CN104211696A - 一种tmc-435重要中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种TMC-435重要中间体的制备方法，其步骤为：1、化合物B在碱性条件下与硫酸二甲酯经甲基化反应得化合物C；2、化合物C经付克酰基化反应得化合物D；3、化合物D经铁粉还原为氨基化合物-中间体Ⅰ；4、化合物E经羰基α-位溴化反应得化合物F；5、化合物F与硫脲环合得化合物G；6、化合物G经重氮化反应、亲核取代反应得化合物H；7、化合物H与氰化亚铜在高温条件下反应得化合物I和化合物J；8、化合物I和化合物J在碱性条件下水解得中间体Ⅱ；9、中间体Ⅱ与酰氯试剂反应得化合物K，化合物K与中间体Ⅰ经N-酰化反应得化合物L；10、化合物L在碱性条件下环合得目标化合物A。本方法生产成本、设备要求低，工艺稳定性高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其是一种TMC-435重要中间体的制备方法。
背景技术
TMC-435重要中间体，化学名：4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉，美国化学文摘登录号CAS：923289-21-8，具有式A结构式：
Simeprevir(TMC-435)是一种新型的蛋白酶抑制剂，由杨森和Medivir联合开发，用于基因-1型慢性丙型肝炎患者代偿性肝脏疾病的治疗。Simeprevir被认为通过阻断使HCV在宿主细胞内生存和复制的蛋白酶而产生作用。
2013年9月，Simeprevir(商品名Sovriad)获日本劳动卫生福利部批准，与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联合用药，用于基因型-1慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染者的治疗，这是Simeprevir获得的全球首个监管批准。
目前，国际文献公开的TMC-435中间体的制备方法如下：
1、中间体Ⅰ的制备：
关于中间体Ⅰ的制备方法有下列文献报道：1.1、WO2007014919、WO2007014927；1.2、CN101921269；1.3、CN102531932。
1.1、2007年公开的世界专利WO2007014919、WO2007014927提供了一条中间体Ⅰ(2-甲基-3-氨基-4-乙酰基苯甲醚)的合成方法：如Scheme1所示：
该路线以2-甲基-3-甲氧基苯甲酸为起始原料，在碱性条件下与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)反应得酰基叠氮化物，经Curtius重排得化合物(1)，化合物(1)在酸性条件下水解得化合物(2)，化合物(2)经Hoesch酰化反应得中间体Ⅰ。该路线中用到了价格昂贵的DPPA和三氯化硼，反应条件苛刻，操作复杂，限制了该路线的应用。
1.2、公开号CN101921269A的中国专利申请提供了一条中间体Ⅰ的合成方法，如Scheme2所示：
该路线以2-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，经重氮化反应得重氮盐，重氮基被羟基取代得化合物B，化合物B经甲基化反应得化合物C，化合物C经还原反应得氨基化合物(2)，化合物(2)经Hoesch酰化反应得中间体Ⅰ。该路线总收率为21.5％，原料价格较贵，同样用到了价格昂贵的三氯化硼，限制了该路线的应用。
1.3、公开号CN102531932A的中国专利申请提供了一条中间体Ⅰ的合成方法，如Scheme3所示：
该路线以2-甲基-3-羟基苯甲酸为起始原料，经甲基化反应得化合物(3)，化合物(3)与氯化亚砜反应得酰氯化合物，酰氯化合物经N-酰化反应得酰胺化合物(4)，化合物(4)经Hoffman降解得氨基化合物(2)，化合物(2)经Hoesch酰化反应得中间体Ⅰ。该路线总收率49.7％，原料价格较贵，反应步骤繁琐，同样用到了价格昂贵的三氯化硼，限制了该路线的应用。
2、中间体Ⅱ的制备：
关于中间体Ⅱ的制备方法有以下列文献报道：2.1、WO2012054874、WO20090269305、WO2009098448、2011017389等；2.2、WO2012093809、WO2006002981、WO2008100423、CN101921269等。
2.1、公开号WO2012054874的专利国际申请提供了一条中间体Ⅱ的合成方法，如Scheme4所示：
该路线以3-甲基-2-丁酮为起始原料，经羰基α-位溴代反应得化合物F，化合物F与硫代草氨酸乙酯环合得化合物(5)，化合物(5)在碱性条件下水解得中间体Ⅱ。该合成路线较短，但用到了价格昂贵的硫代草氨酸乙酯，限制了该路线的应用。
2.2、另一条中间体Ⅱ的合成方法，如Scheme5所示：
该路线以3-甲基-2-丁酮为起始原料，经羰基α-位溴代反应得化合物F，化合物F与硫脲环合得化合物G，化合物G经重氮化反应得重氮盐，再经亲核取代反应得化合物H，化合物H先经格氏试剂交换反应得到格氏试剂中间体，再经水解反应得中间体Ⅱ。该路线虽然避免了硫代草氨酸乙酯的使用，但后两步操作比较复杂，最后一步中极易生成杂质4-异丙基噻唑，因此也限制了该路线的应用。
3、中间体A的合成：
公开号为WO2009099596、WO2010118078、WO2011017389WO2011038293、WO2012109398的国际专利申请公布了中间体A的合成方法，如Scheme6所示：
化合物(6)与草酰氯反应得酰氯化合物K，化合物K与中间体Ⅰ经N-酰化反应得酰胺化合物L；化合物K与(2)经N-酰化反应得酰胺化合物(7)，化合物(7)经付克酰化反应得化合物L；化合物L环合得中间体A。
综述上述合成路线，在制备中间体A过程中存在以下缺陷：(1)在制备中间体Ⅰ时，用到了价格昂贵的DPPA、三氯化硼；在制备中间体Ⅱ时，同样用到了价格昂贵的硫代草氨酸乙酯；(2)在制备中间体Ⅱ时，由化合物G合成化合物H的后处理比较复杂，最后要用大量的有机溶剂萃取；由化合物H到中间体Ⅱ过程中，操作复杂，反应条件要求苛刻，而且反应过程中极易生成杂质4-异丙基噻唑，这些缺陷都限制了中间体A的工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、成本低的TMC-435重要中间体的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明式A所示TMC-435重要中间体的制备方法，
其特征在于：(1)化合物B在碱性条件下与硫酸二甲酯经甲基化反应得化合物C：
(2)化合物C经付克酰基化反应得化合物D：
(3)化合物D经铁粉还原为相应的氨基化合物-中间体Ⅰ：
(4)化合物E经羰基α-位溴化反应得化合物F：
(5)化合物F与硫脲环合得化合物G：
(6)化合物G经重氮化反应、亲核取代反应得化合物H：
(7)化合物H与氰化亚铜在高温条件下反应得化合物I和化合物J：
(8)化合物I和化合物J在碱性条件下水解得中间体Ⅱ：
(9)中间体Ⅱ与酰氯试剂反应得化合物K，化合物K与中间体Ⅰ经N-酰化反应得化合物L：
(10)化合物L在碱性条件下环合得目标化合物A：
进一步的，本发明所述的方法步骤为：(1)将化合物B和相转移催化剂加入到碱溶液中，搅拌下滴加硫酸二甲酯，常温反应至结束，分离后得到固体状化合物C；
(2)将化合物C溶解在无水有机溶剂中，冰浴条件下加入Lewis酸催化剂，搅拌均匀后滴加乙酰氯，滴毕控温反应至结束；经萃取、分离，得到固体状化合物D；
(3)在水、以及可与水混溶的有机溶剂中依次加入还原铁粉、氯化铵和化合物D，升温回流反应至结束；分离、萃取，脱去萃取溶剂后得到粉末状中间体Ⅰ；
(4)将化合物E溶于有机溶剂中，冰浴条件下滴加溴素，控温反应至结束；经萃取、脱去萃取溶剂后得到液态化合物F；
(5)依次将硫脲、化合物F加入到有机溶剂中，升温回流反应至结束；脱除有机溶剂，加碱溶液调pH为碱性，经萃取、脱去萃取溶剂后得液态化合物G；
