CN101927000B - 超细无菌碳酸钠与头孢类药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及超细无菌碳酸钠与头孢类药物组合物，用于人类注射用药，它公开了所述组合物为粒径20μm以下超细无菌碳酸钠及无菌头孢类化合物组成，所述无菌头孢类化合物是无菌头孢匹胺或者是无菌头孢他啶，所述超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺组合物中超细无菌碳酸钠的含量为13.0～18.0％，所述超细无菌碳酸钠与无菌头孢他啶组合物中超细无菌碳酸钠的含量为8.0～12.0％。本发明的优点是按本发明制得的注射用头孢匹胺粉针或注射用头孢他啶粉针临床使用时，护士按常规操作用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液等常用输液溶解时，能快速溶解，即使在低温10℃下均可快速溶解，方便临床使用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域。
技术背景
头孢匹胺和头孢他啶系第三代头孢菌素，抗菌谱广，已广泛应用于临床治疗细菌感染，疗效确切，不良反应少见而轻微。头孢匹胺不溶于水，头孢他啶微溶于水，临床使用时是以其盐的形式溶解后通过肌肉注射、静脉注射或静脉滴注给药。目前上市的注射用头孢匹胺粉针存在临床使用时用电解质液、或葡萄糖液等输液按常规操作难溶解的缺点；上市的注射用头孢他啶粉针存在临床使用时用电解质液、或葡萄糖液等常用输液按常规操作在低温时难溶解的缺点。
CN100336510C其说明书中已公开头孢匹胺与碳酸钠组合物的组成配比、pH值、颜色及溶解时间，虽然其溶解时间为30～120秒不等，但没有具体的测定方法，依据其质量标准(标准号：YBH05752008)中的检测方法和《中国药典》的相关规定对其进行验证，可以看出CN100336510C中的pH、颜色、溶解时间等数据是采用了新沸放冷至25±2℃的纯化水快速注入进行溶解测定的，而使用纯化水在其它条件下及使用电解质液、葡萄糖液等输液测定的溶解时间、pH值等数据与CN100336510C公开的不一致。
注射用头孢匹胺(新泽
)说明书规定，由于注射用水溶液不等渗，不能使用注射用水溶解本品供临床静脉注射给药，须使用电解质液、葡萄糖液等输液溶解供临床使用，但护士按常规操作，使用前述输液溶解时难溶解，如在25℃左右时，需2～3分钟才能完全溶解，若溶解时粘壁结团严重，则需3～5分钟，低温(如10℃)时更难溶解，甚至超过5分钟，临床使用时非常不方便。
目前所有已上市的由无菌头孢匹胺与无菌碳酸钠组合物制成的注射用头孢匹胺都存在临床使用难溶解的问题，尽管注射用头孢匹胺其质量和稳定性明显优于注射用头孢匹胺钠，但由于临床使用时难溶解，严重限制了其在临床上的使用。除夏天温度较高时在医院有一定的使用外，其它季节因温度低更难溶解使用量非常少，其临床使用量不到注射用头孢匹胺钠的5％。
另外，目前所有已上市的由无菌头孢他啶与碳酸钠组合物制成的注射用头孢他啶都存在低温时临床使用难溶解的问题，冬天低温时临床使用不方便。
通过对目前所有已上市的由无菌头孢匹胺与无菌碳酸钠组合物制成的注射用头孢匹胺和由无菌头孢他啶与无菌碳酸钠组合物制成的注射用头孢他啶其组份的粒径检测，其中头孢匹胺和头孢他啶的粒径为＜75μm(D95)，平均粒径30～60μm，碳酸钠的粒径为75～150μm(D95)，平均粒径80～125μm，依据《中国药典》关于粉末分级的标准：头孢匹胺和头孢他啶属极细粉，碳酸钠介于细粉与极细粉之间。目前无菌碳酸钠是按照《河北化工》第29卷第12期P42页公开的采用溶析结晶、过滤、洗涤、真空干燥方法制备，如石家庄精晶药业有限公司生产销售的无菌碳酸钠原料(是国家食品药品监督管理局至今批准上市的无菌碳酸钠原料)，其粒径为75～150μm(D95)，平均粒径80～125μm。
