CN101932927B - 用于进行和监测化学反应的集成装置及其操作方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于进行和监测化学反应的装置及其操作方法，该装置包括基座和安装在所述基座上的热循环器。多个导热的接纳器安装在所述热循环器上并与其进行热传递。每一接纳器均包括限定了具有开口端的内腔的不透明主体、第一窗口以及第二窗口。样品盒可拆卸地安装在所述接纳器上。所述样品盒包括多个透光的反应容器以及连接到所述反应容器上用于加工和输送流体的导管。所述反应容器通过所述内腔的开口端而被容纳在所述接纳器的内腔中。光发射器安装在所述基座上，用于通过所述接纳器的第一窗口照射所述反应容器。光探测器安装在所述基座上，用于选择性地接收与探测从所述反应容器通过所述接纳器的第二窗口发射出来的光。

Description

用于进行和监测化学反应的集成装置及其操作方法
相关申请的交叉引用 
本申请要求享有下列专利申请的权益： 
1)于2007年12月6日提交的申请号为60/996,817的美国临时专利申请； 
2)于2008年3月31日提交的申请号为61/064,871的美国临时专利申请；以及 
3)于2008年6月23日提交的申请号为PCT/SG2008/000222的PCT申请， 
上述每一申请的全部内容通过引用合并于此。 
技术领域
本发明涉及一种用于进行和监测化学反应、尤其是核酸扩增反应的装置及方法。 
背景技术
Cepheid提供了一种以GeneXpertTM为商标名称的用于实时聚合酶链反应(PCR)的集成系统。该系统可自动进行样品制备，并在一个连接到该系统上的专用样品盒(cartridge)中执行DNA提取步骤。所述样品盒包括薄的菱形的反应容器。反应容器的侧壁设置光学窗口，用于从视觉上询问反应容器中所含的内容物。所述系统包括光激励和探测组件以及两个对置的加热板，所述加热板用于当反应容器容纳在所述加热板之间时对反应容器进行加热。系统中设置有用于冷却所述加热板的风扇。所述系统可执行实时PCR所需要的加热和冷却循环，并可探测在同一样品盒中的多目标核酸的存在。 
发明内容
已经意识到，可对传统的用于进行和监测化学反应的系统加以改进与简化。例如，基座系统的结构可加以简化。此外，已经意识到，可提供一种集成装置，在该装置中，样品制备、预处理、反应以及探测可全部在原位执行。 还可取的是，提供一种用于进行和监测化学反应的装置，其性能提高、结构相对简单、成本相对低廉或者具有这些特性的组合。根据本发明的一个方案，提供了一种用于进行和监测化学反应的装置。所述装置包括：基座；热循环器，其安装在所述基座上；多个导热的接纳器，其安装在所述热循环器上并与所述热循环器进行热传递，接纳器中的每一个均包括限定具有开口端的内腔的不透明主体、第一窗口和第二窗口；样品盒，其可拆卸地安装在所述接纳器上，所述样品盒包括多个透光的反应容器，并包括连接到所述反应容器上用于加工(processing)和输送流体的导管，所述反应容器分别通过所述内腔的开口端而容纳在所述接纳器的内腔中；光发射器，其安装在所述基座上，用于通过所述接纳器的第一窗口照射所述反应容器；以及光探测器，其安装在所述基座上，用于选择性地接收与探测从所述反应容器通过所述接纳器的第二窗口发射出的光。所述光探测器可包括单个光电倍增管(PMT)。所述装置可包括安装在所述基座上的透镜，该透镜用于把从所述反应容器发射出的光聚焦到所述光电倍增管上。所述装置可包括多个光发射器，每一光发射器被定位为用于将从光发射器发射出的光引向相应的一个第一窗口。可以设置多个光发射器，这些光发射器中的每一个被定位为照亮相应的一个反应容器。每一反应容器可具有基本柱形的形状。所述接纳器的内腔可大体呈柱形。每一接纳器的第一和第二窗口可被配置为减少从所述第二窗口接收到的光通过所述第一窗口向所述光探测器的传输。所述接纳器可包括三个接纳器。所述光发射器可包括发光二极管。所述热循环器可包括冷却器和加热器。所述冷却器可以是热电冷却器。所述加热器可以是电加热器。所述冷却器和加热器可以集成为一体。所述装置可包括安装在所述基座上的散热器，并且所述热循环器可安装在所述散热器上。所述装置包括控制器，该控制器与所述热循环器通信以用于控制所述热循环器。所述控制器可与所述光探测器通信以响应于由所述光探测器对光的探测而接收信号。所述控制器可控制所述热循环器以响应于接收所述信号而选择性地对所述反应容器进行加热或冷却。所述装置可包括多个滤光器，每一滤光器均定位在所述光发射器与相应的一个接纳器之间。所述装置可包括定位在所述接纳器与所述光探测器之间的滤光器。所述接纳器可由铜或黄铜制成。所述样品盒的导管可包括被配置用于制备与处理(treating)待反应或待探测的样品的导管以及用于将所述样品输送到一个或多个所述反应容器中的导管。所述样品盒的反应容器中的至少一个 可包含反应混合物。所述反应混合物可以是核酸扩增反应混合物。所述反应混合物可以为聚合酶链反应混合物。 