(6)将溴化物溶于有机溶剂中，冰浴条件下，依次滴加亚硝酸叔丁酯、化合物G，控温反应至结束；经萃取、脱去萃取溶剂后得液态化合物H；
(7)将化合物H溶于有机溶剂中，搅拌下加入氰化亚铜，高温反应至结束；经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得化合物I和J的混合液；
(8)将碱溶液加入到化合物I和J的混合液中，高温反应至结束；有机溶剂萃取、分液；得到的水层调pH为酸性，经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得到液态化合物-中间体Ⅱ；
(9)将中间体Ⅱ溶于有机溶剂中，低温条件下滴加酰氯试剂，反应至无气泡产生时升温反应至结束，去除有机溶剂后得到化合物K；化合物K溶于有机溶剂中，加入中间体Ⅰ，控温反应至结束；经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得固体状化合物L；
(10)将化合物L溶于有机溶剂中，搅拌溶解后加入强碱，升温反应至结束；调pH为酸性，经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得固体状化合物A。
优选的，所述步骤(1)中：所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾；所述碱溶液的质量分数为5～30％；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵；所述化合物B、硫酸二甲酯、碱与相转移催化剂的摩尔比为1.0:(1.0～5.0):(1.0～5.0):(0.01～0.3)；
所述步骤(2)中：所述酰基化反应温度为0～40℃，反应时间为4.0～10.0小时；所述无水有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷；所述Lewis酸催化剂选自三氯化铝、三氯化铁、无水四氯化锡；所述化合物C、乙酰氯与催化剂的摩尔比为1.0:(1.0～5.0):(1.0～5.0)；
所述步骤(3)中：所述还原反应在回流温度下进行，反应时间为0.5～3.0小时；所述化合物D、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1.0:(2.3～4.0):(2.0～5.0)。
更优选的，所述步骤(1)中：所述的碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述碱溶液的质量分数为10～25％；所述化合物B、硫酸二甲酯、碱与相转移催化剂的摩尔比为1.0:(2.0～4.0):(2.0～4.0):(0.1～0.2)；
所述步骤(2)中：所述酰基化反应温度为0～30℃，反应时间为5.0～8.0小时；所述无水有机溶剂为二氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷；催化剂为三氯化铝和/或三氯化铁；所述化合物C、乙酰氯与催化剂的摩尔比为1.0:(1.0～4.0):(1.0～4.0)；
所述步骤(3)中：所述可与水混匀的有机溶剂为小分子脂肪醇或四氢呋喃；所述化合物D、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1.0:(2.5～3.5):(2.5～3.5)。
优选的，所述步骤(4)中：所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯；反应温度为0～20℃；反应时间为1.0～4.0小时；化合物E与溴素的摩尔比为1.0:(1.0～3.0)；
所述步骤(5)中：所述环合反应在回流温度下进行，有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯；反应时间为0.5～3.0小时；化合物F与硫脲的摩尔比为1.0:(1.0～3.0)；
所述步骤(6)中：所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；反应温度为0～30℃；溴化物选自溴化铜、溴化亚铜；化合物G、溴化物、亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1.0:(1.0～2.0):(1.0～2.5)。
更优选的，所述步骤(4)中：有机溶剂为甲醇和/或乙醇；反应温度为5～15℃；反应时间为1.0～3.0小时；化合物E与溴素的摩尔比为1.0:(1.0～2.0)；
所述步骤(5)中：所述环合反应在回流温度下进行，有机溶剂为甲醇和/或乙醇；反应时间为0.5～2.0小时；化合物F与硫脲的摩尔比为1.0:(1.0～2.0)；
所述步骤(6)中：有机溶剂为乙腈和/或二氯甲烷；溴化物为溴化铜；反应温度为0～25℃；化合物G、溴化物、亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1.0:(1.0～1.5):(1.0～2.0)。
优选的，所述步骤(7)中：所述反应在回流温度下进行，有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃；反应时间为2.0～6.0小时；化合物H与氰化亚铜的摩尔比为1.0:(1.0～4.0)；
所述步骤(8)中：所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠；反应时间为2.0～6.0小时；化合物I与碱的摩尔比为1.0:(8.0～15.0)。
更优选的，所述步骤(7)中：所述反应有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；反应时间为3.0～5.0小时；化合物H与氰化亚铜的摩尔比为1.0:(1.0～3.0)；
所述步骤(8)中：所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；反应时间为3.0～5.0小时；化合物I与碱的摩尔比为1.0:(9.0～13.0)。
优选的，所述步骤(9)中：所述酰氯化反应阶段，有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；酰氯试剂选自草酰氯、三氯氧磷、氯化亚砜；反应时间为1.0～5.0小时；中间体Ⅱ与酰氯试剂的摩尔比为1.0:(1.0～4.0)；
酰胺化反应阶段，反应温度为30～120℃；反应时间为0.5～2.0小时；中间体Ⅱ与中间体Ⅰ的摩尔比为1.0:(0.5～3.0)；
所述步骤(10)中：所述反应在回流温度下进行，有机溶剂选自叔丁醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；所述强碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾；化合物L与强碱的摩尔比为1.0:(1.0～3.0)。
更优选的，所述步骤(9)中：所述酰氯化反应阶段的有机溶剂为甲苯和/或二氯甲烷；反应时间为1.5～4.0小时；中间体Ⅱ与酰氯试剂的摩尔比为1.0:(1.5～3.0)；
所述酰胺化反应阶段的反应温度为30～100℃；反应时间为0.5～2.0小时；中间体Ⅱ与中间体Ⅰ的摩尔比为1.0:(0.8～1.5)；
所述步骤(10)中：所述有机溶剂为叔丁醇和/或四氢呋喃；所述强碱为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；化合物L与强碱的摩尔比为1.0:(1.5～2.0)。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：(1)合成中间体Ⅰ时，采用了价格相对便宜的2-甲基-3-硝基苯酚，并且先酰化后还原，避免了使用价格昂贵的三氯化硼，从而有效的降低了生产成本，提高了产品的收率。(2)合成中间体Ⅱ过程中，选择化合物G与亚硝酸叔丁酯反应一步得到化合物H,简化了反应过程，并且后处理简单；采用化合物H与氰化亚铜反应得氰基化合物I和酰胺化合物J，碱性条件下水解得到中间体Ⅱ，避免了使用二氧化碳气体，简化了反应过程，提高了产品收率。
