CN101951922A - 治疗小肠感染的包含寡聚糖及不溶性多孔材料的制剂 - Google Patents
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Abstract
用于治疗艰难梭菌或沙门氏菌感染的制剂，所述制剂包含半乳糖寡聚糖以及源于酸果蔓物质的混合物。
Description
技术领域
本发明与肠内病原体感染的治疗相关。对人有危害的三类最有名病原体包括：沙门氏菌、艰难梭菌(“C.difficile”)及某些大肠杆菌(“E.coli”)。目前医院里感染艰难梭菌患者数量在增加，导致患者出现严重的并且在某些情况下是威胁到生命症状的情况在明显增加。目前的治疗方案包括主要基于抗生素的使用，例如甲硝哒唑、万古霉素及利奈唑酮。然而C.difficile对于多数抗生素是有抗性的。另外它是一部分人体内共生菌(即一种生存于宿主小肠内对宿主无害的细菌)。对于艰难梭菌的无症状携带者，如果因另一种疾病使用“广谱”抗生素治疗，可能因此突发严重的艰难梭菌感染症状，例如伪膜性肠炎。此种情况的出现是因为广谱抗生素减少了正常肠内菌群水平而对艰难梭菌没有影响，意味着艰难梭菌因为竞争减少而兴盛。
沙门氏菌感染通常被认为是食源性疾病。沙门氏菌感染的治疗通过抗生素来实现。然而这种治疗可能会导致与上文艰难梭菌感染类似的情况，在家禽及牛肉产业长期使用抗生素可能会产生一种对抗生素具有潜在抗性的沙门氏菌株。
大肠杆菌致病菌株的感染途径广泛。这种生物常通过排泄物污染传播，并且可通过食物，水传递或来自环境。抑制肠内大肠杆菌群活性的治疗方法将会增强宿主对于这些病原体感染的抵御能力。
背景技术
人类的肠，特别是结肠中包含了很多被认为通过帮助消化并阻止有害菌群的增长而与人类宿主共生的微生物群，它们可。这些被认为帮助人类宿主对抗多种感染的有益微生物中的一种特定群体是乳酸菌群，此后常指其中的主要成员，乳酸菌。一般认为乳酸菌通过一系列方法帮助对抗传染性的细菌，例如艰难梭菌。首先，当作用于特定发酵底物时，乳酸菌使肠内容物pH值降低，从而抑制病原菌生长。相比之下，艰难梭菌在一个更中性PH的环境中生长，意味着乳酸菌的存在将引起对艰难梭菌有害的环境。其次，乳酸菌可能有抗菌作用，与细菌如艰难梭菌形成竞争。感染艰难梭菌的宿主肠道内乳酸菌的增加能使艰难梭菌感染相关症状减轻。因此对于这种与肠道感染问题的一种看似有吸引力的解决方案是引进额外的乳酸菌。然而，发现这种办法很少生效，因为此种额外的细菌的数量是不能忍受的，且添加的物种可能不适应在宿主肠道内生存。宿主体内乳酸菌群体主要取决于适合其生长繁荣的条件。本发明所述治疗方案作用是增强宿主自身乳酸菌的数量，它们已适应于肠道内生存所以如遇到合适的营养成分可迅速增加数量及活性。
现已知乳酸菌在富含某些特定糖的环境中可以快速生长。然而普通的糖很难被传送至肠道后面的部分因为在消化过程的早期它们已被大量吸收并消耗。所以，当食物团块到达结肠——目标感染主要出现的地方——是不可能含有任何大量的糖。因此对宿主饮食中提供糖不会给位于肠道下部的乳酸菌提供必需条件。然而某些寡聚糖，其为通常含有3至10个单糖的多聚体，很难在早期的消化过程中被分解。已报道施用特定寡聚糖增加友好菌种数量并同时减少了有害菌群的数量。
发明内容
本发明一方面提供了一种在肠道下部通过使用寡聚糖提供合适的乳酸菌培养环境。根据本发明的第一方面，提供了一种包含寡聚糖与可食用不溶性多孔材料混合物的制剂。在本发明的一个具体实施方式中，所述多孔材料包括了半纤维素或其他不溶性细胞成分。可食用材料可以是一些天然或脱水材料的粘浆，按照需要，取决于诸如消费者的消费意向及审美观等因素。所以，例如，所述制剂可制作为容易运输和消费的相对长寿的配制食物，例如包装过的，干的水果或水果条(内部包含气密的包装或其他)。或者，所述制剂可以是新鲜的并为饮品的形式(例如，这种饮品目前正流行并被称为‘冰沙’)或者酸乳饮品。在一个具体实施方式中，所述制剂可用于肠道感染(如艰难梭菌或沙门氏杆菌)治疗(预防或修复感染)。如果用于预防，它可以增强肠道微生物菌群抵制随后感染的能力。寡聚糖可以是任何形式的合适的寡聚糖。在一个具体实施方式中使用的是半乳糖寡聚糖；在另一个具体实施方式中，优选甘露寡糖。更多的寡聚糖包括果糖寡糖。
制剂中包含粘浆时，所述粘浆可以是水果或蔬菜果肉甚至两者混合物。根据一个具体实施方式，粘浆由整个，碾碎的酸果蔓制成。主要由植物细胞的化学复合结构物构成的更难在早期消化分解的水果或蔬菜粘浆，有助于递送大量寡聚糖至肠道下部。
本发明另一方面提供了用于治疗有害细菌肠道感染的制剂，所述制剂包含寡聚糖和来源于酸果蔓的半多孔材料。在一个优选的具体实施方式中，所述寡聚糖是半乳糖寡聚糖或甘露寡聚糖。在一个优选的具体实施方式中，所述肠道感染包括沙门氏菌或艰难梭菌。在一个优选的具体实施方式中，所述治疗可以是预防性或减轻症状。在一个优选的具体实施方式中，所述半多孔材料包括酸果蔓果肉或全部碾碎的酸果蔓。