通过检索文献，未检索到关于超细(粒径＜20μm)无菌碳酸钠的制备方法及用于药品的相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种粒径20μm以下超细无菌碳酸钠与无菌头孢类药物组合物，采用本组合物制成的注射用头孢匹胺粉针或注射用头孢他啶粉针临床使用时护士按常规操作用0.9％氯化钠注射液、或5％葡萄糖注射液等常用输液溶解时，能快速溶解，即使在低温10℃，均可快速溶解，方便临床使用。
本发明的技术解决方案是所述组合物为粒径20μm以下的超细无菌碳酸钠及无菌头孢类化合物组成，所述无菌头孢类化合物是无菌头孢匹胺或者是无菌头孢他啶。
以上所述的超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺的组合物，超细无菌碳酸钠的含量为13.0～18.0％。
以上所述的超细无菌碳酸钠无菌与头孢他啶的组合物，超细无菌碳酸钠的含量为8.0～12.0％。
本发明所述超细无菌碳酸钠采用喷雾干燥的制备方法，具体为：5～30％碳酸钠水溶液，经0.22μm的滤芯无菌过滤后，采用洁净干燥的无菌空气或氮气，喷雾干燥，旋风收集得到无菌超细碳酸钠。
本发明所述超细无菌碳酸钠采用气流粉碎的制备方法为，将溶析结晶制得的无菌碳酸钠，采用洁净干燥的无菌空气或氮气，气流粉碎，旋风收集得到超细无菌碳酸钠。
通过对目前所有已上市的由无菌头孢匹胺或头孢他啶与无菌碳酸钠组合物制成的注射用头孢匹胺或注射用头孢他啶进行深入的微观表面分析检测，组合物中头孢匹胺或头孢他啶粉末包附于碳酸钠粒子的表面上，碳酸钠粒子几乎被头孢匹胺粉末包裹。由于头孢匹胺不溶于水，头孢他啶在25℃时微溶于水、10℃以下不溶于水，护士按常规操作注入输液溶解时，被头孢匹胺或头孢他啶粉末包裹的碳酸钠不是直接与液体接触，而是需要透过头孢匹胺或头孢他啶粉末外层才能与液体接触缓慢溶解成碳酸钠溶液，才能将头孢匹胺或头孢他啶转化成溶于输液的头孢匹胺钠或头孢他啶钠等渗药液供临床使用，故溶解时间长；并且粒径为75～150μm(D95)的碳酸钠在输液中的溶解速度随着温度的降低显著减慢，故目前所有已上市的注射用头孢匹胺临床使用时，护士按常规操作注入电解质液、或葡萄糖液等输液溶解时难溶解，尤其是温度低时更难溶解(具体数据见实例25)，而现有技术CN100336510C中公开的数据从实例26(新泽
)～实例28可以看出其溶解方法由于需大力注射溶媒冲散药粉，对操作要求较高，选用注射用水为溶媒会造成不等渗等原因不便于临床应用；另外，所有已上市的注射用头孢他啶(含碳酸钠)临床使用时，护士按常规操作注入电解质液、或葡萄糖液等输液在低温时(如10℃)溶解时难溶解(具体数据见实例29)。
本发明采用粒径20μm以下的超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺或头孢他啶按组方比例混合均匀制成的组合物，经微观表面分析检测，其结果刚好与上述情形相反，超细碳酸钠粉末包附在头孢匹胺或头孢他啶粒子的表面上。由于超细碳酸钠粒径非常小，比表面积非常大，在电解质液、葡萄糖液等输液中均能迅速溶解，温度低至10℃均能迅速溶解。护士按常规操作注入上述各种输液时，包附在头孢匹胺或头孢他啶粉末表面上的超细碳酸钠粉末直接与输液接触且比表面积大，能迅速溶解并迅速将头孢匹胺或头孢他啶转化成溶于输液的头孢匹胺钠或头孢他啶钠，溶解快，临床使用时非常方便。
头孢匹胺与碳酸钠化学反应方程式：
头孢他啶与碳酸钠化学反应方程式：
下面为对本发明超细无菌碳酸钠的制备方法：
方法1：喷雾干燥法
①把无水碳酸钠制成浓度为5％～30％的碳酸钠溶液；
②以上碳酸钠溶液经0.22μm的滤芯过滤得无菌碳酸钠溶液；
