CN101951888A - 治疗性蛋白质的功效的增强 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制剂，该制剂用于将至少一种治疗性哺乳动物蛋白质给予哺乳动物并增强所述至少一种治疗性哺乳动物蛋白质在哺乳动物中或在哺乳动物上的吸收、分布和释放，该制剂由至少一种在微乳中的治疗性哺乳动物蛋白质组成，所述微乳由以脂肪酸为基础的成分的囊泡或微海绵体在水性或其它药理学可接受的载体中的分散体而构成，其中溶解了氧化亚氮，所述以脂肪酸为基础的成分包括至少一种以长链脂肪酸为基础的物质，所述物质选自游离脂肪酸和游离脂肪酸的衍生物。它还提供一种方法，该方法将至少一种治疗性哺乳动物蛋白质有效递送至哺乳动物，并增强所述至少一种治疗性哺乳动物蛋白质的治疗功效，该方法包括将至少一种治疗性哺乳动物蛋白质以这类制剂的形式给予所述哺乳动物的步骤。
Description
技术领域
一般地说，本发明涉及药物给药的领域，更特别地说涉及肽或蛋白质药物的通过包埋到以脂肪酸(下文也将其称为FA)为基础的氧化亚氮饱和的呈囊泡或微海绵体(microsponge)形式的基质中而进行的的口服、经鼻、局部或肠胃外递送。本发明还涉及通过将蛋白质或肽药物包埋到本发明的以脂肪酸为基础的囊泡和微海绵体而增强所述蛋白质或肽药物的功效。此外，本发明涉及所给予的蛋白质或肽药物的治疗窗的增加。
定义和本发明的背景
肽和蛋白质均由通过酰胺键或肽键连接在一起的氨基酸残基构成。这两类化合物之间的区别基于不同的惯例，其中没有一个是普遍令人满意的。因此在本说明书中术语蛋白质和肽互换使用，以表示含有通过酰胺键连接的多个氨基酸残基的化合物。
本文使用的“蛋白质”不限于天然(即，天然存在的)或全长蛋白质，而是意指包括具有期望的活性或其它期望的生物学特征的蛋白质片段，以及该蛋白质或蛋白质片段的保留期望的活性或其它生物学特征的突变体或衍生物。突变蛋白包括具有相对于衍生它的天然蛋白质发生了改变的氨基酸序列的蛋白质，其中所述的改变可以包括氨基酸替代(保守的或非保守的)、缺失或添加(例如，在融合蛋白中)。蛋白质的衍生物包括通过将其它分子(例如碳水化合物)结合至所述蛋白质而被修饰的蛋白质。本文提及的“肽”意欲具有相应的含义。
同样，在本说明书中，当表达“治疗性哺乳动物蛋白质”和“治疗性哺乳动物肽”在本申请公开的本发明的上下文中使用时，它们意欲表示蛋白质或肽(如上文所限定的)，它们(以其天然存在的形式)由哺乳动物机体产生，并且当被给予哺乳动物时具有治疗性质，因此意欲排除由微生物产生的蛋白质和肽，例如具有抗原性质并因此可以用于制备疫苗的蛋白质和肽，还排除鲑鱼降钙素和人生长激素以及特别在下列文献中具体命名的任何蛋白质或肽物质：关于标题为ADMINISTRATION MEDIAFOR ANALGESIC，ANTIINFLAMMATORY AND ANTI-PYRETICDRUGS CONTAINING NITROUS OXIDE AND PHARMACEUTICALCOMPOSITIONS CONTAINING SUCH MEDIA AND DRUGS的发明的WO 9717978，或关于标题为EHANCEMENT OF THE ACTION OFANTI-INFECTIVE AGENTS(包括雷莫拉宁、替考拉宁、万古霉素和干扰素α)的发明的WO0205850，或关于标题为EHANCEMENT OF THEACTION OF CENTRAL AND PERIPHERAL NERVOUS SYSTEMAGENTS的发明的WO0205851，并且还进一步排除为靶向特异性受体的目的而被掺入剂型中的蛋白质和肽，在该剂型中也存在的任何治疗活性药剂(或该药剂的前体或编码该药剂的核酸物质)意欲被递送至所述特异性受体。因此，通过引用将上述WO专利公开文本并入本说明书。
本发明特别涉及的蛋白质是由下列蛋白质组成的组：胰岛素、甲状旁腺激素、类甲状旁腺激素、胰高血糖素、促胰岛素激素、加压素和涉及生殖系统的激素、化学趋向素(chemotactin)；包括白介素1、2和RA在内但排除干扰素的细胞因子；趋化因子；包括蛋白酶在内的酶和蛋白酶抑制剂；包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、肿瘤坏死因子、血小板衍生生长因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、神经突生长因子和胰岛素样生长因子-1在内的生长因子、包括促性腺激素和生长调节素(somatomedian)在内的激素、免疫球蛋白、脂结合蛋白和可溶性CD4、尿激酶、链激酶、过氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、苯丙氨酸氨裂解酶、L-天冬酰胺酶、胃蛋白酶、尿酸酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶、乳糖酶、蔗糖酶、睫状神经突转化因子(CNTF)、凝血因子VIII、红细胞生成素、血小板生成素、促胰岛素、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽I、内因子、Ob基因产物、组织纤溶酶原激活物(tPA)、脑衍生的神经突因子、苯丙氨酸转运蛋白(针对苯丙酮尿症)、刷状缘酶和转运蛋白。
实际上，蛋白质对所有生物学功能来说都是必需的，所述功能包括代谢、生长、繁殖和免疫。因此，它们作为用于治疗大范围的人疾病的药用物质具有潜在的作用。实际上，它们已经被成功用于治疗疾病，例如癌症、血友病、贫血和糖尿病，并且对于很多疾病来说是唯一有效的治疗。因为不同基因产物的产生不足导致很多先天性和获得性医学障碍，所以蛋白质或肽治疗(例如激素替代疗法)提供了通过将它们补充给患者而治疗这些疾病的手段。对几乎所有的治疗来说，最容易给予、最廉价并且最有可能实现患者依从性的治疗是选择的治疗。
尽管蛋白质药物具有很大的治疗潜力，但它们的更广泛的使用受限于若干限制性技术因素。这些因素包括下列考虑：
与其它药物相比，蛋白质仍然制备困难并昂贵。生物活性形式的蛋白质的大量纯化可能是这些药物商业化中的限制步骤。在发展中国家中，这些药物的生产在成本上可能是不允许的。
很多蛋白质在体内被代谢，产生短循环半衰期并需要频繁给药。
由于蛋白质药物的亲水性质和分子大小，它们难于透过粘膜上皮(跨细胞和细胞旁(paracellularly))被吸收，导致生物利用度不佳。
在口服给药之后，蛋白质通常在苛刻的胃环境中降解。针对降解的保护可以使这些药物的口服有效。
蛋白质的清除通常很快，并且它们很快从患者中被消除。这导致需要频繁再给药，增加费用。因此，治疗浓度的肽的循环半衰期的增加是有优势的。
通常，蛋白质药物必须通过注射给予。这增加了治疗的复杂性和费用。给药的不令人满意的性质也限制了潜在的临床应用并减少了患者顺从性。
因此，这些药物的吸收或功效方面的增强应促进更成本有效的并因此可支付得起的肽或蛋白质药物。
治疗性蛋白质产品(例如用于蛋白质替代疗法的激素、生长因子、信号分子、神经递质、细胞因子或多肽)通过肠胃外途径以外的给药途径的给药，作为治疗不同哺乳动物疾病的方法，已引起了广泛关注。由于所描述的其它给药途径的问题，必需采用药物递送系统或渗透促进剂，用于通过可替代的给药途径给予这些药物。通过将吸收促进剂包含在蛋白质药物制剂中，可以部分克服生物利用度不良，尽管这不一定是最好的解决方法。
随着人基因组组织(HUGO)的建立，发现新的蛋白质的速度增加，并且已知的蛋白质可用作治疗剂。现在需要新的途径和方法，以通过改善这些分子应用的可行性和方便性，扩展它们作为药物的应用。本发明明确地致力于该努力。
口服途径是给予传统活性化合物的最常见的、简单的、方便的和生理学的途径。由于上文描述的问题，口服途径通常本身不用于蛋白质药物的给药。已发展了多种递送系统，以尝试实现治疗性口服递送蛋白质(关于综述，参见Chang等人，1994 Gastroenterol，106：1076-84；Morsey等人，1993 JAMA 270：2338-45；以及Ledley 1992 J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.14：328-37)。
通过口服或其它腔的途径，或经鼻或局部途径的给药方便，允许通过非侵入式方法实现肽的给药。这些途径共有很多显著的生理学特征：
(a)给药部位可以被认为是机体的现有“外部”，因为药物的解剖学接受体(receptacle)通过连续的生物学屏障与循环隔离。
(b)所述部位通过(a)连续的一层或多层细胞与循环隔离：在口服给药的情况下，所述连续的一层或多层细胞是肠上皮；在经鼻给药的情况下，所述连续的一层或多层细胞是鼻上皮和其下面的层；并且在局部给药的情况下，所述连续的一层或多层细胞是表皮，在某些程度上是真皮。因此，所述细胞层形成了具有不同水平的穿透性的连续生物学屏障。