本发明的另一方面提供了寡聚糖与来自酸果蔓的半多孔材料在制备治疗有害细菌肠道感染制剂中的应用。在一个优选的具体实施方式中，所述寡聚糖是半乳糖寡聚糖或甘露寡聚糖。在一个优选的具体实施方式中，所述肠道感染包括沙门氏菌或艰难梭菌。在一个优选的具体实施方式中，所述治疗可以是预防性或减轻症状。在一个优选的具体实施方式中，所述半多孔材料包括酸果蔓果肉或全部碾碎的酸果蔓。
本发明的另一方面还提供了治疗艰难梭菌引起的消化道释放肠毒素的制剂，所述制剂包含来源于酸果蔓的半多孔材料。在一个优选的具体实施方式中，所述制剂包括寡聚糖以此利于益生菌群的生长；在一个进一步优选的具体实施方式中，所述寡聚糖为半乳糖寡聚糖。
来源于酸果蔓的半多孔材料在制备用于治疗艰难梭菌引起的人消化道中肠毒素释放的制剂的应用。
本发明的另一方面还提供了来源于酸果蔓的半多孔材料在制备用于治疗艰难梭菌引起的人消化道中肠毒素释放的制剂的应用。在一个优选的具体实施方式中，包括了上述制造过程中寡聚糖的应用，因此利于益生菌群的生长；在一个进一步优选的具体实施方式中，所述寡聚糖为半乳糖寡聚糖。
本发明的另一方面还提供了一种用于治疗有害肠道细菌的制剂，其包含寡聚糖和至少一种有益于肠道健康的并能在上述寡聚糖中培养的菌株。在一个优选的具体实施方式中，所述细菌是在含有寡聚糖情况下培养选择出的菌株。在一个进一步优选的具体实施方式中，所述寡聚糖为半乳糖寡聚糖而细菌株是唾液乳杆菌(lactobacillus salivarius)，短乳杆菌(lactobaciulls brevis)，布氏乳杆菌(lactobacillusBuchner)中一种或多种，以上菌种均已证实在半乳糖寡聚糖存在时利于其增长。在一个优选的具体实施方式中，所述制剂用于沙门氏菌感染治疗。
本发明的另一方面还提供了寡聚糖和至少一种有益于肠道健康的并能在上述寡聚糖中培养的菌株在制备治疗有害肠道细菌的制剂中的应用。在一个优选的具体实施方式中，所述细菌是在含有寡聚糖情况下培养选择出的菌株。在一个进一步优选的具体实施方式中，所述寡聚糖为半乳糖寡聚糖而细菌株是唾液乳杆菌(lactobacillus salivarius)，短乳杆菌(lactobaciulls brevis)，布氏乳杆菌(lactobacillusBuchner)中一种或多种，以上菌种均已证实在半乳糖寡聚糖存在时利于其增长。在一个优选的具体实施方式中，所述制剂用于沙门氏菌感染治疗。
本发明的另一方面提供了一种产生前生命期及原生命期混合物的方法，包括以下步骤：以原生命期的寡聚糖处理一系列乳酸菌株，鉴定一种或多种有利于感染的乳酸菌株，整合一种或多种最有益的感染菌株群体进入原生命期。结果产生的混合物可施用于具有提高肠道健康目的的个人，从而确保他们能拥有一种最受益于半乳糖寡聚糖原生命体感染的菌群。
本发明还提供了一种治疗有害肠道细菌的方法，包括对患者施用寡聚糖及半多孔粘浆。在一个优选的具体实施方式中，所述半多孔粘浆包括来源于酸果蔓的物质而寡聚糖是半乳糖寡聚糖。优选地，治疗至少每日进行。在一个优选的具体实施方式中，所述方法治疗一种或多种沙门氏杆菌及艰难梭菌。在一个优选的具体实施方式中，所述施药方式是口服或直肠给药。
本发明还提供了治疗沙门氏杆菌的方法，包括向患者施用半乳糖寡聚糖和包括唾液乳杆菌(lactobacillus salivarius)，短乳杆菌(lactobaciulls brevis)，布氏乳杆菌(lactobacillus Buchner)乳酸菌群中一种或多种的制剂。
本发明提供了一种治疗艰难梭菌产生的肠毒素方法，包括口服或直肠给药酸果蔓果肉。
在本发明前述方面或其具体实施方式中，所述寡聚糖可以为任何适合的寡聚糖，包括果糖-，甘露糖-或半乳糖-寡聚糖。
附图说明
本发明的具体实施方式将以实施例的方式描述，及参考附图：
图1为用于检查不同底物用于传输寡聚糖的效率的内置管道的发酵罐的图示；
图2为通过图1的发酵罐完成检测的流程图。
具体实施方式
肠道感染的治疗(在本申请中，术语‘治疗’包括在该范围，除非特定内容需要，预防治疗及补偿性性治疗)可能会根据病原性质的而不同。然而无论在哪种情况下患者都可能从乳酸菌群增长上受益。
根据本发明的一个具体实施方式，寡聚糖作为包含可食用的、不溶性多孔材料的混合物的一部分摄入。在本申请中，术语‘不溶性’指内容可以由消化道传输至结肠。所以如果一种物质在从消化道到结肠一段时间通常从消化道传输至结肠要经历一段时间(所以，通常不限于一至十天)的条件下是不溶性的，则其是符合本发明目的的不溶性物质。本实施例中可食用物质，是来自植物的可食用的纤维粘浆物质。优选的但不是必须的，寡聚糖为半乳糖-寡聚糖(GOS)，也可以应用果糖-寡聚糖或菊粉。GOS或者注入粘浆或者简单的组合施用。优选但不是必须的，粘浆包括蔬菜或者水果残渣，这可通过榨汁或挤压程序实现。所以粘浆可以是果皮，种子及其他纤维素物质，这些在榨汁或压榨过程中保留下来，例如酸果蔓或其他水果：越橘、草莓、悬钩子、罗甘莓、醋栗、黑醋栗、黑莓、苹果、桔子、几维果、桃、油桃、李子、杏、葡萄之类及西红柿。可替代的方案，或另外，蔬菜粘浆也可用，不论是否来自榨汁或压榨的残渣，例如，胡萝卜，无论是否捣碎或挤汁。可能适合产生特定粘浆的蔬菜的例子包括但不限于，马铃薯(例如，烤马铃薯的皮)、胡萝卜、甜菜、芹菜、韭菜、胡椒、芸薹诸如椰菜，青蒜，花椰菜及甘蓝。