③无菌碳酸钠溶液进行喷雾干燥，其工艺参数为：气源是洁净干燥的空气或氮气，气流温度120～180℃，气流压力为0.4～0.6MPa，出风温度为：80～88℃。
④旋风收集即得超细无菌碳酸钠。
方法2：气流粉碎法
①将按《河北化工》第29卷第12期P42页公开的方法制备的无菌碳酸钠(如已批准上市的石家庄精晶药业有限公司的无菌碳酸钠原料)进行气流粉碎，其工艺参数为：气源是洁净干燥的空气或氮气，气流压力0.75～1.20MPa，流速1.5～2.5m3/min、微米分级轮的转速9000～20000转/min。
②旋风收集即得超细无菌碳酸钠。
本发明组合物制备方法是，将粒径20μm以下超细无菌碳酸钠及无菌头孢匹胺或者头孢他啶混合均匀，所述超细无菌碳酸钠与头孢匹胺组合物中超细无菌碳酸钠的含量为13.0％～18.0％，所述超细无菌碳酸钠与头孢他啶组合物中超细无菌碳酸钠的含量为8.0％～12.0％，再按粉针常规生产工艺分装制备注射用粉针剂。
本发明的优点是，采用上述组合物制成的注射用头孢匹胺粉针或注射用头孢他啶粉针临床使用时，护士按常规操作用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液等常用输液溶解时，能快速溶解，即使在低温10℃，均可快速溶解，方便临床使用。
具体实施方式
实例1超细无菌碳酸钠的制备
称取1.5kg无水碳酸钠，加3.5升注射用水升温至40～45℃溶解，制成30％的碳酸钠溶液，经0.22微米的滤芯无菌过滤得碳酸钠无菌溶液，采用洁净干燥的无菌空气或氮气，进风温度125±5℃、气流压力0.4MPa、出风温度80±2℃、溶液流速30ml/min喷雾干燥旋风分离收集得到1.41kg粒径为10～20μm的超细无菌碳酸钠粉末(平均粒径为15μm)。
实例2超细无菌碳酸钠的制备
称取1.0kg无水碳酸钠，加5.67升注射用水(30～35℃)溶解，制成15％的碳酸钠溶液，经0.22微米的滤芯无菌过滤得碳酸钠无菌溶液，采用洁净干燥的无菌空气或氮气，进风温度150±5℃、气流压力0.5MPa、出风温度85±2℃、溶液流速25ml/min喷雾干燥旋风分离收集得到0.93kg粒径为5～15μm的超细无菌碳酸钠粉末(平均粒径为10μm)。
实例3超细无菌碳酸钠的制备
称取0.5kg无水碳酸钠，加9.5升注射用水(20～30℃)溶解，制成5％的碳酸钠溶液，经0.22微米的滤芯无菌过滤得碳酸钠无菌溶液，采用洁净干燥的无菌空气或氮气，进风温度175±5℃、气流压力0.6MPa、出风温度88±2℃、溶液流速25ml/min喷雾干燥旋风分离收集得到0.45kg粒径为1～8μm的超细无菌碳酸钠粉末(平均粒径为4μm)。
实例4超细无菌碳酸钠的制备
称取5.0kg无菌碳酸钠(石家庄精晶药业有限公司生产)，装入气流粉碎机粉斗中，采用洁净干燥的无菌空气或氮气，气流压力0.75MPa、流量1.5m3/min、加料速度200g/min、微米分级轮转速9000转/min，进行气流粉碎，旋风分离收集得4.85kg粒径为10～20μm超细无菌碳酸钠粉末(平均粒径为15μm)。
实例5超细无菌碳酸钠的制备
称取5.0kg无菌碳酸钠(石家庄精晶药业有限公司生产)，装入气流粉碎机粉斗中，采用洁净干燥的无菌空气或氮气，气流压力0.80MPa、流量1.75m3/min、加料速度120g/min、微米分级轮的转速12000转/min，进行气流粉碎，旋风分离收集得4.75kg粒径为5～15μm超细无菌碳酸钠粉末(平均粒径为10μm)。
实例6超细无菌碳酸钠的制备
称取3.0kg无菌碳酸钠(石家庄精晶药业有限公司生产)，装入气流粉碎机粉斗中，采用洁净干燥的无菌空气或氮气，气流压力0.85MPa、流量2.0m3/min、加料速度60g/min、微米分级轮转速15000转/min)，进行气流粉碎，旋风分离收集得2.85kg粒径为1～8μm超细无菌碳酸钠粉末(平均粒径为4μm)。
