CN101914071B - 2-甲基喹噁啉-1,4-二氧化物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式(I)所示乙酰甲喹代谢产物2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物的制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤：在溶剂中，乙酰甲喹在还原剂下进行还原反应，最后经柱层析分离得到高纯度的2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物。本发明的2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物可作为人们对乙酰甲喹进行的药理、毒理研究、动物体内的药动学及残留消除规律等研究的标准品，也可作为乙酰甲喹的代谢产物进行一系列的试验，如毒性试验、药效试验等。

Description

2-甲基喹噁啉-1,4-二氧化物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种乙酰甲喹的初级代谢产物的制备方法，具体涉及2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
乙酰甲喹(Mequindox)，又名痢菌净，化学名为3-甲基-2-乙酰基喹噁啉-N1，N4-二氧化物，为卡巴氧类似物，是由中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所合成的兽用药。对多数细菌具有较强的抑制作用，对革兰氏阴性菌作用更强，对密螺旋体也有效。该药内服易吸收，分布广泛，消除迅速，兽医临床用其治疗猪痢疾、仔猪下痢、犊牛腹泻、犊牛副伤寒及禽霍乱、雏鸡白痢等，对仔猪黄痢、白痢效果较好，尤对密螺旋体所致猪血痢有独特疗效，且复发率低，另外由于其价格低廉、使用方便，被广泛用于养殖业疾病的防治。
该药是一种广谱抗菌药，其抗菌机理为抑制菌体的脱氧核糖核酸(DNA)合成。因疗效确切和价格低廉，已在我国兽医临床广泛应用。由于减少了因本病引起的猪只死亡、增重减少、饲料损耗率增加所造成的损失，1980年至1986年经济效益累计已达6.4亿元。但是该药的毒理、在食品动物体内残留研究较少，在动物体内的代谢情况还鲜有研究报道，很多情况均不甚了解。
大多数喹噁啉类药物都具有不同程度的毒性，近年来有越来越多的相关报道，如肉鸡、蛋鸡、肉鸭、蛋鸭、猪等喹乙醇中毒，马和犬乙酰甲喹中毒等。毒理研究报道喹乙醇有一定的遗传毒性、诱变性和免疫毒性，对动物机体细胞凋亡、自由基和体内正常菌群等也有影响，对一些鱼类有明显的致畸作用。对周围生态环境有潜在的不良反应。卡巴氧在各种致突变测试系统中均呈强阳性反应，喹乙醇致突变性次之。鉴于卡巴氧和喹乙醇在养殖业的安全性欠佳，具有潜在的安全隐患。
大部分喹噁啉类药物的药动学和残留的研究已经得到了开展，如国内外对喹乙醇、卡巴氧、喹赛多、喹烯酮等已有不少报道，但对我国拥有自主知识产权的兽药乙酰甲喹的相关研究尚属于空白。乙酰甲喹不易产生耐药性，治疗效果优于国内现有的治疗药，加之乙酰甲喹具有生产工艺合理、合成路线短、收率高、易于生产，市场价格非常便宜等特点，所以含有乙酰甲喹成份但商品名称不同的制剂大量涌入兽药市场，造成了一些盲目使用的现象。如果使用方法不当，在应用过程中超剂量或长时间使用，仍然会导致中毒，造成不应有的损失。乙酰甲喹的药动学、代谢和残留尚未得到深入研究，也未有关于乙酰甲喹残留标示物以及最高残留限量的报道。
外源性化学物质导致动物中毒常与其代谢物有关。但目前国内对乙酰甲喹的检测技术上仅停留在对原药的检测，其药动学和代谢残留尚未得到深入研究，也未有关于乙酰甲喹残留标示物以及最高残留限量的报道。随着国际标准的提高，我国贸易的国际化，这种检测技术已经不能满足要求，为了与国际接轨，我国有必要加大对乙酰甲喹代谢物的研究力度。
2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物作为乙酰甲喹的代谢产物，拥有特征性喹噁啉环结构，可作为乙酰甲喹的残留标示物，用于乙酰甲喹休药期的制定。
据文献报道，2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物是目前普遍应用的抗菌剂和动物生长促进剂(Carmeli，Mira；Rozen，Shlomo.A new efficient route for the formation of quinoxalineN-oxides and N，N′-dioxides using HOFCH3CN.Journal of Organic Chemistry(2006)，71(15)，5761-5765.)。
发明内容
本发明的目的是提供式(I)所示2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物的制备方法。
本发明的制备方法的反应方程式如下：
该制备方法的步骤为：在溶剂中，乙酰甲喹在还原剂下进行还原反应即得所述2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物。
上述还原反应的溶剂可为水、乙醇、乙酸乙酯和乙腈中至少一种。
上述还原反应的还原剂可为氢化铝锂、硼氢化钾、硼氢化钠、氢气、连二亚硫酸钠或碱金属，所述碱金属可为钠；所述乙酰甲喹与还原剂的摩尔比为4∶1～16∶1，如4∶1。
上述还原反应的温度为10℃～80℃，优选30℃。
上述还原反应中，通过定时取样并对所取样品进行检测分析，以监测反应进度(还原反应终点)；所述定时取样可采用10分钟定时取样，所述监测分析方法可采用常用色谱分析，如薄层色谱、高效液相色谱等分析检测方法；所述监控还原反应终点是指定时取样的样品进行分析检测，直至所测样品中乙酰甲喹点消失，说明乙酰甲喹彻底反应，此时即为反应终点。
上述反应结束后，将产物抽滤后减压蒸去大部分乙醇和水，使用有机溶剂萃取反应，所述有机溶剂可采用乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈等常用的有机溶剂，萃取后合并有机相，用蒸馏水洗涤，然后采用无水硫酸钠或无水硫酸镁等常用干燥剂对有机相进行干燥，然后减压蒸干，得到2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物粗产品。