可通过不同方式注入寡聚糖。例如通过将寡聚糖，例如GOS，以粉末或糖浆形式，同一个可食用的粘浆以合适比例混合产生混合物。优选地，纤维粘浆与寡聚糖的比例为50∶50(干重)。比例根据其治疗感染的性质而不同，在10∶90及90∶10之间，因为下文更加详细描述的体外实验，已经证实根据治疗时病原的性质提供不同效果。
作为多聚物的寡聚糖，比单糖，如葡萄糖，果糖，半乳糖及蔗糖有更高的能力承受在大肠中提供给乳酸菌居住的有益环境，这些单糖在小肠中很容易被宿主吸收或被细菌消化。假设本发明的具体实施方式提供了一种向大肠增强传输寡聚糖的能力，相关的，减少了在消化道，在胃，十二指肠，或回肠中消化作用。据信这种增强递送发生因为‘不溶性’多孔材料，其中寡聚糖在混合时实现定位，然而在消化道很难分解，对于结肠中的细菌更容易分解及溶解。多孔材料分解释放了寡聚糖，其被从消化道向远处输送时被限制在多孔结构中，而寡聚糖的释放使乳酸菌大量成长。所以，比寡聚糖自身导入情况下更高水平的寡聚糖可被传送至结肠，结果使乳酸菌增加。其他生产乳酸的细菌如链球菌及bacteriodes同样可以对于肠内有害细菌感染的治疗有益，而此类细菌同样可以通过增长促进治疗。
沙门氏菌
内置管道发酵罐的模拟体外感染沙门氏菌病原实验通过加入GOS混合物及酸果蔓浓汁来处理。结果表明，处理两天后，沙门氏菌数量减少了一千倍。假设，在沙门氏菌与至少两种有机物组合的情况下产生了有益的结果。首先，GOS的存在(一般认为，植物材料体外提供传输至大肠的数量比GOS口服的情况下的传输数量大很多)提供了有利的环境对于乳酸菌群的生长，导致更低的pH和可能的抗生素的效果抑制沙门氏菌。第二，沙门氏菌被认为机械地吸附到粘浆上。这使得在管道内正常蠕动流过程中去除了粘浆因此去除了吸附上面的沙门氏菌，导致菌数量下降。如果该治疗用于体外预防性方案，以及随后的感染，三天内沙门氏菌减少到不能检测的水平，反之仍维持在未治疗的数量。
艰难梭菌
体外模拟感染，在内置管道的发酵罐中，如果通入GOS及酸果蔓粘浆混合物，导致48小时内菌落形式的艰难梭菌的数目显著减少。这假设归因于乳酸菌数量的增加，这降低了pH值以及，可能同样有一个对于艰难梭菌的抗菌作用一与仅使用GOS相比。假设GOS的作用是提供一个合适的利于乳酸菌生长的环境，而酸果蔓提供了一个传输机制，传输更多的GOS一即未消化的糖一至该区域增长的乳酸杆菌群，对于治疗艰难梭菌有益。虽然艰难梭菌群未被完全根除，同样可认为减少达到了显著水平允许使用特定抗生素的治疗方法在提供一个治愈的可能与其他微生物群替代关联的治疗方案。该假设受到一些事情的支持，以下会讨论。
迄今的实验似乎表明，关于沙门氏菌感染的治疗，酸果蔓混合成分更有效。相反，对于艰难梭菌的治疗，GOS似乎是更有活力的试剂并且在减少艰难梭菌群体水平方面有更好的效果。
然而，结合了酸果蔓或其他可食用物质其中包含不溶性多孔材料，例如不同种类的纤维粘浆一及GOS产生了一种可能覆盖一个范围很宽的病原菌群的制剂，因为讨论的这两者来自于不同的分类学种群。因此发现不只一种酸果蔓/GOS混合物可以提高乳酸菌对大肠型细菌的比例至一个很高的程度一与单独一种底物相比。近来的观察表明，对于一般的预防性使用可食用粘浆及寡聚糖混合物，例如酸果蔓及GOS，效果好于单独组分使用。
关于上述假设基于的实验及其结果将在此描述。图1，体外模拟内置管道发酵罐，内置发酵管道10被组装，而其底部，有玻璃珠12，此处插图表示在管道10里面的平面在其下面。玻璃珠12模拟叶片，作为大肠里面的长绒毛内部有大肠菌及其他菌群聚集-所以避免在消化和蠕动过程中很容易被冲出大肠。发酵罐有两个进口14，16。进口14运载培养基，作为模拟正常的消化条件，在大肠内。发酵罐中灌输猪排泄物来提供试验用基本微生物菌群。所以进口14运输淀粉，胶质，木聚糖之类培养基。进口16输入的是测试底物，即待测试在病原菌治疗中效力的混合物或制剂。
发酵罐10也有两个出口，18和20。出口18提供培养基及底物混合物的废物排放，以此模拟大肠的正常功能，大肠中的内容物通过蠕动连续运动。去除废物同时加入新鲜培养基以保持发酵罐内物质在实验过程中恒定。出口20是测试样品排放的出口，实验过程中不同距离的培养基均由此排放。进一步模拟肠内活动，搅拌器22，旋转轴24，通过发动机传动(未显示)，转动速率约为60rpm，及桨26在旋转轴24末梢，以增强对肠下部活动的模拟。
关于图2，运行模拟发酵罐以提供模拟猪下部肠道病原感染，以如下方式完成。
为了检验对于现有感染的治疗效果，发酵罐中通过预准备排泄物接种体来提供微生物群，新鲜培养基及病原菌，在步骤200进行检测。病原菌在此阶段加入以允许其组成微生物群，增强检测底物的挑战性。内容物然后进行繁殖并在加入额外剂量的病原菌之前在步骤202(3天)达到稳定接下来检测底物，其在当前的实施例中包含酸果蔓残余及GOS，见步骤204.