实例7超细无菌碳酸钠的制备
称取2.0kg无菌碳酸钠(石家庄精晶药业有限公司生产)，装入气流粉碎机粉斗中，采用洁净干燥的无菌空气或氮气，气流压力1.2MPa、流速2.5m3/min、加料速度30g/min、微米分级轮的转速20000转/min)，进行气流粉碎，旋风分离收集得1.8kg粒径为0.5～3μm超细无菌碳酸钠粉末(平均粒径为1μm)。
实例8超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺组合物及注射用头孢匹胺的制备
称取实例1制得的超细无菌碳酸钠114g与无菌头孢匹胺(粒径＜20μm)600g混合均匀，制得组合物，然后按粉针常规生产工艺制备注射用头孢匹胺。
实例9超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺组合物及注射用头孢匹胺的制备
称取实例2制得的超细无菌碳酸钠190g与无菌头孢匹胺(粒径＜20μm)1000g混合均匀，制得组合物，然后按粉针常规生产工艺制备注射用头孢匹胺。
实施10超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺组合物及注射用头孢匹胺的制备
称取实例3制得的超细无菌碳酸钠95g与无菌头孢匹胺(粒径＜20μm)500g混合均匀，制得组合物，然后按粉针常规生产工艺制备注射用头孢匹胺。
实例11超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺组合物及注射用头孢匹胺的制备
称取实例4制得的超细无菌碳酸钠95g与无菌头孢匹胺(粒径＜20μm)500g混合均匀，制得组合物，然后按粉针常规生产工艺制备注射用头孢匹胺。
实例12超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺组合物及注射用头孢匹胺的制备
称取实例5制得的超细无菌碳酸钠190g与无菌头孢匹胺(粒径＜20μm)1000g混合均匀，制得组合物，然后按粉针常规生产工艺制备注射用头孢匹胺。
实例13超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺组合物及注射用头孢匹胺的制备
称取实例6制得的超细无菌碳酸钠95g与无菌头孢匹胺(粒径＜20μm)500g混合均匀，制得组合物，然后按粉针常规生产工艺制备注射用头孢匹胺。
实例14超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺组合物及注射用头孢匹胺的制备
称取实例7制得的超细无菌碳酸钠95g与无菌头孢匹胺(粒径＜20μm)500g混合均匀，制得组合物，然后按粉针常规生产工艺制备注射用头孢匹胺。
实例15超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺组合物及注射用头孢匹胺的制备
称取实例1制得的超细无菌碳酸钠66g与无菌头孢匹胺(粒径＜20μm)300g混合均匀，按粉针常规生产工艺制备注射用头孢匹胺。
实例16超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺组合物及注射用头孢匹胺的制备
称取实例2制得的超细无菌碳酸钠120g与无菌头孢匹胺(粒径＜20μm)200g混合均匀，按粉针常规生产工艺制备注射用头孢匹胺。
实例17超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺组合物及注射用头孢匹胺的制备
称取实例5制得的超细无菌碳酸钠48g与无菌头孢匹胺(粒径＜20μm)300g混合均匀，按粉针常规生产工艺制备注射用头孢匹胺。
