CN101921212A

CN101921212A - 一种米屈肼中间体的制备方法

Info

Publication number: CN101921212A
Application number: CN 201010262124
Authority: CN
Inventors: 姚献东; 胡六江; 董华平; 胡仁国; 刘健
Original assignee: University of Shaoxing
Current assignee: University of Shaoxing
Priority date: 2010-08-20
Filing date: 2010-08-20
Publication date: 2010-12-22

Abstract

本发明公开了一种米屈肼中间体即3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐的制备方法，属于化学合成技术领域。包括以下步骤：1、在带有机械搅拌和滴液漏斗的三口烧瓶中加入丙烯酸甲酯，醇类溶剂，控制温度在0-50℃；滴加过量摩尔比5-50％的水合肼，时间1-3小时；继续同温搅拌1-3小时；先常压蒸出溶剂，再减压蒸馏蒸出3-肼基丙酸甲酯；2、将步骤2的蒸馏产物用乙醇溶解，控制温度在0-50℃；通入或滴加过量摩尔比5-30％的甲基化试剂，同时通入缚酸剂，时间0.5-3小时；继续同温搅拌0.5-2小时；过滤，用冷乙醇洗涤，干燥得产物。本发明采用水合肼为起始原料，价格低廉；安全性高；环保性好。

Description

一种米屈肼中间体的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种米屈肼中间体即3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术：

米屈肼为一种新型心脏保护药。化学名为3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物，是肉毒碱的结构类似物，能竞争抑制丁酸甜菜碱羟化酶，从而抑制肉毒碱的生物合成，直接抑制肉毒碱依赖的脂肪酸在线粒体的转运。抑制肉毒碱的生物合成可减少细胞内游离肉毒碱的浓度，防止异丙肾上腺素诱导的酰基肉毒碱堆积。因此本药对心肌具有明显的保护作用，可促进血液在心脏和大脑缺血区域的重新分布，用于各种急、慢性脑供血障碍的治疗；改善心肌缺血、缺氧症状，可用于缺血性心脏病的治疗；还可消除慢性酒精中毒病人戒断综合症发作期间对其神经系统的功能性损害，另外该药还可改善因营养障碍而导致的视网膜血管病变。3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐是制备米屈肼的重要中间体，再经碱性水解即可得到米屈肼。

目前，米屈肼中间体即3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐的制备以偏二甲肼和丙烯酸甲酯为起始原料，主要分两步：

以偏二甲肼和丙烯酸酯为起始原料制得3-(2，2-二甲基肼)丙酸甲酯；再与甲基化试剂(如溴甲烷、硫酸二甲酯)反应得到目标产物。

该工艺的主要问题在于偏二甲肼价格昂贵；沸点低(63℃)挥发度大，易燃，易爆，且剧毒并有强致癌性，所以在产品使用中，安全隐患严重。

有基于此，作出本发明。

发明内容：

本发明提供了一种价格低廉、使用安全的米屈肼中间体3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐的制备方法。

本发明采取的技术方案如下：

一种米屈肼中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1、在带有机械搅拌和滴液漏斗的三口烧瓶中加入丙烯酸甲酯，醇类溶剂，控制温度在0-50℃；滴加过量摩尔比5-50％的水合肼，时间1-3小时；继续同温搅拌1-3小时；先常压蒸出溶剂，再减压蒸馏蒸出3-肼基丙酸甲酯；

2、将步骤2的蒸馏产物用乙醇溶解，控制温度在0-50℃；通入或滴加过量摩尔比5-30％的甲基化试剂，同时通入缚酸剂，时间0.5-3小时；继续同温搅拌0.5-2小时；过滤，用冷乙醇洗涤，干燥得产物。

步骤1中：

所述的滴加过量摩尔比5-50％的水合肼，是指滴加水合肼至过量，过量的水合肼与丙烯酸甲酯的摩尔比为5-50％。

所述的醇类溶剂选自C为1-4的低级醇，优选为乙醇；

步骤2中：

所述的滴加过量摩尔比5-30％的甲基化试剂，是指滴加甲基化试剂至过量，过量的甲基化试剂与3-肼基丙酸甲酯的摩尔比为5-30％。

所述的甲基化试剂选自氯甲烷，溴甲烷，碘甲烷或硫酸二甲酯，优选为溴甲烷或硫酸二甲酯；

所述的缚酸剂选自氨气，甲胺气体，二甲胺，三甲胺或吡啶，优选为氨气或三甲胺。

本发明的化学反应式如下：

式中：X为Br，Cl，I，或CH₃SO₄

本发明的有益效果如下：

本发明采用水合肼为起始原料来制备米屈肼中间体3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐，其优点在于：