根据本发明的另一方案，提供了一种包括前面段落中描述的装置和与所述装置通信的用户接口的系统。所述装置能够产生输出，而所述用户接口能够接收所述输出并且基于该输出显示信息。所述输出可包括反映由所述探测器探测到的光信号的输出。 
根据本发明的另一方案，提供了一种用于操作在此描述的所述装置的方法。在这一方法中，在样品盒中制备多种反应混合物并将每一种反应混合物置于选定的反应容器中。控制所述热循环器选择性地对所述选定的反应容器进行加热或冷却，从而对所述选定的反应容器中的反应混合物进行加热或冷却。用光发射器(一个或多个)相继地照射在不同反应容器中的所述反应混合物。用所述光探测器探测从反应混合物发射出来的光。可响应于从所述反应混合物发射出的光的探测来控制所述热循环器。可将响应于探测结果的输出显示给用户。 
当结合附图对本发明的特定实施例的下列描述进行考察时，本发明的其他方案及特性对本领域的普通技术人员来说将变得清晰。 
附图说明
在附图中仅以示例的方式图示了本发明的实施例，其中： 
图1是本发明的典型实施例的用于进行和监测化学反应的装置的立体图； 
图2是图1所示装置的俯视平面图； 
图3是图1所示装置的侧视图； 
图4是图1所示接纳器的截面图； 
图5是图1所示装置中的光学元件与光通路的示意图； 
图6是用于进行和监测化学反应的系统的方块图，该系统包括本发明的典型实施例的图1所示的装置； 
图7示出了采用图1的装置探测到的荧光强度的线形图；以及 
图8是图1中示出的样品盒的后侧透视立体图。 
具体实施方式
提供了一种用于进行和监测化学反应的集成装置或系统。所述化学反应可以是核酸扩增反应，包括聚合酶链反应(PCR)，例如基础PCR或逆转录酶PCR(RT-PCR)，或者其他需要受控地加热/冷却以及需要进行实时光学探测的反应。采用这样的装置或系统可以例如方便地进行和监测实时PCR。 
图1为本发明的典型实施例的用于进行和监测在样品盒200中发生的化学反应的装置100的分解立体图。图2和图3中示出了装置100的俯视图和侧视图，但是图中未显示样品盒200。 
装置100包括基座102。散热器104安装在基座102上。热循环器106安装在散热器104上。散热器104是导热的以与热循环器106进行有效的热交换。散热器104可由合适的材料制成，并可具有合适的结构以用于有效地散热。例如，散热器104可设置有空气冷却特征。三个导热的接纳器108安装在热循环器106上。三个光发射器110与接纳器108相邻地安装在散热器104上。支撑件112安装在基座102上以用于支撑光探测器114。 
探测器114可以是任何合适的光探测器或传感器，在使用中，所述探测器用于探测及分析预期从反应物或反应产物发射出的光信号。例如，探测器114可包括单个的光电倍增管(PMT)。就像下文将进一步描述的那样，探测器114被定位并对准以用于接收从不同的接纳器108中发射出的光。可意识到的是，使用单个探测器可减少所述装置的成本及复杂程度。 
滤光器116和光学透镜118可定位在接纳器108和探测器114之间的光通路中，以便聚焦与过滤来自接纳器108的光。在使用时，透镜118可方便地将来自不同接纳器108的光聚焦到同一探测器114上以提高性能。 
如图4中最佳所示，每一接纳器108均具有不透明主体120。不透明主体120可由能充分导热的任意合适的材料形成。例如，铜、黄铜、铝等材料可用于形成不透明主体120。不透明主体120限定了用于容纳样品盒202的反应容器202(图4中未示出，而在图1中示出)的具有开口端124的内腔122。内腔122可大体呈柱形。内腔122也可具有大体圆形的横截面。内腔122的底部端可以是封闭的，并可具有圆形或扁平形状或者其他形状。 
在接纳器108朝向相应的光发射器110的一侧设置有第一窗口126，以允许从光发射器110发射出的光进入内腔122从而进入容纳在内腔112中的反应容器202。在接纳器108朝向探测器114(当设置有透镜118时朝向透镜118)的一侧设置有第二窗口128，以允许探测器114接收并探测从容纳在内 腔122中的反应容器202发射出的光。第一窗口126和第二窗口128可具有任意的形状。例如，它们可以大体上成圆形或矩形。 
如前所述，不透明主体120可单独地形成，并且每一个均可具有大体管状的形状。在另外的实施例中，不同接纳器108的不透明主体120可被集成到一体的单元中。例如，多于一个的接纳器可被形成在具有多个内腔的一体的块中。 
在一些实施例中，可取的是减少或防止通过窗口126接收到的入射激发光(来自光发射器110)通过第二窗口128向探测器114的传输。例如，就像在图4中描绘的那样，光发射器110、第一窗口126、第二窗口128以及探测器114可构造成使得激发光以例如约45度的向下的角度被引导到第一窗口126中，而由探测器114从第二窗口128接收到的发射光则沿大体水平的方向行进。这样的布置可减少被探测的光中的光干涉和信噪比。 