实例18超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺组合物及注射用头孢匹胺的制备
称取实例5制得的超细无菌碳酸钠30g与无菌头孢匹胺(粒径＜20μm)300g混合均匀，按粉针常规生产工艺制备注射用头孢匹胺。
实例19超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺组合物及注射用头孢匹胺的制备
称取实例5制得的超细无菌碳酸钠30g与无菌头孢匹胺(粒径D9520～40μm)300g混合均匀，按粉针常规生产工艺制备注射用头孢匹胺。
实例20超细无菌碳酸钠与无菌头孢匹胺组合物及注射用头孢匹胺的制备
称取实例5制得的超细无菌碳酸钠30g与无菌头孢匹胺(粒径D9530～60μm)300g混合均匀，按粉针常规生产工艺制备注射用头孢匹胺。
实例21超细无菌碳酸钠与无菌头孢他啶组合物及注射用头孢他啶的制备
称取实例1制得的超细无菌碳酸钠87g与无菌头孢他啶(粒径＜20μm)1000g混合均匀，按粉针常规生产工艺制备注射用头孢他啶。
实例22超细无菌碳酸钠与无菌头孢他啶组合物及注射用头孢他啶的制备
称取实例3制得的超细无菌碳酸钠100g与无菌头孢他啶(粒径D9530～40μm)1000g混合均匀，按粉针常规生产工艺制备注射用头孢他啶。
实例23超细无菌碳酸钠与无菌头孢他啶组合物及注射用头孢他啶的制备
称取实例4制得的超细无菌碳酸钠111g与无菌头孢他啶(粒径＜20μm)1000g混合均匀，按粉针常规生产工艺制备注射用头孢他啶。
实例24超细无菌碳酸钠与无菌头孢他啶组合物及注射用头孢他啶的制备
称取实例6制得的超细无菌碳酸钠137g与无菌头孢他啶(粒径D9540～60μm)1000g混合均匀，按粉针常规生产工艺制备注射用头孢他啶。
实例25注射用头孢匹胺溶解速度对比试验I
取上述实例8～实例14制备的注射用头孢匹胺和按CN100336510C方法制备的已上市注射用头孢匹胺(新泽
组分比例为头孢匹胺∶碳酸钠＝1∶0.19)及其它公司(广东博洲药业有限公司、吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司、湖南方盛制药股份有限公司、重庆市庆余堂制药有限公司、珠海联邦制药股份有限公司中山分公司)现已上市的注射用头孢匹胺(表1中依次简称为博洲、长龙、方盛、庆余堂、联邦中山)，规格均为1.0g，每瓶溶解时按常规操作(指护士平常溶解粉针的正常操作，以正常的操作和速度注入输液，用手振摇溶解)分别注入20ml0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液两种临床常用输液，考察其在不同温度下的溶解时间。
表1按常规操作注入临床常用输液上述注射用头孢匹胺的溶解时间
表1的试验数据表明，按本实例8～14制备的注射用头孢匹胺按常规操作注入临床常用的输液溶解时，其溶解速度均明显快于按CN100336510C方法制备已上市的注射用头孢匹胺(新泽
)及其它公司(广东博洲药业有限公司、吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司、湖南方盛制药股份有限公司、重庆市庆余堂制药有限公司、珠海联邦制药股份有限公司中山分公司)现已上市的注射用头孢匹胺，温度低时更加明显。
实例26注射用头孢匹胺溶解速度对比试验II(部分为现有技术)
取实例10和实例13制备的注射用头孢匹胺与按CN100336510C方法制备的已上市注射用头孢匹胺(新泽
)，规格均为1.0g(组分比例为头孢匹胺∶碳酸钠＝1∶0.19)，每瓶溶解时采用不同的注射方式注入10ml新沸降温至试验温度的纯化水，考察其溶解时间。
表2：三种方法制备的注射用头孢匹胺溶解速度比较
★快速注入：指将液体快速注入药瓶中将药粉充分冲散。
