CN101921269A - 一种制备hcv抑制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备式A的HCV抑制剂的方法。该方法包括下列步骤：1)以3-硝基苯胺类化合物为原料，经重氮化、水解、醚化、还原、酰化制得式(6)的化合物；2)提供式(10)的化合物；3)式(10)的化合物与式(6)的化合物经缩合、环合而制得式(12)的化合物；以及式(12)的化合物和式(13)的化合物经醚化、环合得到式A的HCV抑制剂。本发明所述的方法的原料易得并且价格便宜，反应条件温和，操作简单，易于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，本发明涉及一种制备HCV抑制剂的方法。
背景技术
C型肝炎病毒(HCV)是遍布全球的输血后和社会后天性非A非B型肝炎的主要病原。估计目前全世界有1.7亿病毒携带者或者患病者。专利文献WO00/059929、WO2007/014919、WO2007/014926、WO2008/092954、WO2008/092955、WO2008/096002、WO2009/005676、WO2009/014730公布了作为丙型肝炎病毒的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的各种类型的肽和/或其他化合物以及它们的制备方法。其中描述了具有可抑制C型肝炎病毒活性的巨环肽类化合物，这类化合物能特异性地抑制C型肝炎病毒的NS3蛋白酶，且对其他的丝氨酸蛋白酶(如人类白细胞弹性蛋白酶(HLE)、猪胰腺弹性蛋白酶(PPE)或牛胰腺胰凝乳蛋白酶、或半胱氨酸蛋白酶、人类肝脏组织蛋白酶B(CatB))未显示明显的抑制活性的事实。这类化合物的优点是它能够透过细胞膜，并在细胞培养中抑制NS3蛋白酶的活性。此外，在临床分离物中发现其在两种主要的基因型中是有活性的事实，这强烈地提出这些化合物将具有对抗所有目前已知的HCV基因型的活性。
式A的化合物是HCV抑制剂中的一种。目前其制备方法存在工艺复杂、操作时间较长、不适合工业化生产的缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备式A所示的HCV抑制剂的方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种制备式A的HCV抑制剂的方法，该方法包括如下步骤：
1)按照下述路线制备式(6)的化合物；
2)提供式(10)的化合物；
3)式(10)的化合物与式(6)的化合物按照下述路线制备式(12)的化合物；
以及
4)式(12)的化合物和式(13)的化合物按照下述路线制备式A的化合物；
其中：
R1为氢或具有1至7个碳原子的烷基，所述烷基例如为甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
R2为氢或具有1至7个碳原子的烷基，所述烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
R3为具有1至4个碳原子的烷基，所述烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基等；
R4为磺酸酯基，例如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯等。
在所述步骤1)中，式(1)的化合物优选在浓度为1％至98％的硫酸水溶液中、在反应温度为-50℃至25℃的条件下进行重氮化反应，从而形成式(2)的化合物，其中所述硫酸水溶液的浓度更优选为20％至50％，所述反应温度更优选为-20℃至5℃，式(1)的化合物与硫酸水溶液中的硫酸的摩尔比优选为1∶(3～10)。在本文中，各种浓度的硫酸水溶液可以使用浓硫酸和水按照不同的比例配制而成。除非另有说明，否则本文中硫酸水溶液的浓度的单位为重量/重量。
在所述步骤1)中，式(2)的化合物优选在浓度为1％至98％的硫酸水溶液存在下、在100～170℃下进行所述水解反应，从而形成式(3)的化合物，其中所述硫酸水溶液的浓度更优选为20％至50％。