如在图1至图3和图8中所示的那样，在示出的实施例中，三个细长接纳器108彼此相邻地定位，并被布置为呈大体平行的关系。每一接纳器108均以其开口端面朝上的方式向上地延伸。在一些应用中，这种布置会是便利的。例如，两个以上大体平行的反应容器202可设置在相应的样品盒中，比如图1中所示的样品盒200中，这样，可将多个反应容器202方便地同时插入到接纳器108的内腔122中。在基本相似的条件下可方便地同时进行和监测多个反应容器202中的反应。 
在使用中，样品盒200可拆卸地安装在接纳器108(见图8)中。如在图1和图8中所描绘的那样，样品盒200具有多个例如三个透光的反应容器202(在图1中只有两个是可见的)和连接到反应容器202上用于加工反应流体并将流体输送到反应容器202或从反应容器202输送出的导管204。 
如所描述的那样，在本实施例中，样品盒200具有三个反应容器202，这些反应容器202分别通过开口端124容纳在接纳器108的三个内腔122中。在其他实施例中，可在样品盒中设置更多或更少的反应容器，并且不必将所有的反应容器都容纳在接纳器108中。当安装了样品盒时，每一接纳器108也不是必须容纳一个反应容器。 
在一些实施例中，样品盒200可被配置成提供综合的原位样品处理与加工。为此，样品盒200可包括不同的流体腔室、连接通道以及内置的射流装置以用于执行在特殊应用中所需的加工任务。 
在一个实施例中，样品盒200可被配置成能够利用气压在样品盒导管204中的不同加工腔室之间输送流体。 
例如在一个实施例中，样品盒的导管(未示出)可包括多个气动端口(pneumatic port)。每一气动端口可用密封件密封，并被成形为通过所述密封件连接到气动导管上。所述导管还可包括多个腔室，每一腔室用于容纳液体并具有第一顶部开口和第一底部开口。每一顶部开口均与相应的一个气动端口流体连通。底部开口通过设置在腔室的底部开口之上的连接导管而彼此流体连通。因此，通过气动导管向腔室选择性地施加气压能够将液体通过连接导管从一个腔室输送到另一腔室。样品盒的导管可根据申请号为PCT/SG2008/000222的PCT申请的公开内容来构造，同时基于本说明书进行修改。 
样品盒200可包括任何所需的射流输送及流量控制特征。 
便利地，样品盒200可被配置成能够加工组织样品，例如设置有用于组织样品制备的组织裂解装置。因此，当样品盒安装在装置100上时，组织制备、加工以及PCR可在同一样品盒中执行。样品盒也可预加载不同的制剂，例如冷冻干燥剂。样品盒可被设计成能够承受宽的温度范围，例如从大约4℃到大约装置100℃，或者承受用于进行特殊化学反应或用于执行加工步骤所需的更高的温度。 
反应容器202的壁与样品盒200在反应容器202周围的主体可以用透光材料制成，这样，光就能够穿过所述壁传入到其中所含的反应溶液以及从所述反应溶液穿过所述壁传出。透光材料可以是透明或半透明的。 
透光的反应容器202可以是局部透明或半透明的。例如，可提供窗口以用于穿过该窗口来传输光。就像可理解的那样，在反应容器202中设置有窗口的情况下，当样品盒200安装在接纳器108上时，所述窗口应被定位成与接纳器108中的窗口126和128的位置分别匹配。 
代替在反应容器202周围设置透光主体，样品盒200可被配置为使得反应容器202周围的空间没有任何阻光壁，以便允许所需的光传输。 
反应容器202的壁也应是充分导热的，从而使包含在反应容器中的反应混合物的温度能够充分地响应于接纳器108中的温度变化。 
便利地，三个接纳器108足以同时对包含样品溶液的容器、包含阳性对照溶液的容器以及包含阴性对照溶液的容器中的反应进行测量。然而，在不 同的实施例中，可根据特殊的应用情况以及其他诸如成本及灵活性的考虑而增加或减少接纳器108的数量。 
热循环器106用于交替地加热或冷却接纳器108，从而依次加热或冷却容纳在接纳器108的内腔122中的反应容器以及包含在所述反应容器中的反应混合物或溶液。在一些实施例中，热循环器106可包括单独的加热器(未单独示出)和单独的冷却器(未单独示出)。所述加热器可以是任何合适的加热器。例如，可采用电加热器。所述冷却器可以是任何合适的冷却器。例如，可采用风扇作为冷却器。在一些实施例中，加热器与冷却器可集成在热循环器106中。例如，在热循环器106中可采用热电冷却器/加热器，或者珀耳帖加热泵。 
应当理解，在不同的实施例中，散热器104、热循环器106和接纳器108之间的空间关系不需要像在附图中示出的那样。只要它们处于热交换关系或彼此之间具有良好的热接触，从而使接纳器108的温度可由热循环器106来控制即可。在一些实施例中，有利的是，散热器104、热循环器106和接纳器108被布置成使接纳器108的温度以期望循环率在选定温度范围内有效且经济地循环。在这一点上，例如在采用热电冷却器/加热器时，图1(和图3)绘出的布置可在接纳器108和热循环器106之间提供有效且经济的热交换。 
每一光发射器110可包括光源和导光件(未单独示出)，而且可被配置并定位为朝接纳器108之一传输和引导发射出的激发光。 