综上所述，本发明具有生产成本低、设备要求低、工艺稳定性高等特点，便于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1：本抗丙型肝炎药物TMC-435重要中间体的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)化合物C的合成：
配制10wt％的氢氧化钠溶液(氢氧化钠32.70g，0.0817mol)加入到反应瓶中，依次加入化合物B(5.00g，0.0327mol)和四丁基溴化铵(0.53g，0.0016mol)，搅拌0.5h后缓慢滴加硫酸二甲酯(10.30g，0.0817mol)，常温反应1.0h后TLC确定反应完全。停止反应，加入氢氧化钠溶液，搅拌0.5h后，抽滤，滤饼水洗(2×50mL)，干燥，活性炭脱色得5.1g黄色固体；收率93.5％，1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.36(3H,s)，3.89(3H,s)，7.04(1H,d)，7.26(1H,t)，7.39(1H,d)。
(2)化合物D的合成：
将80mL无水1,2-二氯乙烷加入到反应瓶中，搅拌下加入化合物C(10.00g，0.0600mol)，冰浴搅拌降温至0℃，分批加入三氯化铝(16.00g，0.1200mol)，0.5h后滴加乙酰氯(9.42g，0.1200mol)，控制温度在0℃反应5h后TLC确定反应完全。停止反应，向反应液中加入30mL水，分出有机层后用水洗(3×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去有机溶剂1,2-二氯乙烷得红色固体，加入石油醚(50mL)搅拌2h后抽滤，滤饼用石油醚洗(3×20mL)，干燥得9.39g黄色固体；收率75.0％，1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.13(3H,s)，2.55(3H,s)，3.95(3H,s)，6.94(1H,d)，7.74(1H,d)。
(3)中间体Ⅰ的合成：
将50mL水和50mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下依次加入还原铁粉(4.02g，0.0718mol)、氯化铵(3.84g，0.0718mol)和化合物D(5.00g，0.0239mol)，加热回流反应0.5h后TLC确定反应完全。停止反应，趁热抽滤，滤液中加入50mL二氯甲烷，萃取，分出有机后层用水洗涤(2×100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷得红色固体，活性炭脱色得3.85g浅黄色固体；收率90.0％,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.00(3H,s)，2.54(3H,s)，3.86(3H,s)，6.30(1H,d)，6.45(2H,d),7.64(1H,d)。
(4)化合物F的合成：
将30mL甲醇加入到反应瓶中，搅拌下加入化合物E(5.00g，0.0581mol)，冰浴搅拌降温至0℃，滴加溴素(10.05g，0.0628mol，溶解在30mL甲醇中)，控制温度在0℃反应2h后气相检测反应完全。停止反应，加入二氯甲烷(100mL)，水(50mL)，分出有机层后用水洗涤(2×50mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷得8.80g无色液体；收率91.7％，1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.15(6H,d)，2.96(1H,m)，3.96(2H,s)。
将30mL无水乙醇加入到反应瓶中，依次加入硫脲(3.63g，0.0478mol)和化合物F(7.88g，0.0478mol)，加热回流反应1h后气相检测反应完全。停止反应，减压旋蒸除去有机溶剂乙醇，剩余液体加入氢氧化钠溶液调pH＞12，甲基叔丁基醚(100mL)萃取，分出有机层后用水洗涤(2×50mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去有机溶剂甲基叔丁基醚得5.65g黄色液体；收率83.3％,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.21(6H,d)，2.83(1H,m)，5.32(2H,d)，6.04(1H,s)。
(6)化合物H的合成：
将30mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌下加入溴化铜(7.85g，0.0352mol)，冰浴降温至0℃，依次加入亚硝酸叔丁酯(5.45g，0.0528mol)和化合物G(5.00g，0.0352mol)，控制温度在0℃反应0.5h后TLC确定反应完全。停止反应，减压旋蒸除去有机溶剂乙腈，再加二氯甲烷(100mL)、水(100mL)，抽滤，滤液分出有机层后用水洗涤(5×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，活性炭脱色得5.66g黄色液体；收率78.0％,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(6H,d)，3.06(1H,m)，6.81(1H,d)。
(7)化合物I和J的合成：
将20mL的N,N-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物H(3.20g，0.0155mol)和氰化亚铜(1.67g，0.0186mol)，升温至回流反应3.5h后TLC确定反应完全。停止反应，冷却至室温后加入二氯甲烷(100mL)、水(100mL)，多次抽滤，滤液分出有机层后用水洗涤(5×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，活性炭脱色得1.81g黄色液体；收率76.5％。化合物I：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.33(6H,d)，2.18(1H,q)，7.25(1H,d))；化合物J：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.25(6H,d)，2.48(1H,m)，7.55(1H,s)，7.76(1H,s)，7.95(1H,s)。
(8)中间体Ⅱ的合成：
将化合物I(12.30g)和化合物J(3.08g)的混合物加入到反应瓶中，搅拌下滴加30％的氢氧化钠(40.46g，1.0115mol)溶液，升温100℃反应3.5h后TLC确定反应完全。停止反应，冷却至室温，向反应液中加二氯甲烷(3×50mL)萃取，分出水层加稀盐酸调pH为2～3，二氯甲烷(2×100mL)萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷得10.3g棕色液体；收率72.5％，1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(6H,d)，3.12(1H,m)，7.36(1H,d)。
(9)化合物L的合成：
