CN101914067A - N-甲基嘧啶酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
N-甲基嘧啶酮的合成方法，包括如下步骤：(1)偕氨肟在醇类溶剂中与二甲基乙炔二羧酸酯反应后，蒸除溶剂再升温关环；(2)将关环后的反应产物降温，加入溶剂析晶两次，过滤析出的结晶；所得结晶即为羟基嘧啶酮；(3)在碱性环境下中，羟基嘧啶酮与有机酸酰基反应，生成羟基酰化保护的嘧啶酮；(4)将羟基酰化保护的嘧啶酮在氢化物或碳酸铯催化下，与硫酸二甲酯反应，得N-甲基嘧啶酮。本合成方法中，在生成羟基嘧啶酮一步总得率可提高到69.5％；在甲基化一步，保护羟基大大减少了氧甲基化副反应的程度，改用硫酸二甲酯做甲基化试剂，得率接近原工艺，但成本大降，且后处理简化，适合规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成方法，具体是指一种抗HIV药物中间体的合成方法。
背景技术
羟基嘧啶酮和N-甲基嘧啶酮是合成新一类抗HIV药物瑞他帕林的重要中间体。WO03035077报道了其合成方法，是将由氨基保护的氨基异丁腈偕氨肟在甲醇中与二甲基乙炔二羧酸酯反应，待加合物形成后，只用共沸蒸馏，用二甲苯替代溶剂甲醇，然后分段升温关环生成羟基嘧啶酮。该法须严格控制升温过程，耗时长达十几小时，然后加入结晶混合溶剂，还需分段降温，经过20小时的降温析晶过程才能得到产品。工艺过程过于复杂，工业生产较难控制。
羟基嘧啶酮转变成N-甲基嘧啶酮的一步，WO03035077使用过量4.5倍的碘甲烷与羟基嘧啶酮反应，碘甲烷十分昂贵，致使生产成本大幅提高，不适合在工业生产中使用。此外反应还需压力下封闭加热到60℃5小时才能完成。更增添工业化的难度。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有合成方法的缺陷，提供了一种高收率、易规模化应用、低成本的N-甲基嘧啶酮的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
N-甲基嘧啶酮的合成方法，包括如下步骤：
(1)偕氨肟在醇类溶剂中与二甲基乙炔二羧酸酯反应后，先去除大部分溶剂，然后加入高沸点共沸溶剂，共沸蒸除剩余醇类溶剂，再升温反应完成关环；偕氨肟与乙炔二羧酸酯的摩尔比为0.9～1∶1；所述醇类溶剂为甲醇；升温关环温度为125℃以上，保温3～5小时。
(2)将关环后的反应产物降温，加入醇类：醚类混合溶剂析晶，过滤析出的结晶；滤液再降温析晶，过滤析出的结晶；所得结晶即为羟基嘧啶酮；所述醇类溶剂为甲醇，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚；甲醇∶甲基叔丁基醚的体积比为1∶6～14。
(3)在有机碱存在下，羟基嘧啶酮与有机酸酰基反应，生成羟基酰化保护的嘧啶酮；所述有机碱为吡啶；所述有机酸酰基为苯甲酰氯或苯甲酸酐。
(4)将羟基酰化保护的嘧啶酮在溶剂中，在氢化物或碳酸铯催化下，与硫酸二甲酯反应，得N-甲基嘧啶酮；硫酸二甲酯与嘧啶酮的摩尔比为1∶1～2；所述氢化物是氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙，优选氢化锂；溶剂为二氧六环或四氢呋喃。
本合成方法的有益效果是：在生成羟基嘧啶酮一步，偕氨肟与二甲基乙炔二羧酸酯反应完成后，先减压蒸去大部分溶剂，再共沸蒸除剩余溶剂，然后升温关环；又对结晶溶剂系统做了优选，并采用两次降温析晶，总得率可提高到69.5％。在甲基化一步，保护羟基大大减少了氧甲基化副反应的程度，改用硫酸二甲酯做甲基化试剂，无需过量很多，得率接近原工艺，但成本大降，且后处理简化，适合规模生产。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1合成羟基嘧啶酮
将5.8g偕氨肟悬浮于24ml甲醇中，滴加3.13g乙炔二甲酸二甲酯。在30℃搅拌1.5小时，TLC检测反应完成后，减压蒸出大约16ml甲醇，然后加入30ml二甲苯，再减压蒸出约15ml。最后升温回流(125℃以上)5小时。放冷到60℃以下，加入3ml甲醇，再逐渐加入30ml甲基叔丁基醚，搅拌均匀，冷却到0-5℃，保温5小时。过滤析出的结晶，再将母液冷到0℃，保温5小时。过滤析出的结晶，与下一次产品合并，共得到5.8g羟基嘧啶酮产品，产率69.5％.