可独立提供光源或使光源与光发射器110集成。取决于特殊的应用情况，可在光发射器110中采用一个或多个光源。例如，可采用不同的光源以发射出不同光谱的光。每一光发射器110可包括发光二极管(LED)以作为光源。对于不同的应用，可对光源进行调整或替换以便提供不同的光强度或光谱或不同的光强度和光谱。在一些实施例中，每一光发射器110可包括定位在相应的光源与接纳器108之间的滤光器(未在图1至图3中单独示出，但可参见图5)，该滤光器用于对从光发射器发射出的光进行过滤，以便例如通过阻挡或吸收具有不需要频率的光而获得所需的光谱。例如，可以滤去某些光频率，从而减少与待由探测器114探测的发射光产生干涉。 
图5示意性地图示了在本发明的一个示例性实施例中的光学元件的相互关系。在该实施例中，采用了LED作为光发射器。从光发射器中发射出的激 发光通过激发滤光器传输到样品中。由样品发射出的光通过聚焦透镜118和探测滤光器116传输到PMT中。 
如图6所示，可设置控制器130(未在图1至图3中示出)以控制装置100的操作。控制器130可与装置100集成，例如安装在基座102上，或者也可单独地设置。在一个实施例中，控制器130与热循环器106通信以便选择性地加热或冷却接纳器108。控制器130也可控制光发射器110或者它们相应的光发射器(一个或多个)的操作，以便对由内腔122中的反应容器所接收到的光加以调节。控制器130也可与探测器114通信以接收响应于所探测到的光的信号，并可控制热循环器106以便响应于接收到的信号对接纳器108选择性地进行加热或冷却。 
控制器130也可进一步与用户接口装置132通信，用于接收来自该用户接口装置的用户输入以及将输出传输到该用户接口装置上。例如，用户输入可包括操作命令或操作参数。输出可包括在化学反应期间得到的数据或结果。例如，探测到的光强度可被显示在用户接口132上。用户接口132可包括例如计算机的任何合适的计算接口装置。用于用户接口的计算机可是可携式计算装置，例如掌上电脑(PDA)等。控制器130可具有任何合适的结构或硬件和软件配置。可采用典型地用于控制化学反应例如实时PCR的控制器。控制器130也可包括通用或专用的微处理器。一些控制功能既可设置在控制器130中，或者也可设置在其他元件中。例如，可在控制器130中设置某些温度控制功能，或者也可在热循环器106中设置某些温度控制功能，或者也可由与控制器130和热循环器106二者均通信的诸如独立式热控制器的附加独立控制单元来提供某些温度控制功能。一些控制功能既可由诸如电路的硬件提供，或者也可由诸如专用或通用控制程序的软件提供。 
在一些实施例中，控制器130可包括中央处理单元(CPU)或者具有CPU的计算机。控制器130可有线或无线地连接以与不同的元件例如热循环器106和探测器114以及其他外部设备(未示出)通信。 
就像本领域技术人员能够理解的那样，也可包括其他用于控制器或计算机的外围设备，例如用于输入/输出、通信、联网、数据/信号转换/传输、信号放大/滤波的外围设备。 
为简化的目的，装置100的一些元件和特性并未描绘在图1至图6中。本领域内的技术人员能够想到且能够理解的是，为执行某些功能还可以增加 另外的元件和特性。例如，应当设置并连接内置或外部电源，以便在使用过程中为适当的操作提供所需的电力。不同的元件可利用螺栓、销钉和螺母、粘合剂或其他紧固件固定在一起。可采用电线将不同的电气元件电连接在一起。可设置传感器以用于测量温度。可设置壳体以用于包封装置的一部分或全部。 
在使用中，通过将反应容器202插入到接纳器108的相应内腔122中而把样品盒200安装在接纳器108上。就像能够理解那样，在一些实施例和应用中，每一内腔122均容纳反应容器202是不必要的。可将一个或多个诸如独立试管的独立反应容器(未示出)插入到一个或多个内腔122中。此外，在特殊的应用情况中，内腔122可以不容纳反应容器。 
每一反应容器202可包含选定的反应混合物。例如，对于三个接纳器108，可采用三个反应容器202，这些反应容器可分别包含样品溶液、阳性对照溶液与阴性对照溶液。反应混合物可包括用于核酸扩增反应例如PCR的反应混合物。核酸可以是核糖核酸(RNA)或者脱氧核糖核酸(DNA)。例如，样品混合物可包括禽列性感冒病毒RNA。 
通过控制热循环器106的操作以便选择性地加热或冷却接纳器108，从而根据预先选定的用于进行所需化学反应例如PCR的操作规程(protocol)对反应容器202和其中所含的溶液进行加热/冷却。根据在任何给定时间处它们之间的温度差，接纳器108依次对反应容器202和其中所含的反应混合物进行加热或冷却。可由控制器130提供对热循环器106的控制。热循环器106的热循环使得接纳器108的温度发生改变，接纳器108由于它们良好的导热性能够根据其与反应容器之间的温度差而有效地将热量传递给所述反应容器，或者将热量从所述反应容器传出。本领域内的技术人员很容易就可确定所需的温度循环剖面图。 
为更加精确地进行温度控制，可提供例如热电偶的一个或多个温度传感器(未示出)，所述温度传感器比如嵌入到接纳器108中，用于测量接纳器108中实际温度。温度传感器也可放置在其它地方，例如放置在样品盒200中。温度传感器可连接到热循环器106或控制器130上，以便提供用于温度控制的反馈。 