如果要检测预防疾病的效果，底物在步骤200时被加入，之后每天操作。病原菌在步骤204被引入。
关于相似的系统的详细描述已在下列参考文献中发表，其中提供了更多的系统操作的细节。
Hillman，K.，Murdoch，T.A.，Spencer，R.J.and Stewart，C.S.(1994)，《利用半连续体外灌注培养系统，来研究猪回肠微生物对产肠毒素性大肠杆菌的抑制作用》，应用细菌学，第76期；294-300页。
Hillman，K，Spencer，R.J.，Murdoch，T.A.and Stewart，C.S.(1995)，《利用连续体外灌注培养系统，来研究乳酸菌混合物对产肠毒素性大肠杆菌存活的影响》，应用微生物学快报，第20期：130-133页。
Khaddour，R.，Reid，C-A.and Hillman，K.(1998)，《体外微生物养护以及猪肠发酵模型》，养猪新闻与消息第19期：111N-114N。
Blake，D.P.，Hillman，K.and Fenlon，D.R.(2003)，《利用案例猪肠，来调查新式和现有抗菌剂对当地猪胃肠微生物的研究：以万古霉素为例》，动物饲养科学与技术，第103期：123-139页。
最初的接种体可能包含低水平的病原菌(样品来自健康个体)但是任何存在的病原体将被高水平的作为实验部分添加的所覆盖，并在任何情况下受限于测试底物的效果。
肠道流动性效果然后被通过新鲜灭菌培养基补充内容物来模拟(步骤206)。通过每天三次每次间隔八小时添加80％来实现，而废物泵排出保持总体积不变。在允许发酵罐短时间重新加入在步骤208，样品撤回在步骤210并确定特异性菌群的数量。
实验在该循环继续直到获得足够的数据为止，然后一个最终的样品在步骤212撤回然后实验终止。
目前，四个发酵罐同时运行允许三个测试底物联合及一个对照。从一个单一的原向所有发酵罐提供培养基保证不会由于培养资源而产生区别，测试底物从入口16手动通入(图1)。
实验1——通过GOS及酸果蔓浆对于沙门氏菌的预防性治疗
材料及方法
酸果蔓残留及GOS
通过手工磨压碎酸果蔓待用，以减少在发酵罐操作中堵塞管子的可能性。酸果蔓不包含在培养基里因为底物不能有效混合，但是每天通过独立的入口加入发酵罐液体中。为保持一致性，GOS及一个70∶30酸果蔓/GOS混合物分别以相同方式加入各自发酵罐，所有发酵罐中发酵物最终浓度为1％。在添加之前酸果蔓或GOS均未被灭菌或经化学处理。
体外模拟
使用四个发酵罐。每个发酵罐工作容积是300ml，流动速率为2.4d/(720ml/d)。所有发酵罐在水浴锅中加热以使内容物为37(±1)℃。样品通过汲取管出口被提取，此管约深入液面下三分之二。
培养基组成(g/l)：
木聚糖，0.6；胶质，0.6；马铃薯淀粉，5.0；干酪素，3.0；蛋白胨，3.0；K2HP04，2.0；NaHC03，
1.0；NaCl，4.5；MgS04.7H2O，0.5；CaCl2.2H2O，0.45；血晶素，0.01；胆汁盐(氧化型)，0.05；防沫剂A(0.5ml/l)及吐温80(2ml/l)。除指明外所有成分均来自Sigma集团公司。
在包含大约21蒸馏水的51发酵罐中制备培养基，以恒定的(磁化的)搅拌来减少聚集形成。完全培养基加蒸馏水至51，安装传输管，在121℃15分钟高压灭菌之前通过棉花絮塞紧发酵罐。
高压灭菌后，在热(75-80℃)的时候发酵罐被置于磁力搅拌器上，并允许恒定搅拌降温。这样阻止发酵罐底部糖类凝胶形成，并破坏高压灭菌时形成的聚集。
培养基冷却后，加入痕量元素溶液(2ml/l)及维生素溶液(1ml/l)。整个实验过程中持续搅拌发酵罐。
痕量元素溶液组成(mg/l)：
EDTA，500；FeS04.7H20，200；ZnS04.7H20，10；MnCl24H2O，3；H3BO3，30；CoCl2.6H2O，
20；CuCl2.2H2O，1；NiCl2.6H2O，2；Na2MoO4.2H2O，3。
维生素溶液组成(mg/l)：
维生素k，1；生物素，2；泛酸钠，10；烟碱，5；维生素B12，0.5；硫胺，4；对氨基苯酸，5。
由于培养基的微粒性质需使用孔径大的传输管，不连续泵的操作导致培养基于管道内残留，引起错误的分配及潜在的堵塞。因此培养基被连续泵入再流通回路，并于每8小时转移(通过螺旋操作阀)至发酵罐中15分钟，以提供日常补给及稀释率。
在开始实验之前发酵罐运行三天，以确定系统稳定性。测试底物在稳定运行期间进入发酵罐，除了对照组(没有加入)，与新鲜的猪粪便1∶1一起加入，用预热的最大量的回收稀释(Oxoid)来提供健康结肠微生物群背景。发酵罐内容物测试安排见表1.