在所述步骤1)中，式(3)的化合物在无机碱和季铵盐类相转移催化剂存在下和醚化剂进行所述醚化反应，从而形成式(4)的化合物。其中，式(3)的化合物、所述无机碱和所述季铵盐类相转移催化剂的摩尔比优选为1∶(2～5)∶(0.01～0.1)。所述无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，所述醚化剂优选为硫酸酯类化合物、碳酸酯类化合物或卤代烃类化合物。所述硫酸酯类化合物优选为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯；所述碳酸酯类化合物优选为碳酸二甲酯；所述卤代烃类化合物优选为具有1至10个碳原子的氯代烃、溴代烃、碘代烃。在本文中，可以根据使用其他原料的量来确定所述醚化剂的量，只要所述醚化剂的量是过量的即可。一般来说，所述醚化剂的摩尔数应大于式(3)的化合物的摩尔数。
在所述步骤1)中，优选通过瑞尼镍加氢还原法、Pd/C加氢还原法或水合肼-FeCl3/C还原法由式(4)的化合物制得式(5)的化合物。其中，更优选水合肼-FeCl3/C还原法。在水合肼-FeCl3/C还原法中，水合肼浓度优选为20～100％之间的任意比例，更优选为85％。为了使反应均匀地进行，在还原反应中以滴加的方式加入水合肼。
所述步骤1)的还原反应优选在溶剂中进行，并且所述溶剂优选为醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，其中甲醇是特别优选的。优选在溶剂的回流温度下进行还原反应。
在所述步骤1)中，式(5)的化合物优选在催化剂为三氯化硼和三氯化铝、酰化剂为乙腈、乙酸酐或乙酰氯的条件下进行所述酰化反应，从而形成式(6)的化合物，其中式(5)的化合物、三氯化硼、三氯化铝和所述酰化剂的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(1～1.5)∶(1～1.5)。其中，在作为催化剂使用时，三氯化硼和三氯化铝是同时加入使用的。
在所述步骤2)中，可以根据各种方法来形成式(10)的化合物。一种制备式(10)的化合物的方法如下所示：
其中，R为具有2至7个碳原子的烷基，所述烷基优选为乙基或异丙基；
R1为氢或具有1至7个碳原子的烷基，所述烷基例如为甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
X为氢、卤素或磺酸酯，所述磺酸酯例如为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯等。
在方法中，在进行格氏交换反应时，反应溶剂优选为四氢呋喃、乙醚或2-甲基四氢呋喃，更优选为四氢呋喃；反应温度优选为-78℃～60℃，更优选为-20℃～25℃；格氏试剂优选为烷基格氏试剂，更优选为乙基溴化镁或异丙基溴化镁；式(7)的化合物与格氏试剂的摩尔比为1∶(1～1.5)。
在进行格氏交换后，将制得的噻唑类格氏试剂滴加到二氧化碳的四氢呋喃溶液中，或者将干冰加入到制得的噻唑类格氏试剂中，从而制得式(9)的化合物。
之后进行水解反应，其中水解剂为酸性水解剂(包括与水任意比例混合的盐酸、硫酸、磷酸或冰醋酸水溶液)或碱性水解剂(包括与水任意比例混合的氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液)。
在步骤3)中，式(10)的化合物与式(6)的化合物可以进行缩合反应形成式(11)的化合物，其中缩合剂优选为三氯氧磷；缩合反应的溶剂优选为二氯甲烷、DMF、DMSO、乙腈、丙腈，更优选为乙腈；缩合反应的束缚剂优选为吡啶类化合物或三烷基胺类化合物，更优选为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；缩合反应的反应温度优选为20℃～80℃，更优选为30℃～50℃；化合物10、化合物6和缩合剂的摩尔比优选为1∶1∶(1～2)；所述束缚剂与化合物6的摩尔比优选为(4～6)∶1。
在步骤3)中，式(11)的化合物进行环和反应以制备式(12)的化合物，其中环和反应中所用的碱优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；环和反应的溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。式(11)的化合物与所述碱的摩尔比优选为1∶(1～2)。