当反应容器202处于受控的温度时，具有选定光谱和强度的激发光可以从相应的光发射器110通过相应的窗口126顺序传输到每个反应容器202。 例如，蓝色LED可用于提供用于激发光的光源。LED的频率可根据特殊的应用情况与所需的激发光的频率来选择。取决于应用情况，用于不同反应容器的激发光的光谱可以不同或者相同。LED可被顺序激活以发射出脉冲光。例如，每一光脉冲可具有大约0.3秒的脉冲长度。 
就像能够理解的那样，光发射器110可被配置用于将相应的激发光引导向相应的第一窗口126，以减少不同光发射器100之间的干涉或者减少来自背景光的干涉。对于后一目的，光发射器110可延伸以靠近相应的窗口126。此外，如有需要，可方便地将滤光器安装到光发射器110中以便提高性能。 
当反应溶液中发生某些化学反应时，反应产品会是萤光性的，并在它们被从光发射器110接收到的激发光激发时能够发射出一定频率的光。由溶液发射出的光可以具有与入射光的光谱不同的光谱。由溶液发射出的光被传输穿过窗口128，并由探测器114探测。通过探测选定频率的光的强度，就可确定在反应容器中是否存在某些的目标物质。在这一点上，透镜118能够有助于将从窗口128发出的光引导并聚焦向探测器114，因此增加探测灵敏度；并且滤光器116能够减小背景或噪声的强度，因而提高了信噪比/信背比。 
为将来自不同反应容器202的信号区分开来，可以顺序地照射不同的反应容器202，一次照射一个。对于每一反应容器202的照射时间可以相当地短，例如大约0.3秒，以便能够加快循环时间。但是，照射时间可以充分地长以便获得可探测信号。控制器130可以用于控制各个光发射器110的激活，并将探测到的光信号与相应的反应容器202(因而与其中的反应混合物)关联起来。 
就像能够理解的那样，在一些应用中，通过探测并监测来自荧光试剂的荧光发射是否已经减少，也能够确定特定的反应是否已经发生。这样的减少可指示，在混合物中的试剂量由于特定的化学反应而减少了。 
探测到的信号可由控制器130加以分析，或者输出到用于分析的另一数据分析设备(未示出)。探测到的信号与结果也可显示在用户接口132上。来自探测器114的探测信号也可利用本领域内技术人员所知晓的其他信号处理技术加以放大或预处理。 
就像能够理解的那样，能够方便地实现对反应容器中的化学反应进行实时控制和监测。 
对于给定的应用情况，控制器130可设置有特殊的软件成分，以便执行命令及功能，例如控制系统的起动、检查任何特定硬件是否在适当地起作用、控制用于PCR操作的热循环或者对原位多元荧光信号进行光学探测。 
例如，装置可被编程以便在PCR过程的热循环期间，对每一退火循环结束时的光信号进行探测。 
便利地，信号探测器可用于探测来自不同反应容器202的发射光，反应容器202接收来自不同光发射器110(或LED)的激发光。 
可利用传统的信号处理计算机程序例如LabviewTM程序放大或处理来自探测器114的探测信号。计算机程序可包括用于对所收集到的数据求平均值的功能。例如，探测到的光信号可被转换成随时间变化的电压信号。在对反应容器的每次探测期间(例如在0.3秒内)，能够根据采样率收集许多例如数以千计的数据点。计算机程序可提供定时触发器以执行求平均值的功能，以便在每一探测期间(0.3秒)内计算出平均信号强度。触发点可与用来接通相应LED的触发器同步。每一特殊探测期间的平均值可被用作该特殊期间的数据值。因此，可以相对用于每个样品的循环数对信号强度进行绘图。然后，平均数据可通过用户接口例如PDA(掌上电脑)显示并连续更新。 
为执行PCR例如RT-PCR，反应容器或腔室可预先装载有PCR混合物例如RT-PCR混合物。PCR混合物可包括冻干形式的引物和探针。光发射器110可用于发射出激发光以便从目标产物激发出荧光发射，而探测器114可用于探测由反应溶液在原位发射出的多元荧光信号。利用例如计算机或控制器230，荧光信号可以与RNA或DNA样品的初始量在数量上相关。数据可以被自动获得、处理并显示在用户接口232上。 
便利地，接纳器具有简单的结构，而且制作相对不贵，并能够用于容纳不同的反应容器，这些不同的反应容器包括特别设计的反应样品盒以及标准反应容器例如标准试管。在一些实施例中，装置100可被配置用于特殊应用，从而使所述装置在使用时不会有运动或旋转部分。这能够提供增加的可靠性与相对简单的操作。 
本发明的另一实施例涉及用于进行和监测化学反应的系统，如图6所示，该系统包括装置100与连接到装置100上的样品盒，例如样品盒200。所述样品盒具有反应容器，例如反应容器202，反应容器分别同时被容纳在至少两个接纳器108的内腔122中。至少一个反应容器包含反应混合物。反应容 器具有透明壁或用于使光传输通过的窗口。所述系统也可包括用户接口，例如与装置100通信以便从装置100接收输出并基于该接收到的输出显示信息的显示单元。装置100的输出可以反映由探测器114探测到的光信号。所述系统可包括计算机或微处理器(未示出)以用于控制其操作并进行所述系统的内部通信以及系统与外部设备的通信。 
