保护的烷胺基咪唑，之后将胺基保护的烷胺基咪唑和胺基去保护的烷胺基咪唑，分别与Ts-CD反应，得到两大类单取代双正点中心-β-环糊精。单取代双正点中心-β-环糊精可以用于手性药物的拆分应用。本发明将铵基或质子化咪唑通过不同长度的烷基链相连，以不同方式引入CD中合成了两大类单取代双正电中心的环糊精类手性拆分剂，它们在宽广的pH(5～10)范围内对氨基酸和扁桃体酸类酸性化合物具有高效的拆分能力。
本发明有望同时实现对氨基酸和扁桃酸类化合物在宽广pH范围内的高效拆分，图3展现了以20mM BIMAMCD为手性拆分剂在毛细管电泳中3对氨基酸消旋体混合物在18分钟内的快速基线的高效手性分离，拆分条件：pH 6.0，50mM磷酸缓冲液，图标：Dns-Phe：丹酰化-DL-苯丙氨酸；Dns-Val：丹酰化-DL-颉氨酸；Dns-Thr：丹酰化-DL-苏氨酸。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施实例1：本发明第一类以咪唑鎓基连接CD环、不同长度烷基链键连的单取代胺基咪唑鎓基双正电中心-β-环糊精的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，将34.5mmol对甲基苯磺酰氯加入烧瓶中，再加入30mL干燥二氯甲烷，磁力搅拌溶解，然后把77.8mmol咪唑溶解在干燥的二氯甲烷溶液慢慢滴入上述溶液中，室温搅拌10～12h，过滤，把滤液浓缩到10mL滴入40mL正己烷溶液中，减压过滤，固体沉淀用正己烷洗涤，真空干燥得到产物对甲基苯磺酰基咪唑；
第二步，将干燥的β-CD(4.16mmol)溶解在100mL去离子水中，搅拌0.5～2h，加入第一步所得产物5.40mmol对甲基苯磺酰基咪唑，搅拌2～4h后加入质量分数20％的氢氧化钠溶液8mL，过滤，滤液加入氯化铵调节pH值到6～9，沉淀真空干燥得到产物对甲基苯磺酰基-β-环糊精(Ts-CD)；
第三步，将6.8mmol邻苯二甲酸亚胺溶于8mL乙醇溶液中，搅拌，然后缓 慢滴加质量分数8％的氢氧化钾甲醇溶液4.8mL，室温下充分搅拌2～5h，过滤得到固体用无水乙醇洗涤，真空干燥得到产物邻苯二甲酸亚胺钾盐；
第四步，将60mL丙酮和1，2-二溴乙烷(145.7mmol)加入圆底烧瓶中，然后分批加入第三步的产物49.6mmol邻苯二甲酸亚胺钾盐，搅拌回流10～16h，过滤除掉无机盐，溶液减压旋蒸，除去丙酮，固体用少量无水乙醇洗涤，真空干燥得到产物溴乙基邻苯二甲基亚胺；
第五步，将圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，将20mmol氢化钠加入烧瓶，同时加入DMF溶液15mL，搅拌，在0℃时缓慢加入溶解20mmol咪唑的DMF溶液15mL，继续搅拌直到溶液澄清，然后把溶解第四步所得产物20mmol溴乙基邻苯二甲基亚胺的DMF溶液15mL慢慢滴入上述溶液，100℃～120℃回流搅拌10～12h，浓缩溶液除去DMF溶液，过滤除去无机盐，将油状物过硅胶柱分离，得到产物胺基保护的乙基咪唑；
第六步，将圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，加入第二步的产物1.26mmolTs-CD，加入DMF溶液4mL，磁力搅拌，再加入第五步产物0.42mmol胺基保护的乙基咪唑，70℃～90℃回流10～12h，将反应得到的溶液滴入24mL丙酮溶液中，沉淀出来的固体用少量丙酮洗涤，得到产物胺基保护的乙基咪唑鎓基正电型β-环糊精；其核磁与红外表征如下：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H，＝CH-2im)，7.87(s，1H，1H，CH-4im)，7.86-7.83(br，4H，aromatic)，7.69(s，1H，CH-5im)，7.47(d，2H，J＝6.4Hz)，7.12(d，2H，J＝6.4Hz)，5.95(br，1H，OH-2)，5.86-5.62(m，13H，OH-2 and OH-3)，4.91-4.78(br，7H，H-1)，4.55-4.38(br，6H，OH-6)，4.02(br，2H，H-6’CD)，3.96-3.90(br，1H，H-3’CD)，3.90-3.83(br，1H，H-5’CD)，3.76(br，2H，Nimidaole-CH2)，3.69-3.52(m，23H，H-5CD，H-3CD andH-6CD)，3.52-3.25(m，12H，H-2CD and H-4CD)，3.21-3.15(m，2H，H-2’CD，H-4’CD)，3.02(br，2H，Nimide-CH2)，2.29(s，3H，-CH3-OTs)；IR(KBr，cm-1)：3386(O-H伸缩)，2930(C-H伸缩)，1655(C＝O伸缩)，1030(C-O-C伸缩)。其化学结构为：