在步骤4)中，式(12)的化合物和式(13)的化合物进行醚化反应以形成式(14)的化合物，其中醚化反应中所用的碱优选为无机碱，更优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠；醚化反应所用的催化剂优选为季铵盐类相转移催化剂；醚化反应中所用的溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷、四氯乙烷、DMF或DMSO；式(12)的化合物、式(13)的化合物、所述碱和所述催化剂的摩尔比为(1～1.1)∶1∶(1.5～2)∶(0.01～0.1)。
之后，式(14)的化合物可通过环合反应而得到式A的HCV抑制剂。例如式(14)的化合物和Hoveyda-Grubbs催化剂以摩尔比1∶(0.01～0.05)的比例加入到溶剂中，加热回流反应8～12小时。然后冷却，减压回收溶剂，得到残余物。该残余物通过硅胶色谱柱纯化即得到式A的HCV抑制剂。
本发明所述的方法的原料易得并且价格便宜，反应条件温和，操作简单，易于工业化。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1式(6)的化合物的制备
式(2)的化合物的制备
在500ml四口烧瓶中，加入98％浓硫酸水溶液180g(硫酸为1.8mol)、水290ml和2-甲基-3-硝基苯胺40g(0.263mol)，搅拌溶解，冰水浴冷却至0℃，缓慢滴加浓度为17.8％的亚硝酸钠水溶液121.7g(0.314mol)，约20分钟滴加完毕，继续于5℃反应0.5小时，制得重氮盐溶液(式(2)的化合物的溶液)，未经处理直接用于下述反应。
式(3)的化合物的制备
向1000ml四口烧瓶中加入30％硫酸300g，在搅拌下在加热套中加热至回流，滴加上述制得的全部重氮盐溶液，约30分钟滴加完毕，继续回流反应1小时。然后冷却至室温，乙酸乙酯萃取，有机相用活性炭脱色后，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到式(3)的化合物(2-甲基-3-硝基苯酚)30.5g，收率76.5％。
式(4)的化合物的制备
向1000ml四口烧瓶中加入氢氧化钠38.9g(0.973mol)、水340ml、上述制得的式(3)的化合物74.4g(0.486mol)和相转移催化剂四丁基溴化铵1.56g(0.0048mol)，搅拌溶解，在加热套中加热至30℃，缓慢滴加硫酸二甲酯165g，约2小时滴加完毕，继续于30℃反应1.5小时。TLC法检测原料是否反应完全。在反应完成后加入10％氢氧化水钠溶液350g，继续搅拌0.5小时，破坏过量的硫酸二甲酯。反应冷却至0℃搅拌过夜，析出大量固体，过滤，将粗品溶于甲醇中，用活性炭脱色后，减压浓缩得到式(4)的化合物(2-甲基-3-硝基苯甲醚)56g，收率69.1％。
式(5)的化合物的制备
向1000ml四口烧瓶中加入上述制得的式(4)的化合物40g(0.239mol)、FeCl3/C 3g和甲醇600ml，在搅拌下在加热套中加热至回流，缓慢滴加85％水合肼55g(0.935mol)，约3小时滴加完毕，继续回流反应4小时。TLC法检测原料是否反应完全。然后冷却至室温，过滤，减压浓缩，得到残余物。用二氯甲烷200ml将其溶解，有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到式(5)的化合物(2-甲基-3-甲氧基苯胺)的黄色固体31.3g，收率95.4％。
式(6)的化合物的制备
向2000ml四口烧瓶中加入上述制得的式(5)的化合物39g(0.284mol)和600ml二甲苯，搅拌，冰水浴冷却至0～5℃，缓慢滴加0.5M BCl3/CH2Cl2溶液600ml，约1小时滴加完毕，继续在5℃下反应0.5小时，再缓慢滴加乙腈15g(0.366mol)，约0.5小时滴加完毕，继续于5℃下反应0.5小时。TLC法检测原料是否反应完全。反应完成后分批加入三氯化铝40g(0.3mol)，约10分钟加毕，继续于5℃反应45分钟。然后油浴加热反应温度至70℃，反应过夜。使用冰水浴将反应液冷却至0～5℃，缓慢加入300g冰水，约1小时加毕，继续加热回流反应过夜。使用冰水浴将反应液冷却至0～5℃，用5N氢氧化钠调节pH至5～6。分液，水层再用二氯甲烷萃取，合并的有机相分别用水洗涤、1N氢氧化钠水溶液洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到式(6)的化合物的粗品，异丙醚重结晶，得到21.7g，收率42.6％。