(c)因此，任何给予的药物保留在外部空间中，不能适当地进入机体及其血流，除非它首先穿过所述的细胞层。但是，一旦药物被吸收进入鼻道的上皮细胞，或Gl腔中，或透过表皮，所述药物可以被转运至血流中，在血流中治疗性蛋白质将可能以与目前该药物的可注射形式相同的方式起作用。
(d)所述的排列在生物学屏障内的细胞都分泌流体(即黏液或汗液)，该流体可以干扰药物的稳定性或使药物的吸收变得复杂。在每种情况下，这类流体中存在的蛋白酶可以导致蛋白质的降解。
因此，过去通过口服、经鼻或局部途径给予蛋白质的努力遇到了严重的障碍。现有递送系统中的许多具有它们自身固有的缺陷或完全不适于蛋白质递送。此外，通过个体血流递送药物会导致蛋白质和任何与其结合的载体暴露于免疫系统，其可以导致免疫不良反应。
治疗性哺乳动物蛋白质：胰岛素
胰岛素治疗依然是1型和2型糖尿病的主要治疗，并且是最广泛使用的蛋白质药物。尽管具有优点，但它依然通过皮下注射或显微操作针给药，这导致皮肤的破坏。皮下给药或显微操作针给药存在劣势，例如峰胰岛素水平和饭后葡萄糖水平之间的时间延迟、低血糖症、体重增加、外周高胰岛素血症和不良患者顺从性。过剂量的胰岛素可以导致继发性效应，例如胰高血糖素、生长激素、儿茶酚胺和皮质甾类的释放，这是显著的低血糖症的结果。正在进行尝试，以开发可以防止或最至少减少这些问题的剂型。
胰岛素通常由在内分泌胰腺中发现的胰岛的β-细胞合成为胰岛素原。以其经过处理的形式，它由A链和B链构成，组合分子量为5807.7和51个氨基酸。胰岛素从胰岛的β-细胞中的分泌颗粒，以低基本速率，被直接释放入血流。多种刺激，例如葡萄糖、糖、某些氨基酸和迷走神经活性刺激胰岛素的释放。在正常禁食情况下，胰腺每小时分泌约40微克(1IU)的胰岛素进入肝门静脉。门静脉血胰岛素浓度的平均值在2-4ng/ml之间，外周血胰岛素浓度的平均值是0.5ng/ml(12μIU/ml)。在健康人群中，胰岛素的血浆半衰期是约5至6分钟，胰岛素的降解主要发生于肝、肾和肌肉中。估计通过肝门静脉到达肝脏的胰岛素的50％被降解，没有到达全身循环。
目前可利用的商业上可获得的胰岛素制剂基本上可以分为：
●超短效胰岛素，其作用快速开始并且作用持续时间短；
●短效胰岛素，其作用快速开始；
●中效胰岛素，以及
●长效胰岛素，其作用开始慢并且作用持续时间较长。
通过加入锌和/或鱼精蛋白，稳定上述所有制剂。常规皮下胰岛素治疗主要由短效和中效制剂的混合物的分离剂量注射组成，所述混合物中添加了用于延长作用持续时间的长效胰岛素，以维持过夜基础水平。
因为实际原因和生理学原因，口服途径对于胰岛素治疗来说是引人注意的。实际上，这与简便和舒适相关。除了注射的不适以外，再次使用针头具有感染的风险。口服制剂生产通常较廉价，因为它们不必是无菌的。生理学优势在于：它更接近地模拟胰岛素的内源性分泌：胰岛素经肠吸收，通过肝门静脉到达肝脏，对肝葡萄糖产生和肝保持能量水平具有直接作用，以这种方式避免了高胰岛素血效应。另一方面，肠胃外给予的胰岛素不模拟内源性胰岛素分泌的正常动力学。尽管口服胰岛素具有这些优势，这个途径还没有被成功地使用，因为少于口服给药剂量的0.5％从Gl道吸收，并且少于0.1％完整地到达中枢血流。复杂药物分子(例如激素)的口服递送目前受到关注，对增加这类大分子和已知生物利用度不佳的分子的肠透过性具有兴趣。
本发明的目的
本发明的主要目的是，提供如本文定义的治疗性哺乳动物蛋白质和某些描述的蛋白质通过非侵入性手段的给药方法。主要目的延伸至提供方法，通过该方法，增强给药的治疗性哺乳动物蛋白质和某些描述的蛋白质的功效，减少必需的昂贵的活性药物的量。
第二目的是通过a)掩蔽蛋白质，使其免受蛋白酶作用和b)同时掺入如下文描述的蛋白酶抑制剂，稳定治疗性哺乳动物蛋白质和某些描述的蛋白质，以对抗降解。本发明是有优势的，因为它可以用于保护治疗性哺乳动物蛋白质药物和某些描述的蛋白质药物，使其免受酶作用。
本发明内容
根据本发明，还提供一种治疗性哺乳动物蛋白质制剂，该制剂用于将一种或多种治疗性哺乳动物蛋白质对哺乳动物给药，并用于增强这类递送的物质在哺乳动物中或在哺乳动物上的吸收、分布和释放，所述制剂由至少一种在微乳中的治疗性哺乳动物蛋白质组成，所述微乳由以脂肪酸为基础的成分的囊泡或微海绵体在水性或其它药理学可接受的载体中的分散体构成，其中溶解了氧化亚氮，所述以脂肪酸为基础的成分包括至少一种以长链脂肪酸为基础的物质，该物质选自游离脂肪酸和游离脂肪酸的衍生物。
本发明也提供一种制剂，该制剂用于将至少一种蛋白质给予哺乳动物，所述蛋白质选自胰岛素、甲状旁腺激素、类甲状旁腺激素、胰高血糖素、促胰岛素激素、加压素和涉及生殖系统的激素、化学趋向素；包括白介素1、2和RA在内但是排除干扰素的细胞因子；趋化因子；包括蛋白酶在内的酶和蛋白酶抑制剂；包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、肿瘤坏死因子、血小板衍生生长因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、神经突生长因子和胰岛素样生长因子-1在内的生长因子、包括促性腺激素和生长调节素在内的激素、免疫球蛋白、脂结合蛋白和可溶性CD4、尿激酶、链激酶、过氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、苯丙氨酸氨裂解酶、L-天冬酰胺酶、胃蛋白酶、尿酸酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶、乳糖酶、蔗糖酶、睫状神经突转化因子(CNTF)、凝血因子VIII、红细胞生成素、血小板生成素、促胰岛素、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽I、内因子、Ob基因产物、组织纤溶酶原激活物(tPA)、脑衍生的神经突因子、苯丙氨酸转运蛋白、刷状缘酶和转运蛋白，并且所述制剂用于增强所述至少一种蛋白质在哺乳动物中或在哺乳动物上的吸收、分布和释放，所述制剂由在微乳中的至少一种蛋白质组成，所述微乳由以脂肪酸为基础的成分的囊泡或微海绵体在水性或其它药理学可接受的载体中的分散体构成，其中溶解了氧化亚氮，所述以脂肪酸为基础的成分包括至少一种以长链脂肪酸为基础的物质，该物质选自游离脂肪酸和游离脂肪酸的衍生物。
根据本发明，也提供方法，该方法通过不同给药途径将至少一种治疗性哺乳动物蛋白质有效递送至哺乳动物，并用于增强这类治疗性哺乳动物蛋白质的治疗功效，所述方法包括将在制剂中的所述至少一种治疗性哺乳动物蛋白质给予所述哺乳动物的步骤，所述制剂由在微乳中的至少一种治疗性哺乳动物蛋白质组成，所述微乳由以脂肪酸为基础的成分的囊泡或微海绵体在水性或其它药理学可接受的载体中的分散体构成，其中溶解了氧化亚氮，所述以脂肪酸为基础的成分包括至少一种以长链脂肪酸为基础的物质，该物质选自游离脂肪酸和游离脂肪酸的衍生物。
此外，本发明也提供将至少一种蛋白质有效递送至哺乳动物的方法，所述蛋白质选自胰岛素、甲状旁腺激素、类甲状旁腺激素、胰高血糖素、促胰岛素激素、加压素和涉及生殖系统的激素、化学趋向素；包括白介素1、2和RA在内但是排除干扰素的细胞因子；趋化因子；包括蛋白酶在内的酶和蛋白酶抑制剂；包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、肿瘤坏死因子、血小板衍生生长因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、神经突生长因子和胰岛素样生长因子-1在内的生长因子、包括促性腺激素和生长调节素在内的激素、免疫球蛋白、脂结合蛋白和可溶性CD4、尿激酶、链激酶、过氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、苯丙氨酸氨裂解酶、L-天冬酰胺酶、胃蛋白酶、尿酸酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶、乳糖酶、蔗糖酶、睫状神经突转化因子(CNTF)、凝血因子VIII、红细胞生成素、血小板生成素、促胰岛素、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽I、内因子、Ob基因产物、组织纤溶酶原激活物(tPA)、脑衍生的神经突因子、苯丙氨酸转运蛋白、刷状缘酶和转运蛋白，所述方法还用于增强所述至少一种蛋白质在哺乳动物中或在哺乳动物上的吸收、分布和释放，所述方法包括将在制剂中的所述至少一种蛋白质给予所述哺乳动物的步骤，所述制剂由在微乳中的至少一种蛋白质组成，所述微乳由以脂肪酸为基础的成分的囊泡或微海绵体在水性或其它药理学可接受的载体中的分散体构成，其中溶解了氧化亚氮，所述以脂肪酸为基础的成分包括至少一种以长链脂肪酸为基础的物质，该物质选自游离脂肪酸和游离脂肪酸的衍生物。