可以对装置100作出修改。例如，接纳器108不必直接安装在热循环器106的顶部并与热循环器106保持直接接触。在一些实施例中，接纳器108以允许其与热循环器106之间(例如通过导热媒介)进行热传递的方式安装在热循环器106上就足够。 
接纳器108的形状和相对尺寸可根据特殊的应用情况和样品盒200的结构加以改变。 
代替设置在对置侧上，窗口126和窗口128可设置在相邻或者相同侧。每一窗口126或每一窗口128可以是完全敞开的，或者可具有透明板，例如玻璃屏。 
亦可对基座102作出修改。例如，装置100的不同组件可安装在用作基座的框架上。在另一例子中，基座可包括能够调节的支架(未示出)以用于支撑诸如透镜、滤光器或探测器等部件。 
相邻的接纳器108之间的距离也可进行调节，从而允许使用不同的样品盒。可设置用于内腔108的插入件(未示出)，从而允许使用具有不同横截面尺寸或形状的不同反应容器。 
接纳器108的不透明主体120可具有不同的壁厚。接纳器108的外部形状可以改变。就像上面讨论的那样，在一些实施例中，可在由导热材料制成的一体块(未示出)中设置多个内腔122以用于容纳多个反应容器。所述块可具有任意通常的形状。例如，其可具有大体呈矩形的形状。 
在一些实施例中，接纳器108可被包封在封闭的环境中，例如为了减少不期望的环境条件变化或波动或者减少污染的风险。 
在一些实施例中，样品盒200也可由三个部分形成：顶部、中间部以及底部。所述三个部分可以是独立的部分，而且所述中间部可以夹在顶部与底部之间。所述顶部可被成形为具有螺栓孔的平板。可选地，顶部可由薄膜或薄片形成，例如由具有粘附面的塑料带形成。例如，带的所述粘附面可在其表面上具有橡胶层。所述底部可以大体呈平板形状，但是其设置有螺栓孔、 用脆密封件密封的气动端口以及流体导管或流体通道。密封件可由粘附带形成。气动端口可采用所述粘附带来密封。可选地，底部也可由平板形成，所述平板例如为具有朝向中间部的粘附面的塑料板。每一气动端口可被成形为通过密封件连接到一气动导管例如针(needle)。中间部可限定许多腔室。每一腔室可具有顶部开口与底部开口。每一顶部开口均可与一气动导管或气动通道相连接，所述气动导管或气动通道起初横向延伸，接着向下延伸到所述底部中的相应气动端口，从而使相应的腔室与相应的气动端口连通。 
每一底部开口均可与液体导管或液体通道相连接，所述液体导管或液体通道起初横向延伸，接着向上朝着一顶部连接导管延伸，所述顶部连接导管沿着所述中间部的顶部表面延伸。所述底部开口可通过在所述底部中的导管或通道连接到一贮池(well)中。所述贮池可与向上延伸到所述连接导管的导管或通道相连接。因此，所述腔室各自通过其顶部开口而与相应的气动端口流体连通，并通过它们的底部开口以及所述连接导管彼此流体连通。 
当所述三个部分诸如用螺栓和螺母或者以粘附带或热熔焊接固定到一起时，所述通道即被紧紧地密封住，且形成封闭的流体导管，以允许所述腔室之间以及相应的气动端口对与腔室之间的流体连通。其中一个腔室可被用作基因提取室，所述基因提取室不必直接连接到气动端口上。 
样品盒200中的腔室可具有大体细长的柱形形状并具有倾斜的底部，而且可以在所述顶部与底部之间垂直地延伸。在不同实施例中，腔室418可具有不同的横截面形状，而且可以更长或更短。 
样品盒200可利用任意合适的材料形成。例如，每一部分均可由诸如聚碳酸脂、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等聚合材料形成。就像本领域内的技术人员能够理解的那样，样品盒主体可采用传统的加工技术形成，例如显微注射成型和计算机数控加工，或者采用塑料注射成型。 
在期望或需要时，可对反应容器202和导管204的内部表面进行清洁或除菌处理。在一些情况下，可对所述内部表面覆盖另一材料以改变表面特性。 
样品盒200和反应容器202以及导管204的尺寸或大小可根据应用情况而改变。对于生物应用，样品数量典型地较小，因而反应容器202和导管204可具有微米级的尺寸。当尺寸太大时，可能难以采用气压来输送少量的流体。另一方面，尺寸应当足够地大，以允许流体在气压下能够有足够的传输率，并允许产生用于探测的足够的光信号。在一些实施例中，流体导管204可具 有大约0.2mm到大约1mm范围内的尺寸。反应容器和流体腔室应当具有足够的容积以用于执行特殊的所需反应、加工或者处理。导管或腔室可具有数量级为1微升到100毫升的容积。 
在样品盒200中可设置不同的导管或腔室以分别用于装载样品、溶菌缓冲剂、调节剂、清洗缓冲剂以及洗提缓冲剂。基因提取器可存放在其中一个导管中。所述基因提取器可包括磁基提取器(magnetic-based extractor)，硅薄膜、硅珠或其他能够依附在具有高铁浓度的流体中的基因上的材料。基因可包括脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)或者信使RNA(mRNA)。可基于待提取的特殊基因对基因提取器进行选择。一些导管或腔室可分别用于存储反应产物、提取的基因以及反应所产生的废物。DNA或RNA降解试剂也可被预先装载在一个或多个腔室中。 