实施例2式(6)的化合物的制备
式(2)的化合物的制备
在500ml四口烧瓶中，加入70％硫酸水溶液110g(硫酸为0.79mol)、水290ml和2-甲基-3-硝基苯胺40g(0.263mol)，搅拌溶解，冰水浴冷却至0℃，缓慢滴加17.8％浓度的亚硝酸钠水溶液121.7g(0.314mol)，约20分钟滴加完毕，继续于-5℃反应1小时，制得重氮盐溶液(式(2)的化合物的溶液)，未经处理直接用于下述反应。
式(3)的化合物的制备
向1000ml四口烧瓶中加入20％硫酸450g，在搅拌下在加热套中加热至回流，滴加上述制得的全部重氮盐溶液，约30分钟滴加完毕，继续回流反应1小时。然后冷却至室温，乙酸乙酯萃取，有机相用活性炭脱色后，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到式(3)的化合物(2-甲基-3-硝基苯酚)30.5g，收率76.5％。
式(4)的化合物的制备
向1000ml四口烧瓶中加入氢氧化钠58.3g(1.458mol)、水340ml、上述制得的式(3)的化合物74.4g(0.486mol)和相转移催化剂四丁基溴化铵13.6g(0.0422mol)，搅拌溶解，在加热套中加热至30℃，缓慢滴加碳酸二甲酯265g，约2小时滴加完毕，继续于40℃反应1.5小时。TLC法检测原料是否反应完全。在反应完成后加入10％氢氧化水钠溶液350g，继续搅拌0.5小时，破坏过量的碳酸二甲酯。反应冷却至0℃搅拌过夜，析出大量固体，过滤，将粗品溶于甲醇中，用活性炭脱色后，减压浓缩得到式(4)的化合物(2-甲基-3-硝基苯甲醚)56g，收率69.1％。
式(5)的化合物的制备
向1000ml四口烧瓶中加入上述制得的式(4)的化合物40g(0.239mol)、FeCl3/C 3g和甲醇600ml，在搅拌下在加热套中加热至回流，缓慢滴加85％水合肼55g(0.935mol)，约3小时滴加完毕，继续回流反应4小时。TLC法检测原料是否反应完全。然后冷却至室温，过滤，减压浓缩，得到残余物。用二氯甲烷200ml将其溶解，有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到式(5)的化合物(2-甲基-3-甲氧基苯胺)的黄色固体31.3g，收率95.4％。
式(6)的化合物的制备
向2000ml四口烧瓶中加入上述制得的式(5)的化合物39g(0.284mol)和600ml二甲苯，搅拌，冰水浴冷却至0～5℃，缓慢滴加0.5M BCl3/CH2Cl2溶液850ml，约1小时滴加完毕，继续在5℃下反应0.5小时，再缓慢滴加乙酸酐43.49g(0.426mol)，约0.5小时滴加完毕，继续于5℃下反应0.5小时。TLC法检测原料是否反应完全。反应完成后分批加入三氯化铝56.8g(0.426mol)，约10分钟加毕，继续于5℃反应45分钟。然后油浴加热反应温度至70℃，反应过夜。使用冰水浴将反应液冷却至0～5℃，缓慢加入300g冰水，约1小时加毕，继续加热回流反应过夜。使用冰水浴将反应液冷却至0～5℃，用5N氢氧化钠调节pH至5～6。分液，水层再用二氯甲烷萃取，合并的有机相分别用水洗涤、1N氢氧化钠水溶液洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到式(6)的化合物的粗品，异丙醚重结晶，得到21.7g，收率42.6％。
实施例3式(6)的化合物的制备
式(2)的化合物的制备
在500ml四口烧瓶中，加入50％硫酸水溶液510g(硫酸为2.61mol)、水290ml和2-甲基-3-硝基苯胺40g(0.263mol)，搅拌溶解，冰水浴冷却至0℃，缓慢滴加17.8％浓度的亚硝酸钠水溶液121.7g(0.314mol)，约20分钟滴加完毕，继续于-20℃反应2小时，制得重氮盐溶液(式(2)的化合物的溶液)，未经处理直接用于下述反应。
式(3)的化合物的制备