在一个优选的实施方案中，设计本发明中使用的囊泡或微海绵体，以增强治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的吸收和治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的体循环时间，而同时减少治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的降解。这种必须性的组合增加治疗的功效。
例如口服、局部或经鼻途径的给药的非侵入性途径需要任何治疗活性化合物在其可以适当进入机体和其血流之前，必须首先穿过连续的生物学屏障，所述屏障由一层或多层细胞和有时某些附加的纤维组织构成。如上文所述，在本发明中，治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质药物被包含入或包埋在以FA为基础的氧化亚氮饱和的颗粒之内。FA的组成的变化导致不同类型的颗粒，其中至少2种类型将特别在下文描述的实施例中得以说明。
优选地，所述组合物也包含抗氧化剂dl-α-生育酚或该抗氧化剂的稳定的衍生物。因此，除了商业上可获得的抗氧化剂，载体还可以含不小于0.1％和不大于5％的浓度的α-生育酚或其衍生物之一。例如，制剂可以包括一种或多种抗氧化剂，诸如，例如TBHQ(叔丁基氢醌)、BHA(丁羟茴醚)或BHT(丁羟甲苯)，其可以增加目的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的增强程度，特别是当药物分子稳定性处于风险中时。
为了增加贮藏寿命，所述组合物也可以含有蛋白酶抑制剂，所述抑制剂是商业上可获得的，例如倍司他汀。
所述分散体的特征优选为至少50％的囊泡的直径尺寸在80纳米和3微米之间，微海绵体的直径尺寸在1.5和6.0微米之间。囊泡的大小和形状是可重现的。可以理解，分散体中的囊泡或微海绵体是有伸缩性的，不必具有完美的球形，因此不应将术语“直径尺寸”理解作为几何学精确的的术语。还应理解，在没有使用高尖端仪器装备的情况下，测定这类三维直径尺寸是不能实行的。因此通过显微镜观察，采用二维测定直径尺寸，并且所述直径尺寸因此意指全部观察到的囊泡或微海绵体的最大测量值(如在二维中看到的)。
根据本发明，可以使用不同脂肪酸和修饰的脂肪酸(例如，乙基化脂肪酸)。用于修饰脂肪酸的技术是本领域已知的(Villeneuve等人；2000.Journal of Molecular Catalysis：Enzymatic；9：113-148；Demirbas A；2007；Energy Conversion and Management；正在刊印；可在www.sciencedirect.com在线获得)，针对用于形成以脂肪酸为基础的载体的方法和组合物，将各所述文献通过引用并入本文)。例如，聚乙二醇(PEG)分子、小肽或碳水化合物分子可以被连接至脂肪酸的羧基基团。修饰优选是生物学功能性的并支持期望的特征。某些修饰的脂肪酸是商业上可获得的。
优选使用含有乙基基团和连接至它们的羰基基团的聚乙烯基团的脂肪酸。很多这类修饰的脂肪酸是本领域已知的，并且是商业上可获得的。一般而言，这类商业制剂各自由多种修饰的脂肪酸组成。
以脂肪酸为基础的成分可以选自油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸[C20:5ω3]、二十二碳六烯酸(decosahexaenoicacid)[C22:6ω3]和蓖麻油酸以及所述酸的衍生物，所述衍生物选自所述酸的C1至C6烷基酯、所述酸的甘油-聚乙二醇酯和氢化和未氢化天然油与环氧乙烷的反应产物，所述天然油主要由以蓖麻油酸为基础的油组成，例如蓖麻油。在本发明的一种形式中，微乳的脂肪酸成分可以由酯化的脂肪酸的混合物组成或包含酯化的脂肪酸的混合物。在这方面，可以使用被称为维生素F乙基酯的商业上可获得的产品。尽管可以获得含有酯化的脂肪酸的组合的商业产品，但根据本发明的细胞的和亚细胞的靶，以脂肪酸为基础的成分可以从选择的单一脂肪酸或修饰的脂肪酸构成。
对于微海绵体，优选使用超长链多不饱和脂肪酸。长链脂肪酸可以选自本领域已知的多种这类脂肪酸中的任何一种。因此脂肪酸成分可以可替代地包括长链脂肪酸或由长链脂肪酸组成，所述长链脂肪酸被称为二十碳五烯酸[C20:5ω3]和二十二碳六烯酸[C22:6ω3]。这种产品组合可以商品名“Ropufa′30′n-3油”从Roche获得。可以用于这个目的的可代替的产品是从Croda可获得的Incromega产品组之一。
除了前述物质或物质的混合物，脂肪酸成分也可以包括氢化天然油与环氧乙烷的反应产物，所述油主要由以蓖麻油酸为基础的油组成。这种物质优选从蓖麻油制备，已知其中脂肪酸内容物主要由蓖麻油酸组成。这种产品可以根据例如聚乙二醇的基团的氢化、乙基化和加成的程度进行修饰。根据不同等级的Cremophor商业描述，BASF将上市销售很多这类产品。根据用于某些应用的本发明的优选形式，通过将含有35至45个环氧乙烷单位的聚乙二醇基团加成至蓖麻油酸分子，对该分子进行修饰。
以FA为基础的囊泡的典型的脂肪酸性质如下：
0.2324％的乙基化C16.0脂肪酸
0.098％的乙基化C18.0脂肪酸
0.6076％的乙基化C18.1脂肪酸
0.9744％的乙基化C18.2脂肪酸
0.784％的乙基化C18.4脂肪酸
1.00％的蓖麻油酸的甘油-聚乙二醇酯。
以FA为基础的微海绵体的典型的脂肪酸性质如下：
0.2324％的乙基化C16.0脂肪酸
0.098％的乙基化C18.0脂肪酸
0.6076％的乙基化C18.1脂肪酸
0.9744％的乙基化C18.2脂肪酸
0.784％的乙基化C18.4脂肪酸
1.00％的蓖麻油酸的甘油-聚乙二醇酯
0.25％的乙基化C20.3脂肪酸
0.25％的乙基化C22.3脂肪酸。
所述载体还包含溶解在脂肪酸混合物中的氧化亚氮气体，以赋予囊泡必需的尺寸分布，并赋予微乳必需的稳定性。使氧化亚氮气体鼓泡通过脂肪酸相或水相或本发明的含有治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的最终制剂。
在优选的形式中，以FA为基础的颗粒由油相和水相组成，所述油相和水相都与氧化亚氮结合。这些颗粒的前体形式(仅仅由结合氧化亚氮的油相组成)通常用于口服应用。水相可以由无菌水或无菌缓冲液组成，这取决于被包埋的药物的性质，而油相由修饰的脂肪酸的组合组成。处理脂肪酸以确保显著高的包埋能力、极其快速的转运速率和细胞的递送。
根据本发明的另一方面，提供用于产生如上文定义的根据本发明的递送载体的方法，该方法包括以下步骤：混合以脂肪酸为基础的成分和水，制备微乳，将氧化亚氮气体引入混合物，以赋予囊泡必需的尺寸分布，并赋予微乳必需的稳定性。用于产生自乳化微乳的技术是本领域已知的(参见，例如，Gursoy和Benita；Biomedicine & Pharmacotherapy，第58卷，第3期，2004年4月，第173-182页)。在这方面，优选在加热下，同时保持搅拌，优选通过高速剪切机，实现脂肪酸成分的混合。
根据本发明的另一方面，治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质药物可以与油相或水相预混合，这取决于特定的包埋的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的疏水性和极性。在这种情况下，优选在将脂肪酸成分冷却至低于50℃之后，同时保持某种程度的搅拌(优选通过低速剪切机)，在氧化亚氮气体存在下，实现制剂的混合。也可以在通过温和混合形成颗粒之后，进行混合。
可以在微乳的以脂肪酸为基础的成分与水混合之前或之后，将氧化亚氮气体引入水。因此在本发明的一种形式中，氧化亚氮气体可以溶解在水中，以制备氧化亚氮气体的饱和水溶液，之后氧化亚氮气体的饱和溶液与制备的微乳的脂肪酸成分混合。可以通过使用氧化亚氮气体鼓泡水，制备氧化亚氮气体的饱和水溶液，或在超过大气压的压力下，通过将水暴露于氧化亚氮气体一段时间(所述时间超过水被氧化亚氮气体饱和所需要的时间)，制备氧化亚氮气体的饱和水溶液。在本发明的这方面的另一个形式中，可以首先制备脂肪酸成分在水中的乳液，之后可以通过将乳液暴露于氧化亚氮气体，实现用气体处理所述乳液。上述操作优选通过鼓泡实现。
所述制剂通常可以下列形式获得：可以在用于口服、经鼻或局部给药的给药装置或制剂中使用的形式。这种形式包括任何进一步增强有效性、稳定性或容易使用的添加剂，例如渗透促进剂、增稠剂和其它助剂，以及包括溶剂、载体或染料的任何其它成分。应用方法和被治疗的物种决定哪种制剂是优选的。