第七步，将第六步产物0.13mmol胺基保护的乙基咪唑正电型β-环糊精溶解在10mL去离子水中，加入5mL乙醇溶液，然后加入0.14mmol水合肼，加热回流10～16h，冷却，加入1.5mmol盐酸，再回流5～7h，将溶液逐滴滴入丙酮溶液中，得到的固体干燥，用去离子水重结晶得到产物乙胺基咪唑鎓基双正电中心-β-环糊精；其核磁与红外表征如下：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H，＝CH-2im)，7.75(s，1H，1H，CH-4im)，7.70(s，1H，CH-5im)，7.47(d，2H，J＝6.4Hz)，7.12(d，2H，J＝6.4Hz)，5.99(br，1H，OH-2)，5.88-5.61(m，13H，OH-2 and OH-3)，4.99-4.73(br，7H，H-1)，4.62-4.38(br，6H，OH-6)，4.32(br，2H，H-6’CD)，4.20-4.10(br，1H，H-3’CD)，4.02-3.92(br，1H，H-5’CD)，3.82(br，2H，Nimidaole-CH2)，3.71-3.48(m，23H，H-5CD，H-3CD and H-6CD)，3.48-3.15(m，12H，H-2CD andH-4CD)，3.11-3.05(m，1H，H-4’CD)，3.02(br，2H，Nimide-CH2)，2.90-2.84(m，1H，H-2’CD)，2.29(s，3H，-CH3-OTs)；IR(KBr，cm-1)：3386(O-H伸缩)，2930(C-H伸缩)，1030(C-O-C伸缩)。其化学结构为：
第八步，将第七步产物单取代双正电中心的环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中浸泡10～12h，放出液体滴入丙酮中，得到固体沉淀干燥，得到产物以Cl-为阴离子、单取代乙胺基咪唑鎓基双正电中心-β-环糊精；其核磁与红外表征如下：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H，＝CH-2im)，7.75(s，1H，1H，CH-4im)，7.70(s，1H，CH-5im)，5.99(br，1H，OH-2)，5.88-5.61(m，13H，OH-2 andOH-3)，4.99-4.73(br，7H，H-1)，4.62-4.38(br，6H，OH-6)，4.32(br，2H，H-6’CD)，4.20-4.10(br，1H，H-3’CD)，4.02-3.92(br，1H，H-5’CD)，3.82(br，2H，Nimidaole-CH2)，3.71-3.48(m，23H，H-5CD，H-3CD and H-6CD)，3.482-3.15(m，12H，H-2CD and H-4CD)，3.11-3.05(m，1H，H-4’CD)，3.02(br，2H，Nimide-CH2)，2.90-2.84(m，1H，H-2’CD)，；IR(KBr，cm-1)：3386(O-H伸缩)，2930(C-H伸缩)，1030(C-O-C伸缩)。其化学结构为：
实施实例2：
第一步，同实例1第一步；
第二步，同实例1第二步；
第三步，同实例1第三步；
第四步，将30mL丙酮和1，2-二溴丁烷(48mmol)加入圆底烧瓶中，然后分批加入第三步的产物16mmol邻苯二甲酸亚胺钾盐，搅拌回流10～16h，过滤除掉无机盐，溶液减压旋蒸，除去丙酮，固体用少量无水乙醇洗涤，真空干燥得到产物溴丁基邻苯二甲基亚胺；
第五步，将圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，将20mmol氢化钠加入烧瓶，同时加入DMF溶液15mL，搅拌，在0℃时缓慢加入溶解20mmol咪唑的DMF溶液15mL，继续搅拌直到溶液澄清，然后把溶解第四步所得产物20mmol溴丁基邻苯二甲基亚胺的DMF溶液15mL慢慢滴入上述溶液，100℃～120℃回流10～12h，浓缩溶液除去DMF溶液，过滤除去无机盐，将油状物过硅胶柱分离，得到产物胺基保护的丙基咪唑；