向1000ml四口烧瓶中加入50％硫酸200g，在搅拌下在加热套中加热至回流，滴加上述制得的全部重氮盐溶液，约30分钟滴加完毕，继续回流反应1小时。然后冷却至室温，乙酸乙酯萃取，有机相用活性炭脱色后，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到式(3)的化合物(2-甲基-3-硝基苯酚)30.5g，收率76.5％。
式(4)的化合物的制备
向1000ml四口烧瓶中加入氢氧化钠97.2g(2.430mol)、水340ml、上述制得的式(3)的化合物74.4g(0.486mol)和相转移催化剂四丁基溴化铵15.6g(0.0484mol)，搅拌溶解，在加热套中加热至30℃，缓慢滴加溴乙烷135g，约2小时滴加完毕，继续于50℃反应1.5小时。TLC法检测原料是否反应完全。在反应完成后加入10％氢氧化水钠溶液350g，继续搅拌0.5小时，破坏过量的溴乙烷。反应冷却至0℃搅拌过夜，析出大量固体，过滤，将粗品溶于甲醇中，用活性炭脱色后，减压浓缩得到式(4)的化合物(2-甲基-3-硝基苯甲醚)56g，收率69.1％。
式(5)的化合物的制备
向1000ml四口烧瓶中加入上述制得的式(4)的化合物40g(0.239mol)、FeCl3/C 3g和甲醇600ml，在搅拌下在加热套中加热至回流，缓慢滴加85％水合肼55g(0.935mol)，约3小时滴加完毕，继续回流反应4小时。TLC法检测原料是否反应完全。然后冷却至室温，过滤，减压浓缩，得到残余物。用二氯甲烷200ml将其溶解，有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到式(5)的化合物(2-甲基-3-甲氧基苯胺)的黄色固体31.3g，收率95.4％。
式(6)的化合物的制备
向2000ml四口烧瓶中加入上述制得的式(5)的化合物39g(0.284mol)和600ml二甲苯，搅拌，冰水浴冷却至0～5℃，缓慢滴加0.5M BCl3/CH2Cl2溶液600ml，约1小时滴加完毕，继续在5℃下反应0.5小时，再缓慢滴加乙腈15g(0.366mol)，约0.5小时滴加完毕，继续于5℃下反应0.5小时。TLC法检测原料是否反应完全。反应完成后分批加入三氯化铝40g(0.3mol)，约10分钟加毕，继续于5℃反应45分钟。然后油浴加热反应温度至70℃，反应过夜。使用冰水浴将反应液冷却至0～5℃，缓慢加入300g冰水，约1小时加毕，继续加热回流反应过夜。使用冰水浴将反应液冷却至0～5℃，用5N氢氧化钠调节pH至5～6。分液，水层再用二氯甲烷萃取，合并的有机相分别用水洗涤、1N氢氧化钠水溶液洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到式(6)的化合物的粗品，异丙醚重结晶，得到21.7g，收率42.6％。
实施例4式(10)的化合物的制备
向1000ml四口烧瓶中加入浓度为1.2mol/l异丙基溴化镁的THF溶液500ml，搅拌，使用冰盐浴冷却至-5℃～5℃，缓慢滴加4-异丙基-2-溴噻唑104g(0.5mol)，约1小时滴加完毕，继续于-5℃～5℃反应2小时。TLC法检测原料是否反应完全。然后冷却至-10℃，缓慢加入干冰88g(2.0mol)，约30分钟滴加完毕，继续于0℃反应2小时。然后用5％碳酸钠水溶液调节pH至8～9，析出固体，过滤，滤液用乙酸乙酯用洗涤，在用1N盐酸调节pH至2～3，析出固体，过滤，干燥得到52g式(10)的化合物，收率60％。
实施例5式(12)的化合物的制备
向1000ml四口烧瓶中加入实施例4中制得的式(10)的化合物20g(0.117mol)、实施例1中制得的式(6)的化合物20.8g(0.116mol)、乙腈450ml和三氯氧磷21.6g(0.14mol)，搅拌，冰水浴冷却至0～5℃，缓慢滴加二异丙基乙基胺75.6g(0.586mol)，约0.5小时滴加完毕，继续于40℃下反应4小时。TLC法检测原料是否反应完全。加入230ml水，搅拌0.5小时，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，异丙醇重结晶，得到33.7g的式(11)的化合物，收率87.5％
向2000ml四口烧瓶中加入式(11)的化合物33.6g(0.101mol)、叔丁醇钾46g(0.41mol)和叔丁醇400ml，在搅拌下在加热套中加热至回流，反应过夜。TLC法检测原料是否反应完全。然后冷却至40℃，加入氯化铵40g，搅拌1小时，过滤，得到固体分别用水和甲苯打浆洗涤，过滤，干燥，得到19.8g的式(12)的化合物，收率62％。