本发明主要涉及治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质穿过生物学屏障转运的有效方法。在体外给药之后，包含包埋在转运载体中的目的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质制剂被吸收入内衬于解剖学接受体(即鼻腔、Gl腔或皮肤)的细胞。优选地，将目的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质稳定地包埋在转运载体中。然后，治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质优选以治疗有效量转运至体循环。一旦进入循环，治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质(用作治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质治疗的代替或补充)以与受试者天然表达它们相同的方式起作用。此外，当治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质是提供期望的治疗效果的外源治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质时，药物显示的活性与通过常规注射方法递送所述药物产生的活性相同。
在一个优选的实施方案中，充分水平的目的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质被吸收入血，以使治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质治疗有效。可以通过将靶向氨基酸序列、基元或肽共价结合至脂肪酸的羰基基团而靶向脂肪酸和基质，或通过结合介导特异性器官选择的其它要素，增强治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的治疗效果。
治疗性哺乳动物蛋白质和适用于通过蛋白质或肽疗法治疗的病况
优选地，包埋在本发明的颗粒中的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质可以是任何可以用于代替或补充治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质，所述代替或补充由与特定治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质缺陷相关的先天或后天性疾病导致。本发明的目的是，在至少体循环但优选也在适用的器官、组织或细胞中，将缺乏的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的水平恢复至正常的水平。由治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质缺乏导致的病况包括糖尿病、血友病、贫血、免疫缺陷、营养吸收缺陷和甾体激素代替，所述缺乏可以通过代替或补充治疗。
治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质也可以是任何可以调节或开启或关闭体内特异性途径的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质。很多适于蛋白质治疗的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质是本领域众所周知的。可以通过本发明使用的不同给药途径，递送在治疗中通常使用的蛋白质。这种治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质公开于，例如，Physicians′Desk Reference(1994 Physicians′DeskReference，第48版，Medical Economics Data Production Co.，Montvale，N.J.；通过引用将其并入本文)，并且可以使用Harrison′s Principles ofInternal Medicine和/或AMA“Drug Evaluations Annual”1993(所有文献通过引用并入本文)中的方法给药。
蛋白质可以是完全缺乏的或缺陷的，在该情况下需要进行完全代替。另外，在本发明用于补充治疗的情况下，蛋白质可以是表达不足的(underexpression)。蛋白质也可以是过量表达的，并且治疗可以需要提供治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质，以调节或降解过量表达的蛋白质。
示例性优选的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质包括激素和肽激素，例如胰岛素、甲状旁腺激素、类甲状旁腺激素、胰高血糖素、促胰岛素激素、加压素和涉及生殖系统的激素。
为用于本发明的应用，特别包括下列特定种类的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质：化学趋向素；包括白介素1、2和RA在内(排除干扰素α)的细胞因子；趋化因子；包括蛋白酶在内的酶和蛋白酶抑制剂；包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、肿瘤坏死因子、血小板衍生生长因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、神经突生长因子和胰岛素样生长因子-1在内的生长因子、包括促性腺激素和生长调节素在内的激素、免疫球蛋白、脂结合蛋白和可溶性CD4。
作为治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质药物种类之一的示例性酶也可以包含入本发明的囊泡或微海绵体，以增强治疗功效。本领域技术人员明确，本发明可以利于下列酶的递送：尿激酶、链激酶、过氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、苯丙氨酸氨裂解酶、L-天冬酰胺酶、胃蛋白酶、尿酸酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶、乳糖酶、蔗糖酶。
被包括的特定治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质是睫状神经突转化因子(CNTF)、凝血因子VIII、红细胞生成素、血小板生成素、促胰岛素、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽I、内因子、Ob基因产物、组织纤溶酶原激活物(tPA)、脑衍生神经突因子。当受试者患有由养份吸收障碍导致的病况(例如消化酶，包括乳糖酶、内因子、蔗糖酶或转运蛋白缺陷)时，表明需要通过口服途径给予治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的给药。
当蛋白质治疗的靶是胃肠道时，包埋的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质可以是苯丙氨酸转运蛋白(针对苯丙酮尿症)、乳糖酶(针对乳糖酶缺陷)、内因子或其它刷状缘酶和转运蛋白。
可以通过翻译后修饰或编码这类蛋白质的基因的适用突变或通过将碳水化合物基团合成性结合至这类蛋白质，修饰治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质。
本发明中涉及的蛋白质治疗的目的是治疗哺乳动物受试者，所述受试者是牛、犬、猫、马或人或啮齿类受试者。治疗中使用的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质优选对人具有特异性，即从重组产生或化学合成得到，但这种要求不是绝对的，特别是如果治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的氨基酸序列是高度保守的和非免疫原性的。另外，哺乳动物受试者可以患有适用于通过蛋白质治疗的病况(所述蛋白质对于所述哺乳动物受试者来说是外源的)，但是可以例如增强正常的代谢过程。
适用于使用本发明治疗的示例性疾病和可以在治疗这些疾病中使用的示例性的适当治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质讨论如下。
肠的上皮是动物中主要的吸收表面，因此将物质优先从肠腔转运至血。文献中已经描述，也可以吸收较大分子：在新生动物中，免疫反应是抗体蛋白质被吸收的结果，已经显示来自胰腺的不同消化酶和其它治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质(例如胰岛素)穿过肠的上皮。已经发现，对蛋白质的透过性主要存在于十二指肠和回肠末端，但是也已知，蛋白质是从大肠下部吸收的，并且栓剂已被用于这种治疗目的。
在肠中产生的、靶向分泌到血液中并且被包括在本发明范围中的蛋白质包括激素，例如CCK(缩胆囊素)、肠抑胃肽(GIP)、胰高血糖素样肽I(GLPI)、肠胰高血糖素、胰岛淀粉样多肽(IAPP)、神经肽Y(NPY)、多肽Y(PPY)、胰泌素、血管活性肠肽(VIP)和多种在脂质代谢中重要的脂蛋白质。