将40mL甲苯加入到反应瓶中，搅拌下加入中间体Ⅱ(5.00g，0.0292mol)，冰浴降温至0℃，滴加草酰氯(7.43g，0.0585mol)，继续搅拌至无气泡产生，升温100℃反应3h，减压旋蒸除去有机溶剂甲苯，剩余反应液加1,4-二氧六环(30mL)溶解，搅拌下加入中间体Ⅰ(4.19g，0.0234mol)，控温在30℃反应0.5h后TLC确定反应完全。停止反应，减压旋蒸除去有机溶剂1,4-二氧六环，剩余液体加二氯甲烷(100mL)，水(100mL)，分出有机层后用水洗涤(2×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，活性炭脱色得棕色固体，重结晶得6.07g淡黄色粉末状固体；收率62.5％，1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.40(6H,d)，2.16(3H,s)，2.57(3H,s)，3.22(1H,m)，3.92(1H,s)，6.78(1H,d)，7.16(1H,s)，7.74(1H,d)，11.27(1H,s)。
(10)目标化合物A的合成：
将30mL叔丁醇加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物L(3.20g，0.0096mol)和叔丁醇钾(2.28g，0.0202mol)，升温回流反应4h后TLC确定反应完全。停止反应，反应液冷却至室温，减压旋蒸除去有机溶剂叔丁醇，剩余反应液加入二氯甲烷(150mL)，稀盐酸溶液调pH为2～3，分出有机层后用水洗涤(3×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷得黄色固体，重结晶得2.65g淡黄色固体状式A所示TMC-435重要中间体；收率87.5％，1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38(6H,d)，2.42(3H,s)，3.19(1H,m)，3.97(1H,s)，6.71(1H,d)，6.99(1H,d)，7.08(1H,s)，8.24(1H,d)9.52(1H,s)。
实施例2：本TMC-435重要中间体的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)化合物C的合成：
配制15％的氢氧化钾溶液(36.62g，0.0981mol)加入到反应瓶中，依次加入化合物B(5.00g，0.0327mol)和四丁基溴化铵(1.06g，0.0033mol)，搅拌0.5h后缓慢滴加硫酸二甲酯(12.36g，0.0981mol)，控制温度在30℃左右，室温反应1h后TLC确定反应完全。停止反应，加入氢氧化钾溶液，搅拌0.5h后，抽滤，滤饼水洗(2×50mL)，干燥，活性炭脱色得4.97g黄色固体；收率91.0％。
(2)化合物D的合成：
将80mL无水二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下加入化合物C(10.00g，0.0600mol)，冰浴搅拌降温到0℃，分批加入三氯化铁(48.60g，0.1800mol)，0.5h后滴加乙酰氯(14.13g，0.1800mol)，控制温度在10℃反应6h后TLC确定反应完全。停止反应，向反应液中加入30mL水，分出有机层后用水洗涤(3×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷得红色固体，加入石油醚(50mL)搅拌2h后抽滤，滤饼用石油醚洗(3×20mL)，干燥得8.76g黄色固体；收率70.0％。
(3)中间体Ⅰ的合成：
将50mL水和50mL正丙醇加入到反应瓶中，搅拌下依次加入还原铁粉(4.69g，0.0837mol)、氯化铵(4.48g，0.0837mol)和化合物D(5.00g，0.0239mol)，加热回流反应1.5h后TLC确定反应完全。停止反应，趁热抽滤，滤液萃取，分出有机层后用水洗涤(2×100mL)，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压旋蒸除去有机溶剂乙酸乙酯得红色固体，活性炭脱色得3.64g浅黄色固体；收率85.0％。
(4)化合物F的合成：
将30mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下加入化合物E(5.00g，0.0581mol)，冰浴搅拌降温至0℃，滴加溴素(13.95g，0.0872mol，溶解在30mL乙醇中)，控温在10℃反应2.5h后气相检测反应完全。停止反应，加入二氯甲烷(100mL)，水(50mL)，分出有机层后用水洗涤(2×50mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷得7.67g无色液体；收率80.0％。
(5)化合物G的合成：
将30mL甲醇加入到反应瓶中，依次加入硫脲(5.45g，0.0717mol)和化合物F(7.88g，0.0478mol)，加热回流反应1h后气相检测反应完全。停止反应，减压旋蒸除去有机溶剂甲醇，剩余液体加入氢氧化钠溶液调pH＞12，甲基叔丁基醚(100mL)萃取，分出有机层后用水洗涤(2×50mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去有机溶剂甲基叔丁基醚得5.09g黄色液体；收率75.0％。
(6)化合物H的合成：
将30mL二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下加入溴化亚铜(7.60g，0.0528mol)，冰浴降温至0℃，依次加入亚硝酸叔丁酯(7.25g，0.0704mol)和化合物G(5.00g，0.0352mol)，控制温度在10℃反应1.5后TLC确定反应完全。停止反应，加二氯甲烷(100mL)、水(100mL)，抽滤，滤液分出有机层后用水洗涤(5×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，活性炭脱色得5.08g黄色液体；收率70.0％。
(7)化合物I和J的合成：
将20mL N,N-二甲基乙酰胺加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物H(3.20g，0.0155mol)和氰化亚铜(2.09g，0.0233mol)，升温至回流反应4.0h后TLC确定反应完全。停止反应，冷却至室温后加入二氯甲烷(100mL)、水(100mL)，多次抽滤，滤液分出有机层后用水洗涤(5×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，活性炭脱色得1.70g黄色液体；收率72.0％。
(8)中间体Ⅱ的合成：
将化合物I(12.30g)和化合物J(3.08g)的混合物加入到反应瓶中，搅拌下滴加30％的KOH(67.97g，1.2138mol)溶液，升温100℃反应5.0h后TLC确定反应完全。停止反应，冷却至室温，反应液加二氯甲烷(3×50mL)萃取，分出水层加稀盐酸调pH为2～3，二氯甲烷(2×100mL)萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷得9.69g棕色液体；收率70.0％。
(9)化合物L的合成：
将40mL二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下加入中间体Ⅱ(5.00g，0.0292mol)，冰浴降温至0℃，滴加三氯氧磷(6.71g，0.0438mol)，继续搅拌至无气泡产生，升温40℃反应4h，然后减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，剩余反应液加1,4-二氧六环(30mL)溶解，搅拌下加入中间体Ⅰ(5.23g，0.0292mol)，控温在50℃左右反应0.5h后TLC确定反应完全。停止反应，减压旋蒸除去有机溶剂1,4-二氧六环，剩余液体加二氯甲烷(100mL)和水(100mL)，分出有机层后用水洗涤(2×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，活性炭脱色得棕色固体，重结晶得5.44g淡黄色粉末状固体；收率56.0％。