实施例6式A的化合物的制备
向500ml四口烧瓶中，加入实施例5中制得的式(12)的化合物3.4g(10.8mmol)、式(13)的化合物5.3g(9.5mmol)、碳酸钾2.8g(20.1mol)和四丁基溴化铵0.2g(0.6mmol)和1，2-二氯乙烷350ml，搅拌，于室温反应6小时。TLC法检测原料是否反应完全。过滤，有机相用冷的5％碳酸氢钠水溶液洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到式(14)的化合物的粗品，异丙醚/乙酸乙酯重结晶，得到4.6g，收率61.3％。
向2000ml四口烧瓶中加入式(14)的化合物1.53g(1.97mmol)、Hoveyda-Grubbs催化剂45mg(0.072mmol)和1，2-二氯乙烷1200ml，搅拌，在加热套中加热至回流反应12h。然后冷却，减压回收溶剂，得到残余物。通过硅胶色谱柱纯化得到0.7g的式A的化合物，收率47％。
Claims (10)
1.一种制备式A的HCV抑制剂的方法，该方法包括如下步骤：
1)按照下述路线制备式(6)的化合物；
2)提供式(10)的化合物；
3)式(10)的化合物与式(6)的化合物按照下述路线制备式(12)的化合物；
以及
4)式(12)的化合物和式(13)的化合物按照下述路线制备式A的化合物；
其中：
R1为氢或具有1至7个碳原子的烷基；
R2为氢或具有1至7个碳原子的烷基；
R3为具有1至4个碳原子的烷基；
R4为磺酸酯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤1)中，式(1)的化合物在浓度为1％至98％的硫酸水溶液中、在反应温度为-50℃至25℃的条件下进行重氮化反应，从而形成式(2)的化合物，其中式(1)的化合物与硫酸的摩尔比为1∶(3～10)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述硫酸水溶液的浓度为20％至50％，所述反应温度为-20℃至5℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤1)中，式(2)的化合物在浓度为1％至98％的硫酸水溶液存在下、在100～170℃下进行所述水解反应，从而形成式(3)的化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述硫酸水溶液的浓度为20％至50％。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤1)中，式(3)的化合物在无机碱和季铵盐类相转移催化剂存在下和醚化剂进行所述醚化反应，从而形成式(4)的化合物，其中式(3)的化合物、所述无机碱和所述季铵盐类相转移催化剂的摩尔比为1∶(2～5)∶(0.01～0.1)。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，所述醚化剂为硫酸酯、碳酸酯或卤代烃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤1)中，通过瑞尼镍加氢还原法、Pd/C加氢还原法或水合肼-FeCl3/C还原法由式(4)的化合物制得式(5)的化合物。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤1)中，式(5)的化合物在催化剂为三氯化硼和三氯化铝、酰化剂为乙腈、乙酸酐或乙酰氯的条件下进行所述酰化反应，从而形成式(6)的化合物，其中式(5)的化合物、三氯化硼、三氯化铝和所述酰化剂的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(1～1.5)∶(1～1.5)。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤2)中，式(10)的化合物是通过下列路线提供的：
其中，R为具有2至7个碳原子的烷基；
X为氢、卤素或磺酸酯。
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