▲常规操作：指护士平常溶解粉针的正常操作，以正常的操作和速度注入。
表2试验数据表明按实例10和实例13制备的注射用头孢匹胺注入纯化水溶解，其溶解速度明显快于按CN100336510C制备的注射用头孢匹胺(新泽
)，低温按常规操作注入尤为明显。按CN100336510C制备的注射用头孢匹胺(新泽
)25～30℃快速注入纯化水的溶解时间30～45秒(平均约37秒)与CN100336510C中公开的头孢匹胺与碳酸钠比例为1∶0.19的溶解时间基本一致。
实例27(为现有技术)
按CN100336510C方法制备的已上市注射用头孢匹胺(新泽
)，规格为1.0g(组分比例为头孢匹胺∶碳酸钠＝1∶0.19)，加入10ml新沸放冷的纯化水溶解，测定其在不同温度下的pH值。
表3：注射用头孢匹胺(新泽
)纯化水溶解后不同温度下的pH值
| 温度(℃) | 5 | 10 | 15 | 25 | 35 |
| pH值 | 9.02 | 8.92 | 8.85 | 8.66 | 8.45 |
表3中的试验数据表明注射用头孢匹胺(新泽
)用新沸放冷的纯化水溶解在25℃的pH值与CN100336510C中头孢匹胺与碳酸钠比例为1∶0.19的pH值一致。另表2中的试验数据表明温度高低对pH值的测定结果有显著影响，根据《中国药典》的规定：温度高低对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以25±2℃为准。
实例28(为现有技术)
按CN100336510C方法制备的已上市注射用头孢匹胺(新泽
)，规格均为1.0g(组分比例为头孢匹胺∶碳酸钠＝1∶0.19)，分别加入10ml新沸放冷的纯化水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液溶解，测定其在25℃的pH值。
表4：注射用头孢匹胺(新泽
)用不同溶媒溶解后25℃的pH值
| 溶媒 | 新沸放冷的纯化水 | 0.9％氯化钠注射液 | 5％葡萄糖注射液 |
| pH值 | 8.66 | 8.45 | 8.4 |
实例29注射用头孢他啶的溶解速度对比试验
取实例23制备的注射用头孢他啶与已上市的注射用头孢他啶，规格均为1.0g，每瓶溶解时按常规操作(指护士平常溶解粉针的正常操作，以正常的操作和速度注入输液，用手振摇溶解)分别注入5ml 0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液两种临床常用输液，考察其在不同温度下的溶解时间。
表5：按常规操作注入临床常用输液上述注射用头孢他啶的溶解时间
表5中的数据表明按本发明技术方法制备的注射用头孢他啶粉针，其溶解速度快于已上市的注射用头孢他啶的溶解速度，低温时，其溶解速度明显快于已上市的注射用头孢他啶，温度低至10℃都能在1分钟内溶解完全，方便临床使用，解决了注射用头孢他啶在低温难溶解的问题。
Claims (3)
1.超细碳酸钠与头孢类药物的组合物，其特征为所述组合物中头孢类药物为头孢匹胺或头孢他啶，所述超细碳酸钠的粒径在20μm以下，含量在含头孢匹胺的组合物中占13.0～18.0％，在含头孢他啶的组合物中占8.0～12.0％。
2.如权利要求1所述组合物，其特征在于该组合物中超细碳酸钠采用喷雾干燥的方法制备，具体为：5～30％碳酸钠水溶液，经0.22μm的滤芯无菌过滤后，采用洁净干燥的无菌空气或氮气，喷雾干燥，旋风收集得到20μm以下无菌超细碳酸钠。
3.如权利要求1所述组合物，其特征在于该组合物中超细碳酸钠采用气流粉碎的方法制备，具体为：将溶析结晶制得的无菌碳酸钠，采用洁净干燥的无菌空气或氮气，气流粉碎，旋风收集得到20μm以下无菌超细碳酸钠。
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