(10)目标化合物A的合成:
将30mL四氢呋喃加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物L(3.20g，0.0096mol)和叔丁醇钠(1.38g，0.0144mol)，升温回流反应5h后TLC确定反应完全。停止反应，反应液冷却至室温后，减压旋蒸除去四氢呋喃，剩余反应液加入二氯甲烷(150mL)，稀盐酸溶液调pH为2～3，分出有机层后用水洗涤(3×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷得黄色固体，重结晶得2.65g淡黄色固体状TMC-435重要中间体；收率87.5％。
实施例3：本TMC-435重要中间体的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)化合物C的合成：
配制30％碳酸钠溶液(46.22g，0.1308mol)加入到反应瓶中，依次加入化合物B(5.00g，0.0327mol)和四丁基溴化铵(3.16g，0.0098mol)，搅拌0.5h后缓慢滴加硫酸二甲酯(16.48g，0.1308mol)，常温反应2h后TLC确定反应完全。停止反应，加入碳酸钠溶液，搅拌0.5h后，抽滤，滤饼水洗(2×50mL)，干燥，活性炭脱色得4.97g黄色固体；收率91.0％。
(2)化合物D的合成：
将80mL无水硝基甲烷加入到反应瓶中，搅拌下加入化合物C(10.00g，0.0600mol)，冰浴搅拌降温到0℃，分批加入无水四氯化锡(70.20g，0.2700mol)，0.5h后滴加乙酰氯(21.20g，0.2700mol)，控制温度在25℃左右反应8h后TLC确定反应完全。停止反应，向反应液中加入30mL水，分出有机层后用水洗(3×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去有机溶剂硝基甲烷得红色固体，加入50mL石油醚搅拌2h后抽滤，滤饼用石油醚洗(3×20mL)，干燥得8.13g黄色固体；收率65.0％。
(3)中间体Ⅰ的合成：
将50mL水和50mL四氢呋喃加入到反应瓶中，搅拌下依次加入还原铁粉(5.35g，0.0956mol)、氯化铵(5.11g，0.0956mol)和化合物D(5.00g，0.0239mol)，加热回流反应1.0h后TLC确定反应完全。停止反应，趁热抽滤，滤液中加入二氯甲烷(50mL)，萃取，分出有机层后用水洗涤(2×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷得红色固体，活性炭脱色得3.51g浅黄色固体；收率82.0％。
(4)化合物F的合成：
将30mL二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下加入化合物E(5.00g，0.0581mol)，冰浴搅拌降温至0℃，滴加溴素(23.25g，0.1453mol，溶解在30mL二氯甲烷中)，控制温度在15℃左右反应2.5h后气相检测反应完全。停止反应，加入水50mL，分出有机层后用水洗涤(2×50mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷得8.15g无色液体；收率85.0％。
(5)化合物G的合成：
将30mL二氯甲烷加入到反应瓶中，依次加入硫脲(9.08g，0.1195mol)和化合物F(7.88g，0.0478mol)，加热回流反应1.5h后气相检测反应完全。停止反应，减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，剩余液体加入氢氧化钠溶液调pH＞12，甲基叔丁基醚(100mL)萃取，分出有机层后用水洗涤(2×50mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去有机溶剂甲基叔丁基醚得5.65g黄色液体；收率83.3％。
(6))化合物H的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：有机溶剂采用1,2-二氯乙烷；控温在20℃左右；反应时间为1.5h；得收率为72.0％的黄色液体化合物H。
(7)化合物I和J的合成：
将20mL四氢呋喃加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物H(3.20g，0.0155mol)和氰化亚铜(3.47g，0.0388mol)，升温至回流反应3.5h后TLC确定反应完全。停止反应，冷却至室温后加入二氯甲烷(100mL)、水(100mL)，多次抽滤，滤液分出有机层后用水洗涤(5×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，活性炭脱色得1.81g黄色液体；收率76.％。
(8)中间体Ⅱ的合成：
将化合物I(12.30g)和化合物J(3.08g)的混合物加入到反应瓶中，搅拌下滴加30％的Na2CO3(68.62g，0.6474mol)溶液，升温100℃反应5.5h后TLC确定反应完全。停止反应，冷却至室温，反应液加二氯甲烷(3×50mL)萃取，分出水层加稀盐酸调pH为2～3，二氯甲烷(2×100mL)萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷得8.72g棕色液体；收率63.0％。
(9)化合物L的合成：
将40mL1,2-二氯乙烷加入到反应瓶中，搅拌下加入中间体Ⅱ(5.00g，0.0292mol)，冰浴降温至0℃，滴加氯化亚砜(10.42g，0.0876mol)，继续搅拌至无气泡产生，升温85℃反应4h，减压旋蒸除去有机溶剂1,2-二氯乙烷，剩余反应液加1,4-二氧六环(30mL)溶解，搅拌下加入中间体Ⅰ(7.84g，0.0438mol)，控制温度在80℃，搅拌0.5h后TLC确定反应完全。停止反应，减压旋蒸除去有机溶剂1,4-二氧六环，剩余液体加二氯甲烷(100mL)和水(100mL)，分出有机层后用水洗涤(2×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷，活性炭脱色得棕色固体，重结晶得5.54g淡黄色粉末状固体；收率57.0％。
(10)目标化合物A的合成，
将30m的LN,N-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物L(3.20g，0.0096mol)和氢氧化钠(0.96g，0.0240mol)，升温回流反应5h后TLC确定反应完全。停止反应，反应液冷却至室温后，减压旋蒸除去有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺，剩余反应液加入二氯甲烷(150mL)，稀盐酸溶液调pH为2～3，分出有机层后用水洗涤(3×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷得黄色固体，重结晶得2.65g淡黄色固体状TMC-435重要中间体；收率80.5％。
实施例4：本TMC-435重要中间体的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)化合物C的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：碱溶液为10wt％的碳酸钾溶液；反应时间为1.5h；得到收率为92.0％的浅黄色固体化合物C。
(2)化合物D的合成：除下述不同之处，其余同实施例1：反应温度为40℃；反应时间为6h；得到收率为70％的黄色固体化合物D。
(3)中间体Ⅰ的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：有机溶剂采用丙二醇；还原反应时间为2h；化合物D:还原铁粉:氯化铵＝1.0:2.5:5.0(摩尔)；得到收率为85.5％的浅黄色固体化合物-中间体Ⅰ。