优选地，在本发明包括可以由多种肽组成的活性治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的用途。类似地，包括含有通常在特定细胞中存在但在治疗靶向的细胞中可能不存在的翻译后修饰和翻译后加工的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质或肽。本发明中包括治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的修饰形式的用途，其中修饰产生治疗优势。这种修饰可以针对特征(例如蛋白酶耐药性)或相对于野生型蛋白质而言的增强的活性。
评估蛋白质治疗
本发明的以脂肪酸为基础的载体可以结合任何给药期望的治疗性哺乳动物蛋白质使用。尽管FA基质可以与在静脉内治疗中其功效还未被测定的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质一起使用，但FA基质也可以与具有充分证实的功效的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质(例如胰岛素等)一起使用。此外，根据下文的实施例，普通技术人员可以容易地确定，因为FA基质在给药之后有效地增强动物模型血流中的胰岛素的吸收和功效，所以使用本发明要求保护的脂肪酸基质也可以容易地增强其它治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的治疗效果。
因为要求保护的发明的功效增强可以与多种治疗产品结合使用，可以通过多种方法监测治疗增强。通常，这类评价基于来自受试者的血样的比较性特异测定法，在存在和不存在本发明的情况下，用类似浓度的相同治疗性分子治疗所述受试者。用于检测这类样品中目的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的适当测定法是本领域众所周知的。例如，可以针对治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的存在，使用抗体，在RIA(放射免疫测定法)中测定血样，所述抗体特异性结合所述治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质。通过定量实施这类测定法，测定增强程度。测定法可以是酶联免疫吸附测定法(ELISA)、单抗体放射免疫测定法(RIA)、双抗体免疫放射分析法(IRMA)或免疫化学发光分析测定法。RIA技术通常比IRMA更不灵敏，通常IRMA工作范围是0.5-200mlU级。ELISA系统可以使敏感度增加100倍。用于检测样品中治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的ELISA测定法以及其它免疫测定法描述于Antibodies：A Laboratory Manual(1988，Harlow和Lane，eds Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，N.Y.)。
穿过生物学屏障的特定治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质药物的量可以通过分析的方法量化，所述方法例如高效液相色谱法，如下文举例说明的。
可代替地或此外，可以通过测量与治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质相关的活性，评价蛋白质治疗的功效。当治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质是胰岛素时，可以通过检测哺乳动物受试者的血糖水平或通过测量胰岛素(例如，通过使用人胰岛素放射免疫测定试剂盒，Linco Research Inc.，St.Louis，Mo.)，评价治疗的功效。
优选实施方案的描述
仅通过实例，结合下列非限制性制剂和实施例的描述，说明本发明。本发明自身具有优势，所述优势为通过除肠胃外途径以外的途径增强治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的功效，所述肠胃外途径是在这些药物的给药中通常使用的。在下列部分描述了，通过鼻内、口服和局部途径实现治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的给药中的某些相关问题的背景和固有因素。
除非另有说明，所有本文使用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解相同的含义。尽管那些本文描述的类似或等效的任何方法、装置和物质可以在实践或测定本发明中使用，下文描述了优选的方法、制剂和物质。
制备例1
适于用作递送载体的制剂的制备，所述载体用于将治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质递送至哺乳动物
根据本发明的制剂可以如下制备：
步骤1：在环境压力下，使用压力容器和鼓泡器，用氧化亚氮气体饱和期望体积的水。通过流量控制阀和压力调节器连接容器，以提供的氧化亚氮。在2bar的压力下，为闭合的容器提供氧化亚氮96小时的时间段。已经测定，在前述温度下，在上文提及的压力下，历经该时间段，用氧化亚氮饱和水。在制备用作载体介质(所述介质包括囊泡的分散体)的基础或储备制剂的情况下，使用未氯化的水。所述水是缓冲至pH 5.8的磷酸盐。
步骤2：如下制备下列以脂肪酸为基础的组合物：首先，将维生素F乙基酯CLR 110000Sh.L.U./g加热至75℃，维生素F乙基酯CLR 110000Sh.L.U./g从德国柏林的CLR Chemicals Laboratorium Dr.KurtRichter GmbH得到，其主要由21％油酸、34％亚麻酸和28％亚油酸构成，其通过采用羧基末端的亚乙基基团的酯化进行修饰。其次，将聚乙二醇化的氢化脂肪酸，蓖麻油酸(根据INCI命名，也将其称为PEG-n-氢化蓖麻油)加热至80℃，并在70℃与第一组以脂肪酸为基础的维生素F乙基酯混合。所述第一组脂肪酸与后者脂肪酸的比率通常是2.8∶1。
步骤3：将不同百分比(最终浓度在0.1％之间的dl-α-生育酚，当用作一般抗氧化剂时)加入上述加热的脂肪酸混合物。
步骤4：将所述缓冲的水加热至73℃，并借助高速剪切机与脂肪酸混合物混合至在3.2和4％之间的最终浓度，这取决于所述制剂的特定用途。这种脂肪酸混合物构成了基础制剂，其包含纳米范围大小的囊泡，如通过在Malvern分选机上的粒径分析所测定。
步骤5：可以向基础制剂中加入附加的乙基脂肪酸DHA(二十二碳六烯酸)和EPA(二十碳五烯酸)。用于本发明的两种脂肪酸的优选量是0.5％。加入这些脂肪酸产生微海绵体的模压形成而不导致囊泡的模压形成，其具有2-5微米大小的颗粒，如通过在Malvern分选机上的粒径分析所测定。
实施例1
通过将胰岛素包埋入本发明的以FA为基础的颗粒，增加胰岛素血浆水平和胰岛素功效
动物研究
体重在240和336g之间的雄性Sprague Dawley大鼠用作体内试验模型，以考察本发明的吸收和功效增强能力。这种动物作为模型除了其它优势以外，所述动物的胃肠和鼻的生理学和生物化学的解剖学顺序和形态学显示与人的若干类似。
在本研究中，将胰岛素直接给药入动物的胃、回肠或十二指肠。体内方法的试验方法在文献中有诸多记载。在研究中，每组使用6只动物。在药物给药之前将大鼠禁食18小时，但是使其自由饮水。将大鼠保持在人造条件下，为动物的最佳生长和健康创造理想环境。同时使病原生物感染最少化，并保持变量恒定。饲养和保持大鼠的条件是21℃，55％的相对湿度，地板水平上一米350-400勒克司的光强度，12小时光照和12黑暗的光照循环以及18次换气/分钟。
研究具有平行设计：根据不同治疗，将试验动物分配至不同测试组，每只动物接受单一治疗。使对照组接受单一剂量的胰岛素的盐水溶液，以在没有任何增强剂存在的情况下测定吸收。在一组中使用皮下注射的胰岛素，以验证测试方法。在仅仅接受盐水的一组中，测定正常大鼠葡萄糖和胰岛素曲线；这组用作生物学参照。
从Sigma-Aldrich(南非)得到重组人胰岛素。根据需要制剂的浓度和体积，将胰岛素包埋在本发明的以FA为基础的囊泡或微海绵体制剂中，如上文所述制备。在包埋之前，在水浴中，将以FA为基础的制剂加热至31℃。在添加胰岛素之后，将这些制剂温和振摇30分钟，以使胰岛素包埋在FA制备物中。在包埋之后，将所述制剂保持在4℃直到给药。将50IU/kg的剂量给药至测试组和对照组的每只动物，但是静脉内给予胰岛素，其剂量是每只动物0.5IU/kg，而皮下给药的胰岛素的剂量是每只动物4IU/kg。