表1：发酵罐运行方案
所有发酵罐的分配剂量都通过在每个样品设定开始时过夜培养沙门氏菌来决定。
细菌学分析
对于每个三天样品设定组每天取5ml样品。在输入新鲜培养机制前样品立即取出以保证发酵过程中的差异最大化。在取出样品并加入新鲜培养基之后，进行每天的测试底物接种。在每个数据设定的开始，取出一个样品来估计沙门氏杆菌起始浓度及加入新鲜培养基后发酵罐内pH值。
在测定pH之后，每种样品1ml加入9ml灭菌的最大量回收稀释液(MRD：Oxoid)并连续稀释到10-6。该稀释液放置并孵育，如表2所示。
表2：用于细菌菌群计数的培养基及孵育条件。
所有的孵育在37℃进行。应用厌氧罐和Oxoid Anaerogen小袋获得厌氧条件。
结果
培养并测试沙门氏菌剂量后立即取出样品，在每次运行前，对样品只进行pH分析及对沙门氏菌计数。这在结果中表示为“0天”数据。
第二批数据测试开始后取出的样品进行全部数据分析。完成该检测以检验在输入菌群方面培养效果，不计划进行统计分析。该组结果见表3。
表3.数据设定点2开始时单样本菌群数(log cfu/ml)。
看起来在发酵罐中培养后立即得到的数据之间似乎没有不同，因此可假定以后产生的效果来自于加入的底物。
确定生长培养基，以及10％酸果蔓悬浮/溶液，GOS及70∶30酸果蔓/GOS在蒸馏水中混合物的pH起始值。见表4.
表4.新鲜生长培养基及底物的PH测定。
每组样品中发酵培养基PH值的检测时间见表5。这是三组数据平均值，加入测试底物后PH表现了立即的下降，随时间而放大。对照组发酵培养基在孵育时间内pH没有表现明显的变化，表明对于正常的模拟，增加的缓冲系统足够。
表5.从发酵罐中取得的样品的pH
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
细菌计数结果在表6-11中显示，且乳酸菌：大肠菌比例来自大肠菌的计数机且总乳酸菌计数如表12所示。所有的细菌计数均以log10cfu/ml为单位，所有数据是三次实验的平均值。表中的数据在讨论部分分析。
表6.好氧菌总数
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
表7.厌氧菌总数
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
表8总乳酸菌数
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
表9.耐氧乳酸菌
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
表10.大肠细菌
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
表11.沙门氏菌
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
表12.乳酸菌：大肠菌比率
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
讨论
表12中总乳酸菌对大肠菌的比例通过加入酸果蔓来增强，即使这没有达到统计学上的显著性。在GOS组观察到显著提高，在第二天达到峰值。此结果受第二组数据第三天大肠菌的ND值(＜500cfu/ml)的影响；在这一点上由于GOS而使大肠菌数显著减少不允许计算乳酸菌：大肠杆菌的比例。可能是这天GOS三个值可能比指示的值高。向发酵罐中加入酸果蔓，GOS或其组合导致pH立即降到5.0-5.7左右，所有值均显著低于对照组，且加入GOS后表现出最大的即刻影响(表5)。这似乎是不寻常的，因为酸果蔓的pH是一组低于GOS(表4)的值，但是可能因为GOS很快在整个发酵罐中发酵而发生，然而酸果蔓利用起来很慢。这种快速发酵可以解释见到的在GOS处理的发酵罐中增加的酸度。
孵育后，在三天过程中GOS及GOS/酸果蔓组合组在pH方面都表现了累积的减少。即使向发酵罐中加入新鲜的培养基，似乎使计数“从新开始”(表3)，GOS及组合底物的影响是累积的。这些底物加入的时间越长，它们的影响就越大。GOS及GOS/酸果蔓的最大影响在本试验中还没表现出来，虽然酸果蔓单独的影响没有随时间出现显著不同，但可能在两天后达到最大。可能是菌群适应了底物，同样的事可能出现在人类或动物肠道中。对于人类，用一周来允许肠道内菌群在效果被测量之前对其适应可能是有利于消耗准备的食物。
发酵罐中好氧菌总数(表6)及厌氧菌总数(表7)未随时间变化表现出差异，但是所有处理组在这些总数方面与对照组相比都表现出显著减少。可能的情况是如果给定足够的时间，其总数会达到未处理的水平，但这将更多地受控于不同的菌种而不是原始菌数。在酸果蔓处理的发酵罐中，总厌氧菌在三天后恢复到一个点，在这个点菌落数与对照组相比不再有显著不同(表7)且所有好氧菌的数量到第三天达到了统计学上的相同值(表6)。因此这些治疗组可能去更改而不是减少结肠中总菌落数。