(4)化合物F的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：有机溶剂采用乙酸乙酯；反应时间为2.5h；得到收率为90％的无色液体化合物F。
(5)化合物G的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：有机溶剂采用乙酸乙酯；化合物F:硫脲＝1.0:3.0(摩尔)；反应时间为1.0h；得到收率为80.0％的黄色液体化合物G。
(6)化合物H的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：有机溶剂采用二氯甲烷；反应时间为1.5h；得到收率为72.5％的黄色液体化合物H。
(7)化合物I和J的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：有机溶剂采用四氢呋喃；回流反应4.0h；得到72.0％的黄色液体化合物I和J。
(8)中间体Ⅱ的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：所用碱采用30wt％的K2CO3溶液；反应时间为6.0h；得到收率为65.0％的棕色液体化合物-中间体Ⅱ。
(9)化合物L的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：酰氯化反应阶段，有机溶剂采用二氯甲烷；反应温度为40℃；反应时间为4h；酰胺化反应阶段，反应温度为回流温度；中间体Ⅱ:中间体Ⅰ＝1.0:2.0(摩尔)；得到收率为50.0％的淡黄色固体化合物L。
(10)化合物A的合成：
将30mL、N,N-二甲基乙酰胺加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物L(3.20g，0.0096mol)和氢氧化钾(1.61g，0.0288mol)，升温回流反应4.5h后TLC确定反应完全。停止反应，反应液冷却至室温后，减压旋蒸除去有机溶剂N,N-二甲基乙酰胺，剩余反应液加入二氯甲烷(150mL)，稀盐酸溶液调pH为2～3，分出有机层后用水洗涤(3×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋蒸除去有机溶剂二氯甲烷得黄色固体，重结晶得2.65g淡黄色固体状TMC-435重要中间体；收率83.5％。
实施例5：本TMC-435重要中间体的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)化合物C的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：碱溶液为15wt％的碳酸钾溶液；化合物B:硫酸二甲酯:碳酸钾:四丁基溴化铵＝1.0:3.0:3.0:0.1(摩尔)；得到收率90.0％的浅黄色固体化合物C。
(2)化合物D的合成：除下述不同之处，其余同实施例1：有机溶剂为二氯甲烷；反应时间为8h；得到收率为68.0％的黄色固体化合物D。
(3)中间体Ⅰ的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：有机溶剂采用异丙醇；反应时间为1.5h；化合物D:还原铁粉:氯化铵＝1.0:2.3:5.0(摩尔)；得到收率为80.5％的浅黄色固体化合物-中间体Ⅰ。
(4)化合物F的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：化合物E:溴素＝1.0:3.0(摩尔)；有机溶剂采用乙醇；反应时间为3h；得到收率为80.0％的无色液体化合物F。
(5)化合物G的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：有机溶剂采用甲醇；回流反应1.5h；得到收率为81.0％的黄色液体化合物G。
(6)化合物H的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：溴化物为溴化亚铜；反应时间为2h；得到收率为70.5％的黄色液体化合物H。
(7)化合物I和J的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：有机溶剂采用N,N-二甲基乙酰胺；反应时间为3.0h；得到73.0％的黄色液体化合物I和J。
(8)中间体Ⅱ的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：碱性溶液为30wt％甲醇钠溶液；反应时间为4.0h；化合物I:碱＝1.0:15(摩尔)；得到收率为60.0％的棕色液体化合物-中间体Ⅱ。
(9)化合物L的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：酰氯化反应阶段，有机溶剂采用1,2-二氯乙烷；反应时间为4h；酰胺化反应阶段，中间体Ⅱ:中间体Ⅰ＝1.0:1.0(摩尔)；得到收率为56.0％的淡黄色固体化合物L。
(10)目标化合物A的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：有机溶剂采用四氢呋喃；反应时间为3.5h；得到收率为85.0％的淡黄色固体状状TMC-435重要中间体。
实施例6：本TMC-435重要中间体的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)化合物C的合成，除下述不同之处，其余同实施例2：碱溶液为25wt％的氢氧化钠和氢氧化钾(摩尔比1:1)混合溶液；化合物B:硫酸二甲酯:(氢氧化钾+氢氧化钠):四丁基溴化铵＝1.0:2.0:4.0:0.2(摩尔)；得到收率91.5.0％的浅黄色固体化合物C。
(2)化合物D的合成：除下述不同之处，其余同实施例2：Lewis酸催化剂为三氯化铝和三氯化铁(摩尔比1:1)；化合物C、乙酰氯与催化剂的摩尔比为1.0:1.0:4.0；得到收率为68.5％的黄色固体化合物D。
(3)中间体Ⅰ的合成，除下述不同之处，其余同实施例2：反应时间为3.0h；化合物D:还原铁粉:氯化铵＝1.0:2.5:3.5(摩尔)；得到收率为82.5％的浅黄色固体化合物-中间体Ⅰ。
(4)化合物F的合成，除下述不同之处，其余同实施例2：有机溶剂采用乙醇和甲醇(体积比1:1)；反应温度为5℃，反应时间为3.0h；化合物E:溴素＝1.0:2.0(摩尔)；得到收率为85.0％的无色液体化合物F。
(5)化合物G的合成，除下述不同之处，其余同实施例2：有机溶剂采用甲醇和乙醇(体积比1:1)；回流反应2.0h；化合物F:硫脲＝1.0:2.0(摩尔)；得到收率为81.5％的黄色液体化合物G。
(6)化合物H的合成，除下述不同之处，其余同实施例2：有机溶剂为乙腈和二氯甲烷(体积比1:2)，溴化物为溴化铜；反应温度为25℃；化合物G:溴化物:亚硝酸叔丁酯＝1.0:1.2:1.0(摩尔)；得到收率为71.5％的黄色液体化合物H。
(7)化合物I和J的合成，除下述不同之处，其余同实施例2：有机溶剂采用N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺(体积比2:1)；反应时间为5.0h；化合物H:氰化亚铜＝1.0:3.0(摩尔)；得到73.5％的黄色液体化合物I和J。
(8)中间体Ⅱ的合成，除下述不同之处，其余同实施例2：碱性溶液为30wt％氢氧化钾和碳酸钠(摩尔比2:1)混合溶液；反应时间为3.0h；化合物I:碱＝1.0:9.0(摩尔)；得到收率为65.5％的棕色液体化合物-中间体Ⅱ。
(9)化合物L的合成，除下述不同之处，其余同实施例2：酰氯化反应阶段，有机溶剂采用甲苯和二氯甲烷(体积比1:2)；反应时间为1.5h；中间体Ⅱ:酰氯试剂＝1.0:1.5(摩尔)；酰胺化反应阶段，反应温度为100℃，反应时间为1.5小时，中间体Ⅱ:中间体Ⅰ＝1.0:1.5(摩尔)；得到收率为57.0％的淡黄色固体化合物L。