在一些情况下，可能需要对基因结合条件进行调节。装载在腔室中的缓冲剂基于目标基因结合条件可包括用于基因结合的缓冲剂(例如纯的或70％的乙醇)。 
可利用从样品盒中的另一腔室输送的经预处理的样品流体在样品盒200中执行基因提取。可采用存储在样品盒中的清洗缓冲剂来执行基因净化。可采用一种清洗缓冲剂或不同的清洗缓冲剂在多个步骤中对基因进行清洗。如果采用多种清洗缓冲剂，可分配两个或多个腔室存储清洗缓冲剂。废物可与样品盒一起处置，或者，在样品盒需要被循环利用的情况下可将废物随后排出。基因洗提也可在样品盒中执行。洗提缓冲剂可用于释放依附在基因提取器上的基因并将基因携带至另一导管或腔室中。可收集目标基因以便在样品盒200中执行进一步的反应。被提取的基因或其他反应产物可被输送到反应容器202中以用于扩增或探测。 
上面讨论的修改仅为说明之目的且并不详尽。其他的修改也是可能的。 
实例： 
在0.2ml的PCR管中通过混合下列物质制备PCR混合液：15μl TaqmanTM快速PCR混合试剂盒[Fast Universal PCR Master Mix](#435 2042，美国应用生物系统公司[Applied Biosystem，Inc.])；15μl Taqman Assays-by-Design(美国应用生物系统公司)，其包含为绿色荧光蛋白(GFP)基因而编码的引物和探针；10.5μl去离子(DI)水；以及3μl cDNA，该cDNA是采用Taqman的逆转录(RT)试剂(#N808-0234，美国应用生物系统公司)以随机的六聚物的 引物，从转基因GFAP-GFP老鼠的脑组织的全部RNA转化而来的。扩增子的长度为82个碱基对。 
接着，25μl的PCR混合液被输送到聚碳酸脂PCR腔室中，接着加入15μl的PCR油以防止蒸发。 
所述PCR腔室被安装在如图1至图3所示的装置的样机的接纳器中。三个PCR腔室同时被安装在三个平行的接纳器中，所述接纳器分别包含样品、阳性对照溶液与阴性对照溶液。 
通过控制热循环器执行PCR，以获得PCR腔室中的如下温度剖面图：95℃20秒(聚合酶激活)，40次扩增循环(在95℃时变性3秒，在60℃时退火并延伸30秒)。 
由于DNA复制而出现的荧光被装置上的探测器实时探测到并被记录为循环数的函数。探测到的荧光的强度显示在图7中作为时间函数。图7中所示的三个数据集是相同的样品在样品量不同的情况下(15、20或25ul)获得的。结果显示，在样品量改变的情况下，探测到的信号没有显著变化。一些PCR产物被分离出来，并被显现在以溴化二氨乙苯啡啶着色的2％的琼脂胶中。观察到存在82个碱基对的可分辨带，这验证了实时探测结果。 
测试结果证实，装置100能够用于使基于PCR的DNA测试自动化，并能够适应于执行用于进行和监测PCR所需的所有步。利用装置100，能够同时进行测试和阳性对照及阴性对照。因此可获得更为精确的测试结果。 
本发明的实施例可被方便地集成到样品制备单元中，或者适于与所述样品制备单元连接在一起，所述样品制备单元可以是例如采用气压在内部流体腔室中输送流体的样品盒。例如，样品盒可根据2008年6月23日提交的申请号为PCT/SG2008/000222、题目为“Fluid Processing and Transfer UsingInter-Connected Multi-Chamber Device”的PCT申请来制作，该申请的全部内容通过引用合并于此。 
本发明的示例性实施例可被用于各种领域和应用情况中。例如，它们可以应用在诊所和看护点的疾病诊断系统中。它们也可以为急救队所用，可用在机场或邮局，或者其他的为了防止传染性疾病的传播而需要进行即时探测或测试的地方。 
本领域的技术人员可从此说明书和附图中理此处所描述的其他未特别提及的实施例的特性、优点和有利之处。 
当然，上述实施例仅旨在进行说明而绝非限制。上述实施例容许在形式上、部件布局上、操作细节以及顺序上作出许多修改。当然，本发明旨在包括在如权利要求所限定其范围内的所有这种修改。 

Claims (30)

1.一种用于进行和监测化学反应的装置，包括：
基座；
热循环器，其安装在所述基座上；
多个导热的接纳器，其安装在所述热循环器上并与所述热循环器进行热传递，每一所述接纳器均包括限定具有开口端的内腔的不透明主体、第一窗口以及第二窗口；
样品盒，其可拆卸地安装在所述接纳器上，所述样品盒包括多个透光的反应容器，并包括连接到所述反应容器上用于加工和输送流体的导管，所述反应容器分别通过所述内腔的开口端而被容纳在所述接纳器的内腔中；
光发射器，其安装在所述基座上，用于通过所述接纳器的第一窗口照射所述反应容器；以及
光探测器，其安装在所述基座上，用于选择性地接收与探测从所述反应容器通过所述接纳器的第二窗口发射出来的光。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述光探测器包括单个的光电倍增管(PMT)。