在酸果蔓及GOS组发酵一天后乳酸菌总数明显增加(表8)，但是没表现出随时间的累积性增加。这种添加后的效果是即时的。酸果蔓/GOS处理同样增加了总的乳酸菌，三天后出现显著性区别。耐氧乳酸菌，作为乳酸菌的一部分，仅在GOS减少时表现出显著增加(表9)。可能的情况是，主要的利用GOS的菌种属于该种属，然而那些通过添加酸果蔓得到促进的菌种属于厌氧乳酸菌。GOS及酸果蔓看来增强不同乳酸菌种的生长。
酸果蔓减少了大肠菌的浓度但这不显著(表10)。在GOS减少时，大肠菌显著减少，而该减少在三个取样天是累积的。这种累积的减少在酸果蔓/GOS处理组统计学上显著，表明这种组合比每种物质单独处理更有效。
在每个三天设置组开始试验时沙门氏菌按剂量加入每个发酵罐，达到107cfu/ml(表11)。在对照组中，三天后病原体生存至接近106每毫升，但是此后在加入三组测试底物中任何发酵罐中均不可测(＜500/ml)。试验表明酸果蔓在去除沙门氏菌方面最有效，两天后使其下降到检测水平以下。可能是其中有结合作用：酸果蔓结合病原体的能力还未检测。如果是这种情况，病原体的结合将在肠道中加速其去除。所有测试底物均在三天内有效的使沙门氏菌减少。
通过酸果蔓/GOS组合，乳酸菌/大肠杆菌的比例在三天过程中表现出累积性的增加，累积至2.17数值，高于分别在酸果蔓或GOS单独使用组的值。可能存在协同增强效应，虽然GOS组结果中缺失的点可能影响到这一结论。
似乎酸果蔓及GOS都增强乳酸菌数量，他们增加的是不同的菌种。所以它们的结合使用更可能比它们作为单独底物有效。酸果蔓似乎在去除沙门氏菌方面特别有效，而GOS在抑制普通大肠菌生长方面更有效。放在一起，它们使乳酸菌：
大肠菌比例显著高于单独作用效果。同时肠内发酵过程的酸化将不利于大肠菌生长而增强乳酸菌活性。
此处的结果表明对于提高肠道健康使用酸果蔓及GOS的组合可能比单独添加两种物质更有效果。
实验2通过GOS及酸果蔓粘浆治疗艰难梭菌及沙门氏菌
材料与方法
每天发酵一次发酵罐中半乳糖寡聚糖(GOS)为1％的浓度(产品)。50％(w/v)GOS溶解于灭菌蒸馏水为方便操作准备。GOS溶液pH为3.94。
通过手工磨将酸果蔓果皮(约12％DM)在使用前部分压碎。每天将1％(湿重)加入酸果蔓处理发酵罐中。
GOS/酸果蔓混合物包含70∶30的酸果蔓和GOS混合物，每天添加0.7％的酸果蔓果皮和0.3％的GOS。
病原体
模拟是通过接种新鲜的艰难梭菌及沙门氏菌培养基，在其初始稳定阶段将其接入，允许病原体有最好机会在群体中建立。在每次运行的第一天(0天)加入更多剂量的病原体，然而直到第二天(1天)才进行处理。实验被设计成处理过程对于已建立的病原体尽可能地难对其有影响。
体外模拟
对于目前的试验计划的运行方案见表1，包括了使用四个发酵罐。工作过程中培养基pH平均为6.54。
表1：发酵罐操作方案。
细菌学分析。
对于每个三天样品设定组每天取5ml样品。在输入新鲜培养机制前样品立即取出以保证发酵过程中的差异最大化。在取出样品并加入新鲜培养基之后，进行每天的测试底物接种。在每个数据设定的开始，取出一个样品来估计沙门氏杆菌及艰难梭菌起始浓度及加入新鲜培养基后发酵罐内pH值。
在测定pH之后，每种样品1ml加入9ml灭菌的最大量回收稀释液(MRD：Oxoid)并连续稀释到10-6。该稀释液放置并孵育，如表2所示。
表2：用于细菌菌群计数的培养基及孵育条件。
所有孵育温度为37℃。厌氧条件通过厌氧瓶及Oxoid厌氧袋来获得。厌氧状况通过Oxoid指示带检测。
鉴定艰难梭菌时不能在孵育后通过眼睛来鉴定，而是通过基于抗体的菌落鉴定(Oxoid)。
结果
所有处理的发酵罐中随着实验进程与对照组相比pH值的减少到达最大(表3)。在2天(处理一天后)，GOS及GOS/酸果蔓治疗组与对照组相比表现出显著的PH减少，而在3天，所有三组治疗组与对照相比pH均显著减少。
表3.每个取样时间点发酵罐内容物pH
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
作为试验过程中任何处理的结果，在总好氧菌(表4)或总的厌氧菌(表5)计数方面没有显著不同。
表4.好氧菌总数
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
表5.厌氧菌总数
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
乳酸菌总数(表6)在实验开始时表现很高的值，可能是由于在开始样品中高的起始接种浓度。在对照组它们的数量在随时间减少，但是在所有发酵罐中没有随时间显著的减少。GOS组在2天时表现出显著的高数量的总乳酸菌；其他两组比对照组高，虽然数据没达到统计学上的显著性。
表6.乳酸菌总数
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