颈总动脉套管插入术确保从相同的大鼠在不同时间间隔可以得到充分的用于分析的血容量。通过氟烷导致麻醉，并持续±3小时。当大鼠处于麻醉状态时，进行颈总动脉套管插入术必需的所有外科手术操作。在体温，用盐水-肝素溶液填充并连接至注射器的无菌PVC插管(Fine BorePolythene tubing，0.58mm ID(0.96mm OD)REF 800/100/200/100，UK)被导入动脉。使用5.0％肝素溶液，以避免插管中的血凝。在封闭的玻璃容器中，通过使各个大鼠吸入4.0％v/v的浓度的液体氟烷(
Zebeca SA(Pty)Ltd，woodmead，RSA)，导致各个大鼠被麻醉。将失去知觉的大鼠从容器取出。通过交替使用2.0和4.0％氟烷和医用氧保持麻醉。在试验期间，通过将各个大鼠放置在小热电毯上，保持恒定的37℃体温。在各试验结束时，在大鼠恢复知觉之前，通过用4.0％氟烷加强麻醉直到呼吸停止，实施安乐死。
在相同的条件下，实施腹部外科手术方法。将腹侧的皮肤剃毛和消毒。在没有切到肠的情况下，通过近尾端腹白线至胸骨，制备约2cm的腹部正中线切口(剖腹术)。鉴定胃、回肠或结肠，并使其位于切口之外，用于胰岛素制剂的给药，然后将其放回至腹腔内其正确的解剖学位置。用无菌纱布覆盖切口，并用盐水-肝素溶液保持湿润，以预防脱水。
将相关制剂直接注射入特定区域。使胃内注射剂进入胃腔，然后在十二指肠的起始处结扎胃，以确保制剂不通过蠕动运动被转运至小肠。使回肠内给药直接进入小肠的腔(距进入肠的胃出口7cm)。不结扎小肠，以确保胰岛素的具有正常的运送时间的正常吸收。使结肠内给药直接进入结肠。在近端结扎结肠，以确保制剂不返回进入回肠。温和并缓慢地进行所有给药，以预防任何溢出。
对于接受静脉内注射剂的组，使采用200μl/体重的体积并含有0.5IU/kg的单次给药进入各个大鼠的尾。据此证实了重组人胰岛素在大鼠中的功效，以该组作为参照，可以计算测定制剂的相对生物利用度。以体重的300μl/250g的体积，使皮下注射恰恰在腹部皮肤下，产生4IU/kg的剂量，这似乎与商业制剂的剂量相当。
血样由在药物给药之后0、5、10、15、30、60、120和180分钟采集的1毫升血组成，用于测定血糖值和胰岛素血浆水平。血糖水平是各制剂治疗功效的反映。使用
II反射测光仪测量血糖水平。将一滴血置于
试剂条(Bayer，南非)，在30秒之后吸干和在20秒之后得到以mmol/l计的葡萄糖。
通过使用人特异性放射免疫测定法(RIA)试剂盒(从LINCOResearch，USA得到)定量测量采集的血浆中的人胰岛素，测定血浆样品的血浆胰岛素水平。据称，人胰岛素特异性RIA对于人胰岛素的特异性是100％，对大鼠胰岛素的特异性是0.1％，对人胰岛素原不具有交叉反应性。试剂盒的检测限是2μIU/ml。
结果
胃内给药
通过包埋在本发明的颗粒中产生的胰岛素吸收的增强显示在表1中。表1显示，在各由6只大鼠组成的两个试验动物组中发现的平均血浆水平，并以所示的形式使各组中的各个大鼠接受50IU/kg胰岛素的单次给药。指明了采集血样的时间。
表1：胃内血浆水平
因此，本发明的囊泡在3小时试验的过程中，有助于胰岛素的吸收，并保持血中更高浓度的胰岛素。两组在5分钟的Tmax反映了初始吸收，但是结果似乎显示，通过包埋入囊泡和逐步释放，使胰岛素在血中得到保护从而避免降解，因为在3小时之后水平看起来依然升高，而在不存在囊泡的情况下，胰岛素水平似乎在基础水平。作为依然升高趋势的结果，在静脉内给药胰岛素之后发现的绝对的生物利用度不能精确计算，但是当为了剂量校正时，包埋入本发明囊泡至少使绝对的生物利用度翻番。AUC和Cmax的增加分别证明了本发明的囊泡引起的相对生物利用度和治疗水平的增加。
通过测定不同给药对血糖水平的效果，测量治疗功效的增强。
描述于表2的结果证实了，本发明引起的治疗功效的增强比相对吸收/生物利用度的增强更明显(比较表1中AUC＝96.87.62％的增强和表2中AUC＝122.68％的增强)。这支持如下假设：将胰岛素包埋在囊泡中，保护了胰岛素，使其在血浆中免受蛋白水解降解。
回肠内给药
在回肠内给药0.9％盐水中的胰岛素和包埋在本发明的囊泡中的胰岛素之后，从血浆胰岛素水平得到的结果反映在表3中。这些结果表明，回肠具有最佳胰岛素吸收的理想特征。与回肠相比，胃不提供同样的胰岛素吸收。在施用囊泡-包埋的胰岛素5分钟之后，血浆胰岛素水平的巨大增加达到至多243.8μIU/ml，而施用相同剂量的在盐水中的胰岛素的水平为39.3μIU/ml。
表4显示，在囊泡-包埋的胰岛素胃内给药之后观察到的治疗功效增强也存在于回肠内给药之后。结果再次证实了，本发明引起的治疗功效的增强比引起的相对吸收/生物利用度的增强更显著(比较表3中的AUC＝634.1416％的增强和表4中的AUC＝42774.73％的增强)。清楚的是，将胰岛素包埋在囊泡中，保护了胰岛素，使其避免在血浆中经历蛋白水解降解。
包埋在本发明的囊泡中，使治疗功效增强437.7倍。比较静脉内胰岛素给药之后观察到的AUC值和回肠内给药之后观察到的AUC值，可以用于测定绝对治疗功效。发现包埋在囊泡中的胰岛素的绝对治疗功效是在IV给药之后观察到的绝对治疗功效的0.69倍，是皮下给药胰岛素之后观察到的绝对治疗功效的0.72倍。虽然囊泡-包埋的胰岛素的治疗功效依然稍微低于肠胃外给药的治疗功效，但是研究期间，没有观察到在这种治疗的胰高血糖素反应，而是观察到血糖水平％保持在100％下，但是对于肠胃外给药途径，都观察到胰高血糖素或高血糖反应。
结肠内给药
当与盐水中的胰岛素给药比较时，将胰岛素包埋在囊泡中导致胰岛素血浆水平增加(1.63倍)和治疗反应增强(7.8倍)。
结论
将胰岛素包埋发明的囊泡中产生了接近理想的胰岛素反应，导致充分的治疗功效，但没有高血糖症。
实施例2
比较胰岛素的经鼻给药
在这个实施例中，使用与实施例1所描述的相同的诱发和保持麻醉的方法，将如实施例1所描述的胰岛素经鼻给药。如实施例1所描述的，也实施颈总动脉动脉套管插入术，以采集血样，并测定血浆水平和血糖水平。
结果
在表5中，显示了在以8IU/kg体重和12IU/kg体重的剂量经鼻给药胰岛素之后观察到的血浆水平。
如AUC所反映的，本发明的囊泡和微海绵体引起的血浆胰岛素水平增加在8IU/kg体重的鼻内的给药之后是显著的，在囊泡的情况下增加29.27倍，在微海绵体的情况下增加28.54倍。因此可见在这种给药中，本发明的颗粒同等增强胰岛素进入血浆中的吸收和转运。对于2种类型的颗粒，较高剂量(12IU/kg体重)所发现的增强显著不同(针对囊泡为8.9倍，针对海绵为18.04倍)。该差异可以用如下事实进行解释：在通过囊泡的较低剂量给药的情况下，胰岛素血浆水平依然增加，这表明转运至或释放入血浆更慢。实际上，在所有通过本发明的颗粒接受胰岛素的组中，真正的增强比所描述的更高，因为在这些情况中的任何一种情况下，血药物曲线没有返回至基础水平。
表6中的结果反映给药胰岛素的治疗功效。这些结果显示，本发明的颗粒引起的治疗功效增强再次比药物血浆水平增强更大。在8IU/kg体重的剂量下，治疗功效的增强分别是：囊泡的增强为92.98倍，微海绵体的增强为141.7倍；在12IU/kg体重的给药之后，增强分别是：囊泡的增强为147.23，微海绵体的增强为189.47倍。根据这个表也清楚的是，微海绵体增加的治疗功效强于囊泡，尽管观察到较低血浆水平(参见表5)。因为在血浆水平和血糖水平的测定中使用相同的样品，所以结果不是由样品或动物间变化所导致。对这种差异的解释可能是，在释放胰岛素之前，包埋的胰岛素可能不被RIA的抗体识别，但是它依然可以发挥其治疗效果。
实施例3
精氨酸加压素和本发明以FA为基础的囊泡的透皮递送
已知角质层几乎是不能穿过的屏障，这导致针对大部分物质的经皮吸收的显著阻碍。蛋白质或药物通常说明由于它们的大分子尺寸和相对亲水性导致的不良透过性。
为了测定透皮递送大分子的可行性，将肽激素精氨酸加压素(AVP)(MW＝1084.23Da)用作模型化合物。AVP被认作相对′小′的大分子，并代表1000-1500Da分子量范围内的肽。它是内源性神经垂体的九肽激素，通常以l-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP或去氨加压素)的合成形式用于糖尿病性尿崩症和夜间遗尿症的诊断和治疗。
先前对精氨酸加压素的透皮吸收和/或递送的研究前后使用低电流的离子电渗疗法和少量化学增强剂，以防止任何潜在的不良反应、毒性和不可逆的结构变化。这些研究中有3个使用大鼠皮肤进行。所述研究中其余研究涉及AVP透皮渗透的电参数和物理化学因素，参照早期的研究。涉及AVP作为肽模型的其它透皮研究主要涉及缓冲pH和浓度，以及蛋白水解酶抑制剂对AVP的稳定性及其在大鼠和人尸体皮肤中降解的效果。
倍司他汀是有效的、竞争性和特异性氨肽酶抑制剂，具有针对亮氨酸氨肽酶(LAP)、氨肽酶B(APB)和三氨肽酶的亲和力。已经证实，倍司他汀具有抗肿瘤以及抗微生物活性。但是也已知，倍司他汀通过脑啡肽酶抑制而用作免疫反应调节剂和止痛剂。在本研究中使用倍司他汀盐酸盐，以选择性抑制皮肤内和皮肤表面上存在的氨肽酶，其可以潜在地降低所研究的活性物质。