对上述2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物粗产品进行柱层析分离纯化。柱色谱的原理(这里指吸附色谱)的原理与薄层色谱类似，分离的混合物中的各组分分配在吸附剂和洗脱剂之间，化合物被吸附剂吸附愈强，该化合物溶解在洗脱剂中愈少，则相同时间内随洗脱剂移动的距离愈少，后出柱；化合物被吸附剂吸附愈弱，该化合物溶解在洗脱剂中愈多，则相同时间内随洗脱剂移动的距离愈多，先出柱。本发明的柱色谱操作采用柱色谱分离常规做法：上述柱色谱分离纯化采用干法上样，先将粗产物与少量硅胶混合后用少量有机溶剂溶解，拌匀后再旋去溶剂。如此得到的粉末再小心加到柱子的顶层。使用的洗脱液为薄层色谱监测反应进度稀释一倍。得到洗脱的最后一点的产物为高纯度的2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物，其结构式如式(I)所示。
本发明中，柱层析的固定相为硅胶，洗脱剂采用溶剂可为由乙酸乙酯、石油醚和乙醇以体积比为5∶4.5∶0.5组成的混合溶剂，所用硅胶的规格具体可为200目～300目。
本发明制备的2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物为乙酰甲喹的代谢产物，其纯度可达99％，可作为人们对乙酰甲喹进行的药理、毒理研究、动物体内的药动学及残留消除规律等研究的标准品。也可作为乙酰甲喹的代谢产物进行一系列的试验，如毒性试验、药效试验等。
本发明的2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物作为乙酰甲喹的代谢产物，可作为乙酰甲喹的残留标示物，用于乙酰甲喹休药期的制定。本发明的2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物的制备方法，其操作较为简单，重要的是使用价格低廉的乙酰甲喹作反应物，大大降低了成本消耗。且在制备方法中使用色谱分析控制反应终点，以及有机溶剂萃取，后用柱色谱进行分离提纯，使得终产物的产量、纯度高。通过本发明的制备方法获得的2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物因其纯度高，可用作对乙酰甲喹的药理、毒理研究、在动物体内的药动学及其残留规律等的研究时的标准品，为开展乙酰甲喹的研究以及阐明乙酰甲喹在动物体内的药动学、代谢和残留消除规律打下基础，此外还可用于研究喹噁啉类化合物类似物的抗菌效应研究。
附图说明
图1为2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物的核磁共振氢谱。
图2为2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物的核磁共振碳谱。
图3为2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物的红外谱图。
图4为2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物的质谱。
图5为2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物的UPLC。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物的制备
(1)2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物的合成
称取2.18g乙酰甲喹，磁力搅拌器高速搅拌，使之溶解于200mL乙醇中，保持高速搅拌，缓慢滴加0.5mol/L硼氢化钾水溶液(保持约4drops/s)，乙酰甲喹与硼氢化钾的摩尔比为4∶1，每隔10分钟定时取样，进行薄层色谱测定分析，所选展开剂为乙酸乙酯∶石油醚∶乙醇＝5∶4.5∶0.5(体积比)，整个反应温度控制在30℃；监控反应至乙酰甲喹点消失，旋去溶剂至近干，乙酸乙酯(50mL)萃取反应液中产物，萃取三次，合并有机相，蒸馏水洗涤有机相，并用无水硫酸镁干燥，减压蒸干乙酸乙酯，得到深红色液体2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物粗产物，备用；
(2)2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物的分离与纯化
将上述产物与少量硅胶(200～300目)混合，加入少量三氯甲烷溶解后搅拌均匀，至粉末状固体后于真空干燥箱内干燥。次日使用干法上样，减压抽实柱子，排气泡，淋洗液采用的洗脱剂为：乙酸乙酯∶石油醚∶乙醇＝5∶4.5∶0.5(体积比)。接收紫外吸收为354nm的产物即为2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物溶液，将溶剂减压蒸发至近干，氮气吹干后所得橘黄色粉末即为2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物，产物质量0.46g，回收率为21％。其核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外谱图、质谱和UPLC分别如图1、图2、图3、图4和图5所示。

Claims (5)

1.式(I)所示2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物的制备方法，包括以下步骤：在溶剂中，乙酰甲喹在还原剂下进行还原反应即得所述2-甲基喹噁啉-1，4-二氧化物；
所述溶剂为乙醇；所述还原剂为硼氢化钾。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述乙酰甲喹与还原剂的摩尔比为4∶1～16∶1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为10℃～80℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述还原反应还包括萃取和柱层析步骤；所述萃取的溶剂为乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷和乙腈中至少一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述柱层析的固定相为硅胶；洗脱剂为由乙酸乙酯、石油醚和乙醇以体积比为5∶4.5∶0.5组成的混合溶剂。
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