虽然耐氧乳酸菌(表7)与总乳酸菌(表6)表现了相似的情况，然而它们之间有一些统计学上显著差异，由于在操作过程中菌群上的广泛不同。初始的菌群高数值同样导致掩盖了由于GOS或酸果蔓的作用引起的增长。
表7.耐氧性乳酸菌。
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
在所有三个处理组都出现了在大肠菌方面的显著减少(表8)，而在对照组没有出现。至3天，GOS及酸果蔓处理组与对照组相比已出现大肠菌数量上显著减少，然而GOS/酸果蔓组合却没有出现。
表8.大肠杆菌。
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
沙门氏菌(表9)在所有发酵罐中随时间减少。虽然在处理发酵罐中比对照组减少速度快，但由于在操作上的高度差异性，差别还未达到统计学上显著性。
表9.沙门氏菌。
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
艰难梭菌(表10)表明除了对照组，在所有处理组发酵罐中显著减少。至2天，与对照组相比，该病原体在所有三组处理组表现出显著减少，虽然在3天酸果蔓处理组与对照组相比没有显著差异。
表10.艰难梭菌。
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞0.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
乳酸菌：大肠菌比例在3天出现显著性差异，所有三组处理组均好于对照组。GOS产生最高的比例，接下来是酸果蔓。
表11.乳酸菌：大肠菌比例
在每一栏里的带有同样上角标字母的值没有显著的不同(P＞O.05)。每一竖行里带有相同下脚标的值没有显著的不同。-ns-没有显著差异。
讨论
目前清楚的是，实验中每三组操作应多进行一些天数。将来的工作中，评估的时间将从加入处理物质开始，于实验1天开始。0天及1天的数据没表现出物质的差异，因为1天样品是在发酵罐只处理一小时后提取的。
然而，即使只有两天有效处理时间，GOS，酸果蔓及组合混合物产生的数据表现了显著差异。所有三组处理组中均减少了艰难梭菌的数量，同时提高了乳酸菌：大肠菌的比例，且所有组均降低了发酵罐内容物的pH。
虽然没达到显著水平，但沙门氏菌数目在减少。早期的工作表明一种预防性的作用，用这些底物对发酵罐预处理，将不支持沙门氏菌的生长。去除一个存在感染的将花掉多于两天处理时间，但是趋势很明显。
两种设置中乳酸菌的高起始数值是使用排泄物样品的一个结果：自然样品在猪之间会有不同，就像人之间的不同一样。然而，即使乳酸菌的数量未表现差异，有足够的改变来允许乳酸菌：大肠菌比例方面有显著差异，而pH的快速下降表明这些菌群的活性在增长一即使它们的数量已达到或接近最大值。
试验表明已存在艰难梭菌的传染会是快速的且在应用这些处理后显著减少，特别是在加入GOS之后，表明对于存在的沙门氏菌感染可能存在类似的效果。
包括治疗的非正规证据
某患者，大约50岁的男性，患有严重的艰难梭菌感染症状，进行窄谱抗生素治疗，大约已3个月。治疗方案修改为，另外包含每天至少口服酸果蔓果肉及GOS一次。结果是，调整治疗5天后，已检测不到艰难梭菌感染症状。
另一个女性患者，二次出现艰难梭菌感染症状，开始用甲硝哒唑治疗，然后用万古霉素治疗。这些治疗均未有任何效果。在使用半乳糖寡聚糖及酸果蔓粘浆后患者被记录在24小时阶段内出现16次大便，并出现了严重的脱水并使人担心出现死亡的结果。在48小时内三次每天口服半乳糖寡聚糖及酸果蔓粘浆之后患者恢复，大便次数减少至每24小时3次。
在乳酸菌株中间，一些菌株通过寡聚糖例如乳-寡聚糖优于其他寡聚糖产生更有益的影响。假定不同乳酸菌株的数量一定，所以没有理由认为任何给定个人将有必要有这些菌株的任何菌群，而其产生最有益的影响。本发明进一步的独立的方面提供了一种产生原生命期及前生命期的混合物的方法，包括以下步骤：由前生命期的寡聚糖处理不同的乳酸菌株，鉴别一种或多种有益影响的乳酸菌株并整合一种或多种最有益处的菌株群体入前生命体。产生的混合物可施用给有提高肠道健康目的的个人，从而确保他们拥有一些最受益于半乳糖寡聚糖前生命体的细菌群。
在测试确定半乳糖寡聚糖效果过程中，优选的原生命体寡聚糖(虽然可以应用其他寡聚糖)，关于沙门氏菌(使用上文表述的体外发酵模拟装置来执行)，结果表明乳酸菌在减少沙门氏菌数量方面的有益效果随着半乳糖寡聚糖处理发酵罐时间的增加而增加。所以，在三周的周期后，乳酸菌减少沙门氏菌的能力显著增强。后面的测试结果表明，乳酸菌在减少沙门氏菌水平方面的作用效率在一个周期内持续提高，该周期中乳酸菌的数量维持稳定——因此减少了来自该时间段乳酸菌数量简单增加的可能影响。
由此得到结论，认为提高的活性是由于通过前生命体处理提高了特定乳酸菌的效率，所以优选有益于这些菌株轮流地增强抗沙门氏菌活性。另外，三株优选受影响的同样抗沙门氏菌活性的乳酸菌株为：
L.Salivarius