在pH 5.5的Hepes(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸)用作透皮扩散研究中的受体相，并用作用于所有制备的溶液的溶剂。它也在制备本发明颗粒中用作水相。在这个研究中，考察了AVP穿过人皮肤的比较体外透皮转运。
研究方法
在美容外科手术之后，从高加索人女性患者得到腹部皮肤。在移除之后，在-20℃冷冻全厚皮肤不超过24小时。在制备之前，皮肤在室温解冻，用薄纸擦掉残留的血，并使用解剖刀小心移除所有多余的脂肪组织。通过将皮肤浸入60℃的水中1分钟，分离表皮层。使用钳状骨针，使下面组织与表皮层温和剥离。特别小心，以确保角质层的完整性保持不变。在确保表皮的角质层侧面向上方之后，使皮肤部分漂浮在
滤纸的顶部。然后放置皮肤部分，以风干。将制备的皮肤样品包裹在铝箔并密封在塑料包中。将样品在-20℃保持冷冻直到使用。在进行扩散研究之前，冷冻的多片皮肤在室温解冻，并检查缺陷。在将皮肤置于扩散装置之前，将皮肤切成具有±10mm的直径的环。
将表皮层放置在vertical Franz扩散池(PermeGear Inc.，Bethlehem，PA，USA)的下半部，所述池具有约2ml的接受器容积和1,075cm2扩散面积，使角质层面对供体半池。对于每个单独的扩散研究，采用单一来源的皮肤，以最小化皮肤样品之间的变异。使用小磁力搅拌棒，在整个试验过程中持续搅拌各受体相的内容物。供体室放置在下半部上，使皮肤用作在两个半部分之间的密封，使用真空油脂密封，使用金属钳共同夹紧。在使用生理学盐水填充扩散池的两个室之后，在保持恒定的37±0.5℃的温度的水浴中平衡池1小时，产生32±1.0℃的膜温度。
借助Model 6401 LCR Databridge(H.Tinsley，inc.，Croydon，Surrey，UK)确定皮肤的完整性，所述Model 6401 LCR Databridge设置为电阻方式(R)、平行等效电路方式(PAR)，并使用频率为1000赫兹(Hz)的交流电(AC)(Fasano等人，2004)。在供体和受体室中同时进行电阻测量，将其作为皮肤样品的相对完整性的指示。在完成扩散研究之后，重复这些电阻测量。在完整性评价中，使用生理学盐水代替Hepes缓冲液，因为在离子电渗疗法过程中，与主要的抗衡离子氯离子相比，Hepes缓冲液离子具有非常低的通过皮肤的流动性。因此假设，如果在离子电渗疗法中Hepes不能转移电荷，它可能不可以在电阻测量过程中转移电荷。这个假设在预备试验(未显示数据)中得到证实，其中尝试了电阻测量，采用Hepes缓冲液作为供体和受体相。在电阻测量结束之后排空室。
将受体相，Hepes缓冲液(0.025mM，pH＝5.5±0.5)超声处理15分钟，以移除气泡和避免产生气涡，并加热至37℃。在将包含药物的溶液加入供体室之前，使用缓冲液填充受体室。小心进行，以确保不将气泡包裹入受体室或包裹在皮肤下。为了启动试验，使用1000μl(1ml)的活性物在Hepes缓冲液中的水溶液或包埋在FA囊泡中的药物将各个池的供体室充满，这取决于试验，并且立即使用
覆盖，以预防任何液体蒸发。在预定的间隔(0.5、1、1.5、2、4、6、8、10和12小时)，使用新鲜37℃Hepes缓冲液替换受体室的所有内容物，以确保在试验过程中存在沉降条件。通过高效液相色谱法(HPLC)，直接测试100微升(100μl)的各样品，以测定受体液体中的药物浓度。
在室温，历经约30分钟，以150μg/ml的浓度将[8Arg]加压素(AVP)(醋酸盐，MW＝1084.23)包埋在本发明的囊泡中，在开始试验之前，将其保持在2-8℃的冷藏箱中24小时。借助在Nikon PCM 2000 CLSM上的共焦激光扫描显微镜(CLSM)，使用中央(10微米)针孔和60x、1.4DApoPlanar油浸目镜，证实了肽在囊泡中的包埋。显微镜装备有氪激光器(波长：激发光488nm，发射光515nm)和氦/氖激光器(波长：激发光505nm，发射光564nm)。为了这个目的，根据制造商(Invitrogen，Leiden，荷兰)的使用说明，用反应性染料Alexa
430标记AVP，用尼罗红标记本发明的颗粒。Alexa430具有最大发射光波长在540nm的光子的荧光，而尼罗红标记的颗粒具有在640和650nm之间的发射光波长。因此可以监测包埋效能。参照溶液包含150μg/ml的AVP，其溶解在Hepes缓冲液中，浓度为25mM。当参照制剂和测定制剂中包括倍司他汀盐酸盐时，所述盐的浓度是300μg/ml。
为了测定转运穿过皮肤表皮的AVP的量，实施高效液相色谱法(HPLC)，分析受体相中发现的AVP。采用Chemstation Rev A.08.03数据获取和分析软件控制Agilent 1100系列HPLC，其配备有梯度泵、自动采样器和二极管阵列UV检测器。使用逆相色谱柱(Macherey-Nagel
100RP18ec柱；4mm×250mm、5微米粒径，孔径100A，封端)、100％乙腈(ACN)的流动相和含0.1％三氟乙酸(TFA)的HPLC级的水的水相。注射体积设置为100μl的缺省值。使用下列梯度洗脱：5％ACN直到2分钟，然后在另外的8分钟之后，线性增加ACN至80％。停止时间是10分钟，4分钟的平衡时间允许仪器返回初始ACN浓度。AVP的保留时间是约7.3-7.5分钟，倍司他汀的保留时间是约8.2-8.5分钟。流速保持在恒定的1ml/min，在环境室温(25±1℃)实施分析。使用DA检测器，以在210nm的波长测定流出物的吸收。
将渗透的AVP的累积量/单位时间皮肤区域相对于时间作曲线。由于可能存在被动通量的异常，曲线显示双相特征，因此曲线在0和2小时，以及2和12小时之间的线性部分的斜率被估算为2个时间期间的稳定状态通量。各个池的收率描述为采用的浓度的百分比，以这些值为基础，选择以下数据，将其收入数据库：针对精氨酸加压素，选择具有2％和更小的收率值的池的数据；针对倍司他汀，选择具有20％和更小的收率值的池的数据。所有结果表达为平均值±S.D。
结果和讨论
CLSM分析证实了精氨酸加压素在本发明的囊泡之内的包埋。在不存在和存在氨肽酶抑制剂倍司他汀的情况下，考察了借助以FA为基础的囊泡的AVP的体外渗透。它也与对照(在Hepes缓冲液中与倍司他汀组合的AVP的渗透)和被动通量(在Hepes缓冲液中的AVP)相比。AVP在不同环境下的平均体外渗透性质显示于表7。从至少6个扩散池得到各测试组的通量，并仅仅描述平均值。例如，在表7中，FA囊泡中的AVP表示从18个池测定的平均通量，Hepes缓冲液中的AVP(+倍司他汀)组表示从6个池测定的平均通量，FA囊泡中的AVP(+倍司他汀)组表示从21个池测定的平均通量。
AVP穿过制备的皮肤的转运显示双相特征，第一相从时间0至2小时，第二相从时间2至12个小时。不同相转运的通量示于表7。针对两个不同时间段：t＝0-2小时和t＝2-12小时，计算通量。AVP通量的大部分似乎产生在前两小时的扩散过程中。
当与观察到的被动通量相比时，本发明的囊泡显著增加AVP的通量。加入倍司他汀后，观察到AVP的通量中甚至更明显的增加。在不包含倍司他汀的情况下，AVP通量达到稳定状态，表明AVP渗透减少。通量的双相特征可以归因于两小时之后AVP的逐步消耗，或者在存在倍司他汀的情况下，可以归因于倍司他汀的消耗和由此产生的AVP通量减少。也可能的是，蛋白水解酶、氨肽酶和胰蛋白酶可以伴随AVP扩散通过皮肤，并在受体相中降解活性物质。
因此结果表明，AVP在本发明的囊泡中的包埋能够将肽体外向皮肤中的递送增强至少2.4倍。
本发明的优势和潜在的应用
本发明的重要优势是，其允许治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质药物通过除注射以外的给药途径的给药。尽管常识认为任何蛋白质在胃肠道中将通过消化过程(通过胃酸或肠的酶)被迅速破坏，或这些药物的分子尺寸对经鼻或局部递送来说太大，但是本发明中已显示以下技术方案是成功的：将治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质包埋入脂肪酸基质，然后从这类基质细胞内释放治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质。证实了，使用本发明治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质药物是
(a)更好被吸收入循环，这由其在动物血浆中的定量得到证实，并且
(b)未降解的，这由抗体测定得到证实，并且
(c)有效的，这由其治疗效果的增强得到证实。
该技术的适应性允许多种治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质药物全身性以及局部的吸收、分布和递送，这使其非常适于广谱的治疗应用。以FA为基础的颗粒根据其结构、大小、形态学和功能可以被处理，这取决于递送的药物分子的类型和大小、治疗指数和需要的药物的循环半衰期。