第六步，将圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，加入第二步的产物1.26mmolTs-CD，加入4mL DMF溶液，磁力搅拌，再加入第五步产物0.42mmol胺基保护的丙基咪唑，70℃～90℃搅拌10～12h，将反应得到的溶液滴入24mL丙酮溶液中，沉淀出来的固体用少量丙酮洗涤，得到产物胺基保护的丁基咪唑鎓基双正电中心-β-环糊精；其核磁与红外表征如下：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H，＝CH-2im)，7.89-7.83(br，4H，aromatic)，7.78(s，1H，1H，CH-4im)，7.72(s，1H，CH-5im)，7.47(d，2H，J＝6.4Hz)，7.11(d，2H，J＝6.4Hz)，5.98(br，1H，OH-2)，5.85-5.60(m，13H，OH-2and OH-3)，4.96(br，1H，H-1’CD)，4.86-4.78(br，6H，H-1)，4.56-4.38(br，6H，OH-6)，4.18(br，2H，H-6’CD)，4.01-3.94(br，1H，H-3’CD)，3.87-3.79(br，1H，H-5’CD)，3.69(br，2H，Nimidaole-CH2)，3.69-3.49(m，23H，H-5CD，H-3CD and H-6CD)，3.49-3.24(m，12H，H-2CD and H-4CD)，3.22-3.17(m，1H，H-4’CD)，3.03(br，2H，-CH2)，2.83-2.79(m，1H，H-2’CD)，2.29(s，3H，-CH3-OTs)，1.83(br，2H，-CH2)，1.61(br，2H，-CH2)；IR(KBr，cm-1)：3386(O-H伸 缩)，2927(C-H伸缩)，1654(C＝O伸缩)，1029(C-O-C伸缩)。其化学结构为：
第七步，将第六步产物0.20mmol胺基保护的丁基咪唑正电型环糊精溶解在10mL去离子水中，加入5mL乙醇溶液，然后加入0.21mmol水合肼，加热回流10～16h，冷却，加入2.3mmol盐酸，再回流5～7h，将溶液逐滴滴入丙酮溶液中，得到的固体干燥，用去离子水重结晶得到产物丁胺基咪唑鎓基双正电中心-β-环糊精；其核磁与红外表征如下：1H NMR(300MHz，D2O)δ7.80(s，1H，＝CH-2im)，7.54(s，1H，1H，CH-4im)，7.58(d，2H，J＝6.4Hz)，7.49(s，1H，CH-5im)，7.27(d，2H，J＝6.4Hz)，4.37-3.87(br，7H，H-1)，4.37-3.87(br，2H，H-6’CD)，3.77-3.73(br，1H，H-3’CD)，3.67(br，2H，Nimidaole-CH2)，3.61-3.31(m，23H，H-5CD，H-3CDand H-6CD)，3.31-3.06(m，12H，H-2CD and H-4CD)，3.06-3.00(m，1H，H-4’CD)，2.98-2.88(br，1H，m，1H，H-2’CD)，2.69(t，2H，J＝6.0Hz，Nimide-CH2)，2.05(s，3H，-CH3-OTs)，1.65(q，2H，J＝6.0Hz，-CH2)，1.37(q，2H，J＝6.0Hz，-CH2)。其化学结构为：
第八步，将第七步产物单取代双正电中心的环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中浸泡10～12h，放出液体滴入丙酮中，得到固体沉淀干燥，得到产物以Cl-为阴离子、单取代丁胺基咪唑鎓基双正电中心-β-环糊精(BIMAMCD)；其核磁与红外表征如下：1H NMR(300MHz，D2O)δ7.80(s，1H，＝CH-2im)，7.54(s，1H，1H，CH-4im)，7.49(s，1H，CH-5im)，4.37-3.87(br，7H，H-1)，4.37-3.87(br，2H，H-6’CD)，3.77-3.73(br，1H，H-3’CD)，3.67(br，2H，Nimidaole-CH2)，3.61-3.31(m，23H，H-5CD，H-3CD and H-6CD)，3.31-3.06(m，12H，H-2CD and H-4CD)，3.06-3.00(m，1H，H-4’CD)，2.98-2.88(br，1H，m，1H，H-2’CD)，2.69(t，2H，J＝6.0Hz，Nimide-CH2)，1.65(q，2H，J＝6.0Hz，-CH2)，1.37(q，2H，J＝6.0Hz，-CH2)。其化学结构为：