(10)目标化合物A的合成，除下述不同之处，其余同实施例2：有机溶剂采用叔丁醇和四氢呋喃(体积比3:1)；强碱为叔丁醇钾和叔丁醇钠(摩尔比1:1)；化合物L:强碱＝1.0:2.0(摩尔)；得到收率为84.5.0％的淡黄色固体状状TMC-435重要中间体。
实施例7：本TMC-435重要中间体的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)化合物C的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：碱溶液为5wt％的氢氧化钾溶液；化合物B:硫酸二甲酯:(氢氧化钾+氢氧化钠):四丁基溴化铵＝1.0:5.0:2.0:0.1(摩尔)；得到收率92.5％的浅黄色固体化合物C。
(2)化合物D的合成：除下述不同之处，其余同实施例1：无水有机溶剂为二氯甲烷和1,2-二氯乙烷(体积比5:1)；酰基化反应温度为30℃，反应时间为4.0h；化合物C、乙酰氯与催化剂的摩尔比为1.0:4.0:1.0；得到收率为71.5％的黄色固体化合物D。
(3)中间体Ⅰ的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：反应时间为2.0h；化合物D:还原铁粉:氯化铵＝1.0:2.8:2.0(摩尔)；得到收率为84.5％的浅黄色固体化合物-中间体Ⅰ。
(4)化合物F的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：反应温度为20℃，反应时间为1.0h；化合物E:溴素＝1.0:1.0(摩尔)；得到收率为82.0％的无色液体化合物F。
(5)化合物G的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：回流反应0.5h；得到收率为82.5％的黄色液体化合物G。
(6)化合物H的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：溴化物为溴化铜和溴化亚铜(摩尔比2:1)；反应温度为30℃；化合物G:溴化物:亚硝酸叔丁酯＝1.0:2.0:1.5(摩尔)；得到收率为73.5％的黄色液体化合物H。
(7)化合物I和J的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：反应时间为2.0h；化合物H:氰化亚铜＝1.0:1.0(摩尔)；得到72.5％的黄色液体化合物I和J。
(8)中间体Ⅱ的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：反应时间为5.0h；化合物I:碱＝1.0:13.0(摩尔)；得到收率为62.5％的棕色液体化合物-中间体Ⅱ。
(9)化合物L的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：酰氯化反应阶段，酰氯试剂为草酰氯和三氯氧磷(体积比1:2)；反应时间为5.0h；中间体Ⅱ:酰氯试剂＝1.0:4.0(摩尔)；酰胺化反应阶段，反应温度为120℃，反应时间为2.0小时，中间体Ⅱ:中间体Ⅰ＝1.0:0.5(摩尔)；得到收率为56.5％的淡黄色固体化合物L。
(10)目标化合物A的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：化合物L:强碱＝1.0:1.8(摩尔)；得到收率为83.5％的淡黄色固体状状TMC-435重要中间体。
实施例8：本TMC-435重要中间体的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)化合物C的合成，除下述不同之处，其余同实施例3：碱溶液为20wt％的氢氧化钠溶液；化合物B:硫酸二甲酯:(氢氧化钾+氢氧化钠):四丁基溴化铵＝1.0:1.0:5.0:0.01(摩尔)；得到收率91.5％的浅黄色固体化合物C。
(2)化合物D的合成：除下述不同之处，其余同实施例3：酰基化反应温度为5℃，反应时间为10.0h；化合物C、乙酰氯与催化剂的摩尔比为1.0:5.0:5.0；得到收率为70.0％的黄色固体化合物D。
(3)中间体Ⅰ的合成同实施例3，得到收率为82.5％的浅黄色固体化合物-中间体Ⅰ。
(4)化合物F的合成，除下述不同之处，其余同实施例3：反应温度为5℃，反应时间为4.0h；化合物E:溴素＝1.0:3.0(摩尔)；得到收率为81.0％的无色液体化合物F。
(5)化合物G的合成，除下述不同之处，其余同实施例3：回流反应3.0h；得到收率为82.0％的黄色液体化合物G。
(6)化合物H的合成，除下述不同之处，其余同实施例3：化合物G:溴化物:亚硝酸叔丁酯＝1.0:1.5:2.5(摩尔)；得到收率为71.5％的黄色液体化合物H。
(7)化合物I和J的合成，除下述不同之处，其余同实施例3：反应时间为6.0h；化合物H:氰化亚铜＝1.0:4.0(摩尔)；得到70.0％的黄色液体化合物I和J。
(8)中间体Ⅱ的合成，除下述不同之处，其余同实施例3：反应时间为2.0h；化合物I:碱＝1.0:8.0(摩尔)；得到收率为63.0％的棕色液体化合物-中间体Ⅱ。
(9)化合物L的合成，除下述不同之处，其余同实施例3：反应时间为1.0h；中间体Ⅱ:酰氯试剂＝1.0:1.0(摩尔)；酰胺化反应阶段，中间体Ⅱ:中间体Ⅰ＝1.0:3.0(摩尔)；得到收率为58.0％的淡黄色固体化合物L。
(10)目标化合物A的合成，除下述不同之处，其余同实施例3：化合物L:强碱＝1.0:1.0(摩尔)；得到收率为83.0％的淡黄色固体状状TMC-435重要中间体。
Claims (10)
1.一种式A所示TMC-435重要中间体的制备方法，
其特征在于：(1)化合物B在碱性条件下与硫酸二甲酯经甲基化反应得化合物C：
(2)化合物C经付克酰基化反应得化合物D：
(3)化合物D经铁粉还原为相应的氨基化合物-中间体Ⅰ：
(4)化合物E经羰基α-位溴化反应得化合物F：
(5)化合物F与硫脲环合得化合物G：
(6)化合物G经重氮化反应、亲核取代反应得化合物H：
(7)化合物H与氰化亚铜在高温条件下反应得化合物I和化合物J：
(8)化合物I和化合物J在碱性条件下水解得中间体Ⅱ：
(9)中间体Ⅱ与酰氯试剂反应得化合物K，化合物K与中间体Ⅰ经N-酰化反应得化合物L：
(10)化合物L在碱性条件下环合得目标化合物A：
。
2.根据权利要求1所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述的方法步骤为：(1)将化合物B和相转移催化剂加入到碱溶液中，搅拌下滴加硫酸二甲酯，常温反应至结束，分离后得到固体状化合物C；
(2)将化合物C溶解在无水有机溶剂中，冰浴条件下加入Lewis酸催化剂，搅拌均匀后滴加乙酰氯，滴毕控温反应至结束；经萃取、分离，得到固体状化合物D；
(3)在水、以及可与水混溶的有机溶剂中依次加入还原铁粉、氯化铵和化合物D，升温回流反应至结束；分离、萃取，脱去萃取溶剂后得到粉末状中间体Ⅰ；
(4)将化合物E溶于有机溶剂中，冰浴条件下滴加溴素，控温反应至结束；经萃取、脱去萃取溶剂后得到液态化合物F；
(5)依次将硫脲、化合物F加入到有机溶剂中，升温回流反应至结束；脱除有机溶剂，加碱溶液调pH为碱性，经萃取、脱去萃取溶剂后得液态化合物G；
(6)将溴化物溶于有机溶剂中，冰浴条件下，依次滴加亚硝酸叔丁酯、化合物G，控温反应至结束；经萃取、脱去萃取溶剂后得液态化合物H；
(7)将化合物H溶于有机溶剂中，搅拌下加入氰化亚铜，高温反应至结束；经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得化合物I和J的混合液；
(8)将碱溶液加入到化合物I和J的混合液中，高温反应至结束；有机溶剂萃取、分液；得到的水层调pH为酸性，经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得到液态化合物-中间体Ⅱ；