3.根据权利要求2所述的装置，包括安装在所述基座上以用于将从所述反应容器发射出来的所述光聚焦到所述光电倍增管上的透镜。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，包括多个光发射器，每一光发射器均被定位为用于将从所述光发射器发射出来的光引向相应的一个所述第一窗口。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中，所述光发射器包括多个光发射器，每一光发射器均被定位为照射相应的一个所述反应容器。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中，所述反应容器各自均具有基本呈柱形的形状。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中，所述接纳器的所述内腔基本呈柱形。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中，每一所述接纳器的所述第一窗口和所述第二窗口被配置为减少从所述第一窗口接收到的光通过所述第二窗口向所述光探测器的传输。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中，多个接纳器包括三个接纳器。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中，所述光发射器包括发光二极管。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中，所述热循环器包括冷却器和加热器。
12.根据权利要求11所述的装置，其中，所述冷却器是热电冷却器。
13.根据权利要求11所述的装置，其中，所述加热器是电加热器。
14.根据权利要求11所述的装置，其中，所述冷却器和加热器集成为一体。
15.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，包括安装在所述基座上的散热器，所述热循环器安装在所述散热器上。
16.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，包括与所述热循环器通信以用于控制所述热循环器的控制器。
17.根据权利要求16所述的装置，其中，所述控制器与所述光探测器通信以响应于由所述光探测器对光的探测而接收信号。
18.根据权利要求17所述的装置，其中，所述控制器控制所述热循环器以响应于接收所述信号而选择性地对所述反应容器进行加热或冷却。
19.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，包括多个滤光器，每一所述滤光器均定位在所述光发射器与相应的一个所述接纳器之间。
20.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，包括定位在所述接纳器与所述光探测器之间的滤光器。
21.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中，所述接纳器由铜或黄铜制成。
22.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中，所述样品盒的所述导管包括被配置用于制备与处理待反应或待探测的样品的导管以及用于将所述样品输送到一个或多个所述反应容器中的导管。
23.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中，所述样品盒的至少一个所述反应容器包含反应混合物。
24.根据权利要求23所述的装置，其中，所述反应混合物是核酸扩增反应混合物。
25.根据权利要求23所述的装置，其中，所述反应混合物是聚合酶链反应混合物。
26.一种包括如权利要求1至25中任一项所述的装置和与所述装置通信的用户接口的系统，其中，所述装置产生输出，而所述用户接口接收所述输出并基于所述输出显示信息。
27.根据权利要求26所述的系统，其中，所述输出包括反映由所述探测器探测到的光信号的输出。
28.一种操作如权利要求1至25中任一项所述的装置的方法，该方法包括：
在所述样品盒中制备多种反应混合物；
将每一所述反应混合物置于所述反应容器中的选定的反应容器之一中；
控制所述热循环器以选择性地加热或冷却所述选定的反应容器，因而加热或冷却在所述选定的反应容器中的所述反应混合物；
利用所述光发射器相继地照射不同反应容器中的所述反应混合物；以及
利用所述光探测器探测从所述反应混合物发射出来的光。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述控制包括响应于从所述反应混合物发射出来的所述光的探测来控制所述热循环器。
30.根据权利要求28或29所述的方法，包括将响应于所述探测的结果的输出显示给用户。
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