CN101904898A - 荜澄茄及其提取物在制备胆道系统疾病治疗药物上的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供荜澄茄及其提取物在制备胆道系统疾病治疗药物上的应用。荜澄茄不明显降低胆汁中胆汁酸含量，但具有强而持久的促进胆红素、胆固醇、粘蛋白胆汁分泌及抑制胆石形成作用，它的镇痛抗炎和广谱抗菌作用也有助于消除胆道炎症和症状。

Description

荜澄茄及其提取物在制备胆道系统疾病治疗药物上的应用

发明领域

本发明属于中医药领域，具体涉及胆道系统的治疗药物，更具体地涉及荜澄茄在制备治疗胆道系统疾病药物上的应用。

发明背景

胆道系统疾病，在我国是一种严重危害人们健康的多发病和常见病，其发生率在普外科名列前茅。仅就胆结石患者而论，约占普外科住院病人总数的10.5％，80岁以上老人发病率可达23％，目前发病率还有上升趋势。日本在1979-1980年的尸检统计发现有16-17％患有胆石症。我国胆石症的自然发病率在10％左右，其中半数以上为无症状胆石症，但无症状胆石症中最令人忧虑的问题是发生急性胆囊炎、急性胆管炎及合并胆囊癌等。胆石症与胆囊炎、胆管炎互为因果关系，胆石症可导致胆囊炎、胆管炎，而胆囊炎、胆管炎可诱生胆石症，有报道急性胆囊炎约70％-96％存在胆囊结石。

胆石症的治疗分为手术治疗和非手术治疗2种。手术取石对于胆囊结石往往可以取尽，但对于胆管结石、肝部结石则不然，术后残余结石约占10-25％，且并发症发生率约为15％，手术死亡率为0.3-3％。对于手术后的残余结石，国内外很多医生曾采用向胆道内直接注入溶石试剂试图溶解结石，但溶剂的刺激性常常损伤胆管、胆囊粘膜，引起腹痛、腹泻和胆管炎等反应而没有得到推广。由于手术并没有消除病人胆石形成的原因，术后胆石复发率很高，占胆道再手术率的50％-95％，其中一些病人胆囊摘除后胆石又在胆管，甚至肝部再生。

排石疗法是一种通过药物、针刺或机械的手段引起胆囊收缩、胆道口括约肌松弛、增强胆石运动，促进胆石从肝胆排入肠道的非手术治疗。可是由于胆道解剖学上的特殊性，排石疗法的疗效相差十分悬殊，低者仅为百分之几，高者可达100％，而胆石症病人自然排石率也达1-50％。且在行排石疗法过程中，约80％病人可出现排石反应，个别可引起出血坏死性胰腺炎或急性胆囊炎、胆管炎。排石疗法与手术疗法一样并不解决胆石形成问题，排石后仍可能复发。

口服溶石利胆药疗法是一种非创伤性的无痛苦的疗法，病人乐于接受。口服药物后由于促进大量胆汁分泌，一方面可以冲洗胆道，有利于胆管、胆囊炎症缓解，另一方面分泌的大量胆汁改善了病人原来的致石胆汁的过饱和状态，有利于胆石向溶解方向发展。目前常用的溶石利胆药主要是熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸，此2药仅对胆固醇结石有效，服药1年以上的胆石完全溶解率为20％-40％，疗效并不令人满意。为此我们从大量的中草药中筛选寻找更优的口服溶石利胆药。

荜澄茄又名山鸡椒、山苍子，系樟科木姜子属植物山鸡椒Litsea cubeba(Lour.)Pers.的成熟果实。为中医较常用的温里药，能温中散寒、行气、止痛，用于胃寒呕逆、脘腹冷痛、寒疝、腹痛、寒湿、小便浑浊。荜澄茄挥发油又叫山苍子油，作为增香剂被广泛应用于食品和化妆品等日用化工之中。荜澄茄挥发油还具有广谱抗细菌和抗真菌作用，也可用作消毒防腐剂。上世纪70-80年代发现它们具有镇咳、祛痰、平喘作用后，用于慢性支气管炎的治疗；发现它们具有抗心律失常、抗心肌缺血、抗缺氧、降压及抗血栓形成作用后，曾用于冠心病和脑血栓形成的治疗(张明发.荜澄茄[M]//王浴生，邓文龙，薛春生.中药药理与应用，2版，北京，人民出版社，1998：782-793)。1977年11月浙江省卫生局在杭州主持会议，鉴定通过了杭州第一中药厂研制的山苍子油胶丸(即荜澄茄挥发油胶丸)为平喘、祛痰、镇咳药，用于慢性支气管炎、支气管哮喘等。山苍子油及其制剂的质量标准最早收载于1983年版的浙江省药品标准之中。

本发明人在对中草药的药理作用进行普筛的过程中，发现荜澄茄除了具有镇咳、祛痰、平喘及抗心律失常、心肌缺血缺氧等作用外，还具有利胆止痛作用。经过长期潜心研究，本发明人发现荜澄茄的溶石利胆作用可用于治疗胆道系统疾病，包括胆囊炎、胆管炎、胆结石(胆囊结石、胆管结石和肝部结石)，其中治疗胆结石的效果颇佳。在对荜澄茄的初步利胆作用筛选研究的基础上对荜澄茄的多种提取部位治疗胆囊炎、胆管炎和胆石症的新适应症进行系统的实验研究从而完成了本发明。