(9)将中间体Ⅱ溶于有机溶剂中，低温条件下滴加酰氯试剂，反应至无气泡产生时升温反应至结束，去除有机溶剂后得到化合物K；化合物K溶于有机溶剂中，加入中间体Ⅰ，控温反应至结束；经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得固体状化合物L；
(10)将化合物L溶于有机溶剂中，搅拌溶解后加入强碱，升温反应至结束；调pH为酸性，经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得固体状化合物A。
3.根据权利要求2所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种；所述碱溶液的质量分数为5～30％；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵；所述化合物B、硫酸二甲酯、碱与相转移催化剂的摩尔比为1.0:(1.0～5.0):(1.0～5.0):(0.01～0.3)；
所述步骤(2)中：所述酰基化反应温度为0～40℃，反应时间为4.0～10.0小时；所述无水有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和硝基甲烷中的一种或几种；所述Lewis酸催化剂为三氯化铝、三氯化铁和无水四氯化锡中的一种或几种；所述化合物C、乙酰氯与催化剂的摩尔比为1.0:(1.0～5.0):(1.0～5.0)；
所述步骤(3)中：所述还原反应在回流温度下进行，反应时间为0.5～3.0小时；所述化合物D、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1.0:(2.3～4.0):(2.0～5.0)。
4.根据权利要求3所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中：所述的碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述碱溶液的质量分数为10～25％；所述化合物B、硫酸二甲酯、碱与相转移催化剂的摩尔比为1.0:(2.0～4.0):(2.0～4.0):(0.1～0.2)；
所述步骤(2)中：所述酰基化反应温度为0～30℃，反应时间为5.0～8.0小时；所述无水有机溶剂为二氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷；催化剂为三氯化铝和/或三氯化铁；所述化合物C、乙酰氯与催化剂的摩尔比为1.0:(1.0～4.0):(1.0～4.0)；
所述步骤(3)中：所述可与水混匀的有机溶剂为小分子脂肪醇或四氢呋喃；所述化合物D、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1.0:(2.5～3.5):(2.5～3.5)。
5.根据权利要求2所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中：所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或几种；反应温度为0～20℃；反应时间为1.0～4.0小时；化合物E与溴素的摩尔比为1.0:(1.0～3.0)；
所述步骤(5)中：所述环合反应在回流温度下进行，有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或几种；反应时间为0.5～3.0小时；化合物F与硫脲的摩尔比为1.0:(1.0～3.0)；
所述步骤(6)中：所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷；反应温度为0～30℃；溴化物为溴化铜和/或溴化亚铜；化合物G、溴化物、亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1.0:(1.0～2.0):(1.0～2.5)。
6.根据权利要求5所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中：有机溶剂为甲醇和/或乙醇；反应温度为5～15℃；反应时间为1.0～3.0小时；化合物E与溴素的摩尔比为1.0:(1.0～2.0)；
所述步骤(5)中：所述环合反应在回流温度下进行，有机溶剂为甲醇和/或乙醇；反应时间为0.5～2.0小时；化合物F与硫脲的摩尔比为1.0:(1.0～2.0)；
所述步骤(6)中：有机溶剂为乙腈和/或二氯甲烷；溴化物为溴化铜；反应温度为0～25℃；化合物G、溴化物、亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1.0:(1.0～1.5):(1.0～2.0)。
7.根据权利要求2所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中：所述反应在回流温度下进行，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和/或四氢呋喃；反应时间为2.0～6.0小时；化合物H与氰化亚铜的摩尔比为1.0:(1.0～4.0)；
所述步骤(8)中：所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和甲醇钠中的一种或几种；反应时间为2.0～6.0小时；化合物I与碱的摩尔比为1.0:(8.0～15.0)。
8.根据权利要求7所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中：所述反应有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；反应时间为3.0～5.0小时；化合物H与氰化亚铜的摩尔比为1.0:(1.0～3.0)；
所述步骤(8)中：所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种；反应时间为3.0～5.0小时；化合物I与碱的摩尔比为1.0:(9.0～13.0)。
9.根据权利要求1－8任意一项所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(9)中：所述酰氯化反应阶段，有机溶剂为甲苯、二氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷；酰氯试剂为草酰氯、三氯氧磷和/或氯化亚砜；反应时间为1.0～5.0小时；中间体Ⅱ与酰氯试剂的摩尔比为1.0:(1.0～4.0)；
所述酰胺化反应阶段，反应温度为30～120℃；反应时间为0.5～2.0小时；中间体Ⅱ与中间体Ⅰ的摩尔比为1.0:(0.5～3.0)；
所述步骤(10)中：所述反应在回流温度下进行，有机溶剂为叔丁醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；所述强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种；化合物L与强碱的摩尔比为1.0:(1.0～3.0)。
10.根据权利要求9所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(9)中：所述酰氯化反应阶段的有机溶剂为甲苯和/或二氯甲烷；反应时间为1.5～4.0小时；中间体Ⅱ与酰氯试剂的摩尔比为1.0:(1.5～3.0)；
所述酰胺化反应阶段的反应温度为30～100℃；反应时间为0.5～2.0小时；中间体Ⅱ与中间体Ⅰ的摩尔比为1.0:(0.8～1.5)；
所述步骤(10)中：所述有机溶剂为叔丁醇和/或四氢呋喃；所述强碱为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；化合物L与强碱的摩尔比为1.0:(1.5～2.0)。
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