本发明的还另一个优势是，增加治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质药物的循环半衰期的可能性。这种增加可能由以下原因造成：
(a)抑制酶降解，
(b)在口服、经鼻、局部或皮下给药之后，发现治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质对免疫细胞的识别(所述识别导致免疫原性反应)的减少，即针对本发明自身无体液免疫反应；
(c)包埋入本发明的FA基质导致的治疗性哺乳动物蛋白质或上文所述的蛋白质的立体化学的稳定。
上文所述也表明本发明的另一个优势：通过屏蔽治疗性哺乳动物蛋白质，最小化由于免疫原性反应导致的潜在有害副作用。
本发明的最显著的优势之一是在本发明中的组合物中使用必需的和其它治疗脂肪酸。从文献众所周知的是，这些脂肪酸尤其影响细胞膜完整性的保持、免疫系统的调节、能量体内平衡和细胞的抗氧化剂状态。FA成分影响本发明的颗粒的转运，并影响它们的包埋药物穿过细胞膜。这些以FA为基础的颗粒的特征赋予其相对于其它递送系统显著的优势。
在不同给药途径方面，将本发明用于经鼻递送的能力是还另一个优势。与口服给药药物相比，经鼻给药药物在吸收之前必需被转运跨越非常小的距离。经鼻给药药物不暴露于极其低的pH值或降解酶；通过这种途径也消除了首过代谢。用于经鼻给药的药物可以配制成以脂肪酸为基础的滴剂或甚至喷雾剂。不同因素协同增强经鼻给药药物的渗透：鼻腔提供了高度血管化的上皮，多孔内皮膜和由于大量微绒毛的存在导致的相对大的表面面积。当需要更长时间持续释放药物时，以脂肪酸为基础的凝胶剂可以是可行的选择。
在一个类似方式中，本发明有用于局部给药的前景。药物透过皮肤的给药具有很多优势，例如消除通过肝的首过代谢，无胃肠的效果或降解，并且它不是侵入性。以FA为基础的氧化亚氮饱和颗粒可以掺入乳膏、洗剂、软膏和贴剂，这使其具有极多的用途并适于透皮贴剂中的膜和药物储库。如实施例3所显示，FA颗粒可以穿透人皮肤，这意味着可以通过局部途径给药活性化合物。
当本领域技术人员阅读过本文描述的制剂和方法的细节后，本发明的这些目的、优势和特征和其它目的、优势和特征对所述技术人员来说是明显的。
Claims (14)
1.用于将至少一种治疗性哺乳动物蛋白质给予哺乳动物并增强所述至少一种治疗性哺乳动物蛋白质在哺乳动物中或在哺乳动物上的吸收、分布和释放的制剂，该制剂由在微乳中的至少一种治疗性哺乳动物蛋白质组成，所述微乳由以脂肪酸为基础的成分的囊泡或微海绵体在水性或其它药理学可接受的载体中的分散体构成，其中溶解了氧化亚氮，所述以脂肪酸为基础的成分包括至少一种以长链脂肪酸为基础的物质，该物质选自游离脂肪酸和游离脂肪酸的衍生物。
2.用于将至少一种蛋白质给予哺乳动物并增强所述至少一种蛋白质在哺乳动物中或在哺乳动物上的吸收、分布和释放的制剂，所述蛋白质选自胰岛素甲状旁腺激素、类甲状旁腺激素、胰高血糖素、促胰岛素激素、加压素和涉及生殖系统的激素、化学趋向素；包括白介素1、2和RA在内但是排除干扰素的细胞因子；趋化因子；包括蛋白酶在内的酶和蛋白酶抑制剂；包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、肿瘤坏死因子、血小板衍生生长因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、神经突生长因子和胰岛素样生长因子-1在内的生长因子、包括促性腺激素和生长调节素在内的激素、免疫球蛋白、脂结合蛋白和可溶性CD4、尿激酶、链激酶、过氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、苯丙氨酸氨裂解酶、L-天冬酰胺酶、胃蛋白酶、尿酸酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶、乳糖酶、蔗糖酶、睫状神经突转化因子(CNTF)、凝血因子VIII、红细胞生成素、血小板生成素、促胰岛素、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽I、内因子、Ob基因产物、组织纤溶酶原激活物(tPA)、脑衍生的神经突因子、苯丙氨酸转运蛋白、刷状缘酶和转运蛋白，所述制剂由在微乳中的所述至少一种蛋白质组成，所述微乳由以脂肪酸为基础的成分的囊泡或微海绵体在水性或其它药理学可接受的载体中的分散体构成，其中溶解了氧化亚氮，所述以脂肪酸为基础的成分包括至少一种以长链脂肪酸为基础的物质，该物质选自游离脂肪酸和游离脂肪酸的衍生物。
3.用于将至少一种治疗性哺乳动物蛋白质有效递送至哺乳动物并增强该至少一种治疗性哺乳动物蛋白质的治疗功效的方法，该方法包括将所述至少一种治疗性哺乳动物蛋白质以制剂的形式给予所述哺乳动物的步骤，所述制剂由在微乳中的所述至少一种治疗性哺乳动物蛋白质组成，所述微乳由以脂肪酸为基础的成分的囊泡或微海绵体在水性或其它药理学可接受的载体中的分散体构成，其中溶解了氧化亚氮，所述以脂肪酸为基础的成分包括至少一种以长链脂肪酸为基础的物质，该物质选自游离脂肪酸和游离脂肪酸的衍生物。
4.用于将至少一种蛋白质有效递送至哺乳动物并增强所述至少一种蛋白质在哺乳动物中或在哺乳动物上的吸收、分布和释放的方法，所述蛋白质选自胰岛素、甲状旁腺激素、类甲状旁腺激素、胰高血糖素、促胰岛素激素、加压素和涉及生殖系统的激素、化学趋向素；包括白介素1、2和RA在内但是排除干扰素的细胞因子；趋化因子；包括蛋白酶在内的酶和蛋白酶抑制剂；包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、肿瘤坏死因子、血小板衍生生长因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、神经突生长因子和胰岛素样生长因子-1在内的生长因子、包括促性腺激素和生长调节素在内的激素、免疫球蛋白、脂结合蛋白和可溶性CD4、尿激酶、链激酶、过氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、苯丙氨酸氨裂解酶、L-天冬酰胺酶、胃蛋白酶、尿酸酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶、乳糖酶、蔗糖酶、睫状神经突转化因子(CNTF)、凝血因子VIII、红细胞生成素、血小板生成素、促胰岛素、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽I、内因子、Ob基因产物、组织纤溶酶原激活物(tPA)、脑衍生的神经突因子、苯丙氨酸转运蛋白、刷状缘酶和转运蛋白，所述方法包括将在制剂中的所述至少一种蛋白质给予所述哺乳动物的步骤，所述制剂由在微乳中的所述至少一种蛋白质组成，所述微乳由以脂肪酸为基础的成分的囊泡或微海绵体在水性或其它药理学可接受的载体中的分散体构成，其中溶解了氧化亚氮，所述以脂肪酸为基础的成分包括至少一种以长链脂肪酸为基础的物质，该物质选自游离脂肪酸和游离脂肪酸的衍生物。
5.权利要求1或2的制剂或权利要求3或4的方法，其中所述组合物还包括抗氧化剂dI-α-生育酚或其稳定的衍生物。
6.权利要求1或2的制剂或权利要求3或4的方法，其中所述组合物包括蛋白酶抑制剂。
7.权利要求1或2的制剂或权利要求3或4的方法，其中所述分散体的特征为至少50％的囊泡的直径尺寸是80纳米至3微米，微海绵体的直径尺寸为1.5至6.0微米。
8.权利要求1或2的制剂或权利要求3或4的方法，其中所述以脂肪酸为基础的成分选自油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸[C20:5ω3]、二十二碳六烯酸[C22:6ω3]和蓖麻油酸以及它们的衍生物，该衍生物选自所述酸的C1至C6烷基酯、所述酸的甘油-聚乙二醇酯和氢化和未氢化天然油与环氧乙烷的反应产物，所述天然油主要由以蓖麻油酸为基础的油组成。
9.权利要求1或2的制剂或权利要求3或4的方法，其中所述微乳的脂肪酸成分由酯化的脂肪酸的混合物组成，所述混合物被称为维生素F乙基酯。
10.权利要求1或2的制剂或权利要求3或4的方法，其中所述分散体呈微海绵体的形式，并由超长链聚不饱和脂肪酸组成，所述脂肪酸选自二十碳五烯酸[C20:5ω3]和二十二碳六烯酸[C22:6ω3]或两者的混合物。
11.权利要求10的制剂或方法，其中所述脂肪酸成分还包括氢化天然油与环氧乙烷的反应产物或其经修饰的衍生物，所述油主要由以蓖麻油酸为基础的油组成。
12.权利要求1或2的制剂或权利要求3或4的方法，其中所述蛋白质是胰岛素。
13.权利要求12的制剂，其适用于经鼻给药。
14.权利要求12的制剂，其适用于口服给药。
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