实施实例3：
第一步，同实例1第一步；
第二步，同实例1第二步；
第三步，同实例1第三步；
第四步，将30mL丙酮和1，2-二溴己烷60mmol加入圆底烧瓶中，然后分批加入第三步的产物20mmol邻苯二甲酸亚胺钾盐，搅拌回流10～16h，过滤除掉无机盐，溶液减压旋蒸，除去丙酮，固体用少量无水乙醇洗涤，真空干燥得到产物溴己基邻苯二甲基亚胺；
第五步，将圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，将20mmol氢化钠加入烧瓶，同时加入DMF溶液15mL，搅拌，在0℃时缓慢加入溶解20mmol咪唑的DMF溶液15mL，继续搅拌直到溶液澄清，然后把溶解第四步所得产物20mmol溴己基邻苯二甲基亚胺的DMF溶液15mL慢慢滴入上述溶液，100℃～120℃回流10～12h，浓缩溶液除去DMF溶液，过滤除去无机盐，将油状物过硅胶柱分离，得到产物胺基保护的己基咪唑；
第六步，将圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，加入第二步的产物1.26mmolTs-CD，加入DMF溶液4mL，磁力搅拌，再加入第五步产物0.42mmol胺基保护的丁基咪唑，70℃～90℃回流10～12h，将反应得到的溶液滴入24mL丙酮溶液中，沉淀出来的固体用少量丙酮洗涤，得到产物胺基保护的己基咪唑鎓基正电型-β-环糊精；其核磁与红外表征如下：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H，＝CH-2im)，7.90-7.80(br，4H，aromatic)，7.78(s，1H，1H，CH-4im)，7.72(s，1H，CH-5im)，7.47(d，2H，J＝6.4Hz)，7.11(d，2H，J＝6.4Hz)，5.95(br，1H，OH-2)，5.85-5.56(m，13H，OH-2 and OH-3)，4.94(br，1H，H-1’CD)，4.85-4.70(br，7H，H-1)，4.53-4.38(br，6H，OH-6)，4.42-4.32(br，2H，H-6’CD)，4.14(br，2H，Nimidaole-CH2)，4.01-3.96(br，1H，H-3’CD)，3.89-3.79(br，1H，H-5’CD)，3.72-3.50(m，23H，H-5CD，H-3CD and H-6CD)，3.50-3.19(m，12H，H-2CD and H-4CD)，3.09-3.02(m，1H，H-4’CD)，2.84-2.76(m，1H，H-2’CD)，2.29(s，3H，-CH3-OTs)，1.80(br，2H，Nimide-CH2)，1.60(br，2H，-CH2)，1.29(br，4H，2-CH2)，0.88(br，2H，-CH2)；IR (KBr，cm-1)：3398(O-H伸缩)，2929(C-H伸缩)，1641(C＝O伸缩)，1037(C-O-C伸缩)。其化学结构为：
第七步，将第六步产物0.20mmol胺基保护的丁基咪唑鎓基正电型环糊精溶解在10mL去离子水中，加入5mL乙醇溶液，然后加入0.21mmol水合肼，加热回流10～16h，冷却，加入2.3mmol盐酸，再回流5～7h，将溶液逐滴滴入丙酮溶液中，得到的固体干燥，用去离子水重结晶得到产物单取代丁胺基咪唑鎓基双正电中心-β-环糊精；其核磁与红外表征如下：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H，＝CH-2im)，7.78(s，1H，1H，CH-4im)，7.72(s，1H，CH-5im)，7.47(d，2H，J＝6.4Hz)，7.11(d，2H，J＝6.4Hz)，5.95(br，1H，OH-2)，5.85-5.56(m，13H，OH-2 andOH-3)，4.94(br，1H，H-1’CD)，4.85-4.70(br，7H，H-1)，4.53-4.38(br，6H，OH-6)，4.42-4.32(br，2H，H-6’CD)，4.12(br，2H，Nimidaole-CH2)，4.01-3.96(br，1H，H-3’CD)，3.89-3.79(br，1H，H-5’CD)，3.72-3.50(m，23H，H-5CD，H-3CD andH-6CD)，3.50-3.19(m，12H，H-2CD and H-4CD)，3.09-3.02(m，1H，H-4’CD)，2.84-2.76(m，1H，H-2’CD)，2.29(s，3H，-CH3-OTs)，1.80(br，2H，Nimide-CH2)，1.60(br，2H，-CH2)，1.29(br，4H，2-CH2)，0.88(br，2H，-CH2)；IR(KBr，cm-1)：3398(O-H伸缩)，2929(C-H伸缩)，1037(C-O-C伸缩)。