(1)、原料较原工艺采用的原料偏二甲肼价格低廉；

(2)、原工艺采用的原料偏二甲肼还原性极强，闪点低(1℃)，沸点低，运输、储存和使用极为不便，极易燃烧爆炸，而本发明采用水合肼为原料，使安全性大大提高；

(3)、偏二甲肼挥发度大、剧毒且为致癌物；

(4)、含水合肼的废水对环境影响较偏二甲肼小，且处理较后者容易很多。

(5)、原有工艺两步反应都需要低温，本发明可在常温下进行，省略了冷冻液的使用，减少了设备投入和能源消耗，降低了成本。

以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

具体实施方式：

实施例1：

在带有机械搅拌和滴液漏斗的三口烧瓶中加入丙烯酸甲酯86g(1mol)，95％乙醇60ml，控制温度在20-30℃，滴加80％的68.8g(1.1mol)的水合肼，时间1.5小时滴完，继续同温搅拌1小时，先常压蒸出乙醇，再减压蒸馏蒸出3-肼基丙酸甲酯93.8g，收率79.5％，含量98.8％(GC)；

将上述蒸馏产物用150ml乙醇溶解，控制温度在20-30℃，通入溴甲烷237.9g，同时通入氨气作为缚酸剂，时间1小时，继续同温搅拌1小时，过滤，用冷乙醇洗涤，干燥得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯溴化物174.3g，收率91.0％，含量99.1％(HPLC)。

实施例2：

在带有机械搅拌和滴液漏斗的三口烧瓶中加入丙烯酸甲酯86g(1mol)，甲醇60ml，控制温度在30-40℃，滴加80％的65.6g(1.05mol)的水合肼，时间1小时滴完，继续同温搅拌1小时，先常压蒸出甲醇，再减压蒸馏蒸出3-肼基丙酸甲酯92.5g，收率78.4％，含量99.0％(GC)；

将上述蒸馏产物用150ml乙醇溶解，控制温度在30-40℃，通入溴甲烷245.8g，同时通入氨气作为缚酸剂，时间1.5小时，继续同温搅拌1.5小时，过滤，用冷乙醇洗涤，干燥得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯溴化物172.5g，收率91.3％，含量99.1％(HPLC)。

实施例3：

在带有机械搅拌和滴液漏斗的三口烧瓶中加入丙烯酸甲酯86g(1mol)，异丙醇60ml，控制温度在40-50℃，滴加80％的68.8g(1.1mol)的水合肼，时间2小时滴完，继续同温搅拌2小时，先常压蒸出异丙醇，再减压蒸馏蒸出3-肼基丙酸甲酯93.2g，收率79.0％，含量98.7％(GC)；

将上述蒸馏产物用150ml乙醇溶解，控制温度在40-50℃，滴加硫酸二甲酯313.6g，同时通入氨气作为缚酸剂，时间3小时，继续同温搅拌1小时，过滤，用冷的50％乙醇洗涤，干燥得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯的甲基硫酸盐181.8g，收率84.6％，含量98.5％(HPLC)。

Claims

1.一种米屈肼中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)、在带有机械搅拌和滴液漏斗的三口烧瓶中加入丙烯酸甲酯，醇类溶剂，冷却至0-50℃；滴加过量摩尔比5-50％的水合肼，时间1-3小时；继续同温搅拌1-3小时；先常压蒸出溶剂，再减压蒸馏蒸出3-肼基丙酸甲酯；

(2)、将步骤1的蒸馏产物用乙醇溶解，冷却至0-50℃；通入或滴加过量摩尔比5-30％的甲基化试剂，同时通入缚酸剂，时间0.5-3小时；继续同温搅拌0.5-2小时；过滤，用冷乙醇洗涤，干燥得产物。

2.根据权利要求1所述的一种米屈肼中间体的制备方法，其特征在于：步骤1中，醇类溶剂选自C为1-4的低级醇。

3.根据权利要求2所述的一种米屈肼中间体的制备方法，其特征在于：醇类溶剂为乙醇。

4.根据权利要求1所述的一种米屈肼中间体的制备方法，其特征在于：步骤2中，甲基化试剂为氯甲烷，溴甲烷，碘甲烷或硫酸二甲酯。

5.根据权利要求4所述的一种米屈肼中间体的制备方法，其特征在于：甲基化试剂为溴甲烷或硫酸二甲酯。

6.根据权利要求1所述的一种米屈肼中间体的制备方法，其特征在于：步骤2中，缚酸剂为氨气，甲胺气体，二甲胺，三甲胺或吡啶。

7.根据权利要求6所述的一种米屈肼中间体的制备方法，其特征在于：缚酸剂为氨气或三甲胺。