实施例2羟基嘧啶酮的N-甲基化
将23g羟基嘧啶酮溶于260ml吡啶中，滴加29.32g苯甲酸酐。在室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，将残余物溶于30ml乙酸乙酯，相继用稀盐酸、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到21g棕色产物。
向0.34g氢化锂在178.5ml二氧六环中的溶液中加入前面得到的苯甲酰基保护的羟基嘧啶酮。将混合物在38℃老化1小时，冷却到室温。加入5ml硫酸二甲酯，在55-60℃加热4小时。冷却到室温，加1滴冰醋酸，然后加200ml水和200ml乙酸乙酯。振摇后，分离两相。水层再用100ml乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到油状的N-甲基化产物和少量O-甲基化产物的混合物。将此油状物分散到水中，将悬浮液在冰浴中搅拌40分钟，令产物固化，过滤，滤饼用先用水冲洗，然后再用300ml甲基叔丁基醚∶甲醇(9∶1)冲洗，在氮气流中真空干燥过夜，得到16g N-甲基嘧啶酮，产率67％。
实施例3羟基嘧啶酮的N-甲基化
将14.0g苯甲酰基保护的羟基嘧啶酮溶于700ml干燥的四氢呋喃中，加入5.2g碳酸铯和4.04ml硫酸二甲酯，在60℃搅拌1小时。将反应混合物蒸去溶剂，加入200ml乙酸乙酯溶解。相继用稀盐酸、水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发至干，得到的N-甲基化产物粗品，同实施例2的方法处理，得到4.6g N-甲基嘧啶酮，产率41％。
实施例4现有技术合成羟基嘧啶酮的方法
将5.8g偕氨肟悬浮于24ml甲醇中，滴加3.13g二甲基乙炔二甲酸二甲酯。在30℃搅拌1.5小时，HPLC检测到已有95％转化到中间体顺/反加合物。加入30ml二甲苯，低于50℃下减压蒸出一半溶剂，然后将反应混合物加热到90℃，保温2小时，在此温度吹氮气将剩余甲醇冲出来。然后3.5小时内以10℃的增量将温度升至125℃，保温2小时，最后将温度升到135℃，保温5小时。然后将反应混合物冷却到60℃，加入5ml甲醇，30分钟后再逐渐加入18ml甲基叔丁基醚，搅拌均匀，冷却到0℃14小时，再进一步冷却到-5℃，老化1小时。过滤，用预先冷却到0℃的10％甲醇/甲基叔丁基醚洗涤，氮气保护下真空干燥，得到4.3g羟基嘧啶酮产品，产率51.8％。
实施例5现有技术合成N-甲基嘧啶酮的方法
将20g羟基嘧啶酮溶于160ml二甲基亚砜中，加入119.5g 8％的甲醇镁在甲醇中的溶液。在40℃迅速减压蒸发掉过量甲醇。冷却到20℃，加入31.4g碘甲烷。将混合物在20-25℃搅拌2小时，然后在压力下在封闭烧瓶中加热到60℃5小时。HPLC表明反应完全。将混合物冷却到20℃，加入140ml甲醇在1小时内慢慢加入200ml 2M盐酸，然后加入20ml5％亚硫酸氢钠溶液除去过量碘。在40分钟内加入400ml水，在冰浴中搅拌40分钟，过滤。滤饼相继用200ml水、300ml甲基叔丁基醚∶甲醇(9∶1)冲洗，室温下在氮气流中真空干燥，得到14.9gN-甲基嘧啶酮，产率70％。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.N-甲基嘧啶酮的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)偕氨肟在醇类溶剂中与二甲基乙炔二羧酸酯反应后，先去除大部分溶剂，然后加入高沸点共沸溶剂，共沸蒸除剩余醇类溶剂，再升温反应完成关环；偕氨肟与乙炔二羧酸酯的摩尔比为0.9～1∶1；
(2)将关环后的反应产物降温，加入醇类：醚类混合溶剂析晶，过滤析出的结晶；滤液再降温析晶，过滤析出的结晶；所得结晶即为羟基嘧啶酮；
(3)在有机碱存在下，羟基嘧啶酮与有机酸酰基反应，生成羟基酰化保护的嘧啶酮；
(4)将羟基酰化保护的嘧啶酮在溶剂中，在氢化物或碳酸铯催化下，与硫酸二甲酯反应，得N-甲基嘧啶酮；硫酸二甲酯与嘧啶酮的摩尔比为1∶1～2。
2.根据权利要求1所述的N-甲基嘧啶酮的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述醇类溶剂为甲醇。
3.根据权利要求1所述的N-甲基嘧啶酮的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，升温关环温度为125℃以上，保温3～5小时。
4.根据权利要求1所述的N-甲基嘧啶酮的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述醇类溶剂为甲醇，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚；甲醇∶甲基叔丁基醚的体积比为1∶6～14。
5.根据权利要求1所述的N-甲基嘧啶酮的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述有机碱为吡啶。
6.根据权利要求1所述的N-甲基嘧啶酮的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述有机酸酰基为苯甲酰氯或苯甲酸酐。
7.根据权利要求1所述的N-甲基嘧啶酮的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述氢化物是氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙。
8.根据权利要求1或7所述的N-甲基嘧啶酮的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述氢化物是氢化锂。
9.根据权利要求1所述的N-甲基嘧啶酮的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述溶剂为二氧六环或四氢呋喃。
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| 《Journal of Medicinal Chemistry》 20080903 Vincenzo Summa et al. Discovery of Raltegravir, a Potent, Selective Orally Bioavailable HIV-Integrase Inhibitor for the Treatment of HIV-AIDS Infection 5843-5855 1－9 第51卷, 第18期 2 * |
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