其化学结构为：
第八步，将第七步产物单取代双正电中心的环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中浸泡10～12h，放出液体滴入丙酮中，得到固体沉淀干燥，得到产物以Cl-为阴离子、单取代丁胺基咪唑鎓基双正电中心-β-环糊精；其核磁与红外表征如下：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H，＝CH-2im)，7.78(s，1H，1H，CH-4im)，7.72(s，1H，CH-5im)，5.95(br，1H，OH-2)，5.85-5.56(m，13H，OH-2 andOH-3)，4.94(br，1H，H-1’CD)，4.85-4.70(br，7H，H-1)，4.53-4.38(br，6H，OH-6)，4.42-4.32(br，2H，H-6’CD)，4.12(br，2H，Nimidaole-CH2)，4.01-3.96(br，1H， H-3’CD)，3.89-3.79(br，1H，H-5’CD)，3.72-3.50(m，23H，H-5CD，H-3CD andH-6CD)，3.50-3.19(m，12H，H-2CD and H-4CD)，3.09-3.02(m，1H，H-4’CD)，2.84-2.76(m，1H，H-2’CD)，2.29(s，3H，-CH3-OTs)，1.80(br，2H，Nimide-CH2)，1.60(br，2H，-CH2)，1.29(br，4H，2-CH2)，0.88(br，2H，-CH2)；IR(KBr，cm-1)：3398(O-H伸缩)，2929(C-H伸缩)，1037(C-O-C伸缩)。其化学结构为：
实施实例4：本发明第二类以铵基连接CD环、不同长度烷基链键连的单取代咪唑基烷铵基双正电中心CD手性拆分剂的制备方法，包括以下步骤：
第一步，同实例1第一步；
第二步，同实例1第二步；
第三步，同实例1第三步；
第四步，同实例1第四步；
第五步，同实例1第五步；
实施实例4：本发明第二类以铵基连接CD环、不同长度烷基链键连的单取代咪唑基烷铵基双正电中心CD手性拆分剂的制备方法，包括以下步骤：
第一步，同实例1第一步；
第二步，同实例1第二步；
第三步，同实例1第三步；
第四步，同实例1第四步；
第五步，同实例1第五步；
第六步，将第五步产物1.05mmol胺基保护的丙基咪唑与1.16mmol水合肼在15mL乙醇反应，加热回流11～14h，冷却，加入11.6mmol盐酸再回流5～8h，过滤，浓缩再过滤，滤液加入11.6mmol氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取(3×15mL)，用无水硫酸镁干燥有机层，浓缩有机层得到产物咪唑丙胺；
第七步，将圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，加入第二步的产物3.1mmolTs-CD，加入10mL DMF溶液，磁力搅拌，再加入第六步产物9.3mmol氨基烷丙基咪唑，搅拌回流3～6h，将反应得到的溶液滴入60mL丙酮溶液中，沉 淀出来的固体用丙酮洗涤，得到产物咪唑基丙铵基正电型-β-环糊精；