L.brevis
L.buchneri。
本发明另一个具体实施方式提供了分离这些乳酸菌株的方法，通过与作为前生物体的半乳糖寡聚糖组合来测试菌株抗例如沙门氏菌及艰难梭菌的效率显示其有效性，从而提供一种能有效减少沙门氏菌及艰难梭菌数量的有益的食品增补剂。优选地，这种混合物与半多孔粘浆混合。这种粘浆的例子包括了酸果蔓或其他水果，例如：越橘，草莓，悬钩子，罗甘莓，醋栗，黑醋栗，黑莓，苹果，桔子，几维果，桃，油桃，李子，杏，葡萄之类，及西红柿等。
可替代地，或另外，蔬菜粘浆也可用，不论是否来自榨汁或压榨的残渣，例如，胡萝卜，无论是否通过捣碎或挤汁产生。可适合产生特定粘浆的蔬菜的例子包括但不限于，马铃薯(例如，烤马铃薯的皮)，胡萝卜，甜菜，芹菜，韭菜，胡椒，芸薹例如椰菜，青蒜，花椰菜及甘蓝。因此，本发明的另一个具体实施方式提供了一种方法，其中多数有益于前生命期细菌的菌株，例如上文提到的，可根据参考其生长加以选择，而后通过参考它们对于有害肠道细菌的影响及与前生命体的组合效果来对其进一步筛选。
本发明的另一方面也涉及与艰难梭菌感染引起的效果相关的问题。艰难梭菌产生了一系列毒素。其中之一被称为‘毒素A’，它是一种肠毒素，直接作用于肠粘膜引起炎症并使细胞分泌液体。毒素B是一种细胞毒素并杀死细胞。虽然毒素B重要性差些，但是它在毒素A存在时发挥作用，由于发炎的粘膜细胞对它作用的敏感性，因此它有害。然而毒素A是两者中最危险的因为它引起的症状最终会导致败血病及致死。
在测试艰难梭菌培养时可以发现，在一个24小时时间段内，酸果蔓粘浆以20％浓度存在于其稀释液中时能有效减低可探测的毒素A的水平，与对照(即没有酸果蔓的培养基)相比可降低某种因子至少100倍，提供了酸果蔓在减少艰难梭菌产生的毒素A方面有益作用的明确证据。本发明另一方面因而提供了酸果蔓在生产用于减少艰难梭菌产生的毒素A水平的制剂的用途。本发明的另一方面提供了一种减少艰难梭菌产生的毒素A的处理方法，包含给患者口服施用酸果蔓物质的步骤。
组合了包含半纤维素或其他不溶性多孔组分的可食用物质的制剂提供了一种在治疗大范围的病原菌引起的症状时有用的制剂，因为沙门氏菌及梭菌广泛来自不同的分类种群。值得注意的是酸果蔓/GOS混合物与单一组分底物相比将乳酸菌：大肠菌比例提高至更高的程度，这似乎表明，在一般预防应用上混合物比单组分效果要好。酸果蔓的减毒素效果，外加与体外发酵罐中施用半乳糖寡聚糖产生的减少艰难梭菌数量的显著效果，产生了一种适用于通过减少毒素水平以及通过推高肠道内乳酸菌水平减少艰难梭菌存在的处理艰难梭菌感染引起症状的组合制剂。更进一步，有明确的证据表明单独使用酸果蔓对于沙门氏菌的预防性治疗是有益的。
在一个具体实施方式中，酸果蔓及半乳糖寡聚糖可通过以牛奶类的饮料例如smoothie(Smoothie是一种混合、冷藏的，有时含糖的饮料，由新鲜水果或蔬菜为主要原料制成)形式的底物提供。或者可能以包含酸乳酪或者酸乳饮料的底物提供。所有形式的底物可另外包含一种或多种上述的乳酸菌种。
应注意的是，在上文的说明中，更正或替代方式不限于与其首次公开相关的具体实施方式，并且通常可用于本发明的所有方面和所有具体实施方式。
Claims (14)
1.一种用于治疗肠道细菌感染的包含寡聚糖与可食用不溶性多孔材料的混合物的制剂。
2.权利要求1的制剂，其中所述可食用不溶性多孔材料为半纤维素或其他不溶性多孔组分。
3.权利要求1或权利要求2的制剂，其中所述肠道感染包括选自艰难梭菌、沙门氏菌及大肠杆菌的病原体。
4.前述任一项权利要求的制剂，其中所述寡聚糖为半乳糖寡聚糖。
5.前述任一项权利要求的制剂，其中所述可食用物质为包括来自一种或多种水果和/或蔬菜的物质的粘浆。
6.前述任一项权利要求的制剂，其中所述粘浆包括果皮、种子及其它一种或多种蔬菜水果在压榨或榨汁过程中残留的含纤维素的物质。
7.权利要求6的制剂，其中所述水果或蔬菜选自酸果蔓、越橘、草莓、悬钩子、罗甘莓、醋栗、黑醋栗、黑莓、苹果、桔子、几维果、桃、油桃、李子、杏、葡萄、西红柿、胡萝卜、甜菜、芹菜、韭菜、胡椒、青花菜、青蒜、花椰菜以及甘蓝。
8.权利要求4的制剂，其中所述可食用物质包括来自酸果蔓的材料。
9.权利要求8的制剂，其中所述可食用物质包括成浆的，煮成汤的，干的或碾碎的酸果蔓。
10.前述任一项权利要求的制剂，其中所述制剂包括以下细菌的至少一种：唾液乳杆菌，短乳杆菌，布氏乳杆菌。
11.一寡聚糖及半多孔材料在制备用于治疗艰难梭菌及沙门氏菌之一的制剂中的应用。
12.权利要求11的应用，其中所述半多孔材料包括来自酸果蔓的半多孔材料。
13.权利要求11或权利要求12的应用，其中所述寡聚糖是半乳糖寡聚糖。
14.前述任一项权利要求的应用，其中所述处理是针对于沙门氏菌，且所述应用进一步包括在所述制剂的制备中应用至少一种下列细菌菌株：唾液乳杆菌，短乳杆菌，布氏乳杆菌。
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