第八步，将第七步产物单取代双正电中心-β-环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中浸泡10～12h，放出液体滴入丙酮中，得到固体沉淀干燥，得到产物：以Cl-为阴离子、单取代咪唑丙铵基双正点中心-β-环糊精；其核磁表征如下：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H，＝CH-2im)，8.28-8.24(br，2H，-NH2)，7.60(s，1H，＝CH-4im)，7.10(s，1H，＝CH-5im)，5.80-5.70(m，14H，OH-2 and OH-3)，4.96(s，1H，H-1)，4.83(s，6H，H-1)，4.51(s br，6H，OH-6)，4.14(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2)；4.03(br，1H，H-3’CD)，3.64-3.36(m，27H，H-5CD，H-3CD and H-6CD)，3.36-3.26(m，14H，H-2CD and H-4CD)，3.05(t，2H，J＝4.8Hz，-CH2NH2)；2.08(t，2H，J＝4.8Hz，-CH2)1.92(q，2H，J＝6.6Hz，J＝4.8Hz，-CH2)。该化合物结构为：
Claims (13)
1.一种单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精，其特征在于该化合物的结构通式为：
取代基烷基是乙基、丙基、丁基、戊基或己基；当NA为咪唑鎓基、NB为胺基，所得第一类环糊精衍生物为单取代烷基键连胺基咪唑鎓基双正点中心β-环糊精，该化合物的结构通式如下：
当NA为铵基、NB为咪唑基，所得第二类环糊精衍生物为单取代烷基键连咪唑基铵基双正电中心-β-环糊精，该化合物的结构通式如下：
2.一种根据权利要求1所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的第一类环糊精衍生物单取代烷基键连胺基咪唑鎓基双正点中心β-环糊精的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，将对甲基苯磺酰氯和咪唑在干燥的二氯甲烷中反应，得到产物对甲基苯磺酰基咪唑；
第二步，将第一步得到的产物甲基苯磺酰基咪唑置于溶解了β-环糊精的水溶液中，搅拌后加入氢氧化钠溶液，过滤后加入氯化铵调节pH值，得到产物对甲基苯磺酰基-β-环糊精Ts-CD，真空干燥该产物；
第三步，将邻苯二甲酸亚胺溶于乙醇溶液中，然后向上述溶液缓慢加氢氧化钾的甲醇溶液，搅拌后将沉淀过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，得到产物邻苯二甲酸亚胺钾盐；
第四步，将丙酮和二溴烷烃加入反应器中，分批加入第三步的产物邻苯二甲酸亚胺钾盐，搅拌回流，溶液减压旋蒸，除去丙酮，过滤除掉无机盐，固体用无水乙醇洗涤，得到产物溴烷基邻苯二甲酸亚胺；
第五步，将反应器先抽至真空然后通氮气，将氢化钠加入反应器中，同时加入N，N-二甲基甲酰胺DMF溶液，搅拌，缓慢加入溶解有咪唑的DMF溶液，继续搅拌直到溶液澄清，然后把溶有第四步所得产物溴烷基邻苯二甲酸亚胺的DMF溶液慢慢滴入上述澄清溶液，回流，浓缩溶液，过滤除去无机盐，将油状物过硅胶柱分离，得到产物胺基保护的烷基咪唑；
第六步，将反应器先抽至真空然后通氮气，加入第二步的产物Ts-CD，加入DMF溶液，磁力搅拌，再加入第五步产物胺基保护的烷基咪唑，搅拌回流，将反应得到的溶液滴入丙酮溶液中，沉淀出来的固体用丙酮洗涤，得到产物以对甲基苯磺酸根为阴离子、单取代胺基保护的烷基咪唑双正电型-β-环糊精；
第七步，将第六步产物胺基保护的烷基咪唑正电型环糊精与水合肼在乙醇溶液中反应，加热回流，冷却，加入盐酸，再回流，将溶液逐滴滴入丙酮溶液中，得到的固体干燥，用去离子水重结晶得到产物以对甲基苯磺酸根为阴离子、单取代烷基键连胺基咪唑鎓基双正点中心β-环糊精；
第八步，将第七步产物单取代双正电中心的环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中浸泡，放出液体滴入丙酮中，得到固体沉淀干燥，得到产物以Cl-为阴离子、单取代烷基键连胺基咪唑鎓基双正点中心β-环糊精。
3.一种根据权利要求1所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的第二类环糊精衍生物单取代烷基键连咪唑基铵基双正点中心β-环糊精的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，将对甲基苯磺酰氯和咪唑在干燥的二氯甲烷中反应，得到产物对甲基苯磺酰基咪唑；
第二步，将第一步得到的产物甲基苯磺酰基咪唑置于溶解了β-环糊精的水溶液中，搅拌后加入氢氧化钠溶液，过滤后加入氯化铵调节pH值，得到产物对甲基苯磺酰基-β-环糊精Ts-CD，真空干燥该产物；
第三步，将邻苯二甲酸亚胺溶于乙醇溶液中，然后滴加氢氧化钾甲醇溶液，搅拌后过滤得到固体用无水乙醇洗涤，得到产物邻苯二甲酸亚胺钾盐；
第四步，将丙酮和二溴烷烃加入反应器中，分批加入第三步的产物邻苯二甲酸亚胺钾盐，搅拌回流，溶液减压旋蒸，除去丙酮，过滤除掉无机盐，固体用无水乙醇洗涤，得到产物溴烷基邻苯二甲酸亚胺；
第五步，将反应器先抽至真空然后通氮气，将氢化钠加入反应器中，同时加入N，N-二甲基甲酰胺DMF溶液，搅拌，缓慢加入溶解有咪唑的DMF溶液，继续搅拌直到溶液澄清，然后把溶有第四步所得产物溴烷基邻苯二甲酸亚胺的DMF溶液慢慢滴入上述澄清溶液，回流，浓缩溶液，过滤除去无机盐，将油状物过硅胶柱分离，得到产物胺基保护的烷基咪唑；
第六步，将第五步产物胺基保护的烷基咪唑与水合肼在乙醇中反应，加热回流，冷却，加入盐酸再回流，过滤，加入氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取，浓缩有机层得到产物：不同长度烷基链键连的咪唑基胺；
第七步，将反应器先抽真空然后通氮气，加入第二步的产物Ts-CD，加入DMF溶液，磁力搅拌，再加入烷基链键连的咪唑基胺，搅拌回流，将反应得到的溶液滴入丙酮溶液中，沉淀出来的固体用丙酮洗涤，得到产物以对甲基苯磺酸根为阴离子、单取代烷基咪唑铵基双正电中心-β-环糊精；
第八步，将第七步产物单取代双正电中心-β-环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中浸泡，放出液体滴入丙酮中，所得固体沉淀干燥，得到产物以Cl-为阴离子、单取代烷基咪唑基铵基双正电中心-β-环糊精。
4.根据权利要求2或3所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，其特征在于：第一步中反应时间是10～14h，反应在室温和无氧无水反应体系下进行。
5.根据权利要求2或3所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，其特征在于：第二步中搅拌时间是2～4h，反应的温度为70℃～90℃，加入的氢氧化钠溶液质量分数为10～30％，加入的氯化铵调节pH到6～9。
6.根据权利要求2或3所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，其特征在于：第三步中滴加的氢氧化钾甲醇溶液的质量分数是8-10％，搅拌时间是2～6h。
7.根据权利要求2或3所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，其特征在于：第四步中搅拌回流10-12h。
8.根据权利要求2或3所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，其特征在于：第五步中搅拌回流温度是90℃～120℃，回流时间是10～12h，加入溶解有咪唑的DMF溶液时的温度控制在0-5℃。
9.根据权利要求2所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，其特征在于：第六步中反应的温度为70℃～90℃。
10.根据权利要求2所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，其特征在于：第七步中，加入乙醇后温度为75℃～85℃回流13小时，加入盐酸后温度为85℃～95℃回流4～8h，丙酮用量为6倍母液体积。
11.根据权利要求2所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，其特征在于：第八步中，单取代双正电中心的环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中浸泡的时间是10～12h。
12.根据权利要求3所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，其特征在于：第六步中溶液为乙醇，在回流条件下进行反应。
13.根据权利要求3所述的单取代烷基键连的胺基和咪唑基双正点中心β-环糊精的制备方法，其特征在于：第八步中单取代双正电中心-β-环糊精放于装有阴离子交换树脂滴液管中浸泡的时间是10～12h。
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