因此，本发明的目的是提供荜澄茄在制备胆道系统疾病治疗药物上的应用。

发明内容

本发明人发现，荜澄茄的水溶性提取物和脂溶性提取物均有溶石利胆作用，而以脂溶性提取物为佳，脂溶性提取物中又以醚提物为更佳。

在本研究中发现荜澄茄水提物、醚提物、醇提物都有促进大鼠胆汁分泌作用，其中醇提物0.75和1.5ml/kg，醚提物1.25和2.5ml/kg的利胆作用都强于熊去氧胆酸50mg/kg组。反复给予荜澄茄仍有显著和持久的促进大鼠胆汁分泌作用。在利胆的同时还降低胆汁总胆红素、总胆固醇、粘液的含量(见下表1-4)，因此荜澄茄促进胆汁的分泌，有防止胆石形成和溶解胆石的作用。致小鼠胆石形成实验证实了上述推测：口服荜澄茄生药粉末10g/kg显著抑制致石饲料致小鼠胆石形成(见下表5)。很低浓度(2％)的荜澄茄醚提物具有体外溶解人混合型胆石的作用(见下表6)。

因此，本发明提供荜澄茄及其提取物在制备胆道系统疾病治疗药物上的应用。

本发明的一个实施方案中，采用荜澄茄原生药、水溶性提取物和脂溶性提取物制备治疗胆道系统疾病的药物。

本发明的一个优选实施方案中，所述脂溶性提取物选自醇提物和醚提物。本发明的一个还要优选的实施方案中，脂溶性提取物是醚提物。

本发明的一个优选实施方案中，接受治疗的胆道系统疾病选自胆囊炎、胆管炎和胆结石中的一种或一种以上。

本发明的一个更优选实施方案中，接受治疗的胆道系统疾病是胆结石，包括选自胆囊结石、胆管结石和肝部结石中的一种或一种以上。

荜澄茄生药经粉碎后可以制成散剂或胶囊剂或片剂等口服剂型用于胆道系统疾病治疗。

由于荜澄茄的水溶性提取物和脂溶性提取物都有效，因此荜澄茄的各种提取部位包括水提取物、醇提取物、醚提取物、挥发油部位等，可以根据它们的理化性质制成各种口服剂型，例如制成胶囊剂、片剂(其中包括口含片等)、胶丸剂、滴丸剂、滴剂或液体制剂等用于胆道系统疾病治疗。荜纯茄提取物的口服剂量按生药计，一般为0.5-4g生药/次，每日3次。荜澄茄各种提取部位具有广谱抗菌作用和芳香性，因此如制成口含片可兼有抑制口臭和消毒口腔作用。

口服荜澄茄醇提物显著抑制二甲苯性小鼠耳肿及抑制乙酸提高小鼠腹腔毛细血管通透性和扭体反应次数，表明它们具有相当的镇痛抗炎作用(见下表7-9)。

本研究首先发现荜澄茄不明显降低胆汁中胆汁酸含量，但具有强而持久的促进胆红素、胆固醇、粘蛋白胆汁分泌及抑制胆石形成作用，因此胆囊炎、胆管炎和胆石症可成为荜澄茄治疗的新适应症，而它的镇痛抗炎和广谱抗菌作用有助于消除胆道炎症和症状。

具体实施方式

以下用试验例对本发明作进一步阐述。这些试验例仅仅用于举例说明本发明，而不对本发明的范围构成任何限制。本发明的应用应包括总体上遵循本发明的原理所作的所有变更、应用或调整。

实验材料

本研究中所用的荜澄茄产自广西临桂县。荜澄茄用沸程30-60℃的石油醚提取2次，每次冷浸3天，回收石油醚，得棕黄色油脂状提取物。药渣加开水煮沸2次，每次0.5小时，合并提取液在水浴上浓缩成1g生药/ml的提取物。另取荜澄茄粗粉用95％乙醇冷浸4次，每次7天，减压回收乙醇，得荜澄茄醇提物。荜澄茄醇提物、醚提物分别用吐温-80配制成乳剂供实验用。熊去氧胆酸片系常州制药厂产品。利胆排石片系广州白云山制药总厂产品。阿司匹林肠溶片系无锡华瑞制药有限公司产品。总胆红素、无机钙、总胆固醇、胆汁酸、粘液、丙氨酸转氨酶测定试剂盒均系市售品。SD大鼠和ICR小鼠由陕西省中医药研究院动物房提供。

试验例1：促进大鼠胆汁分泌及对胆汁成分的影响

1.一次给药的影响

雌性大鼠48只，体重257±28g，分成6组，每组8只。乌拉坦麻醉后行胆管插管手术，术后平衡0.5小时，然后收集0.5小时的药前胆汁流量，并分别十二指肠给予荜澄茄水提物、醚提物、熊去氧胆酸或自来水后收集每0.5小时的流量，连续4小时。每0.5小时的流量与药前流量比较(药后流量/药前流量)，得出流出率。再与对照组的相应时相作t检验比较，结果见表1。将药后4小时的胆汁量收集在一起，进行胆汁中总胆红素、无机钙、总胆固醇含量测定，结果见表2。

表1十二指肠给予单剂荜澄茄提取物对麻醉大鼠胆汁分泌的影响(M±S)

n＝8，^*p＜005，^**p＜001。

表2十二指肠给予单剂荜澄茄对麻醉大鼠胆汁成分的影响(M±S)

n＝8，^*p＜0.05，^**p＜0.01。

2.反复给药的影响

雌性大鼠36只，体重279±20g，分成6组，每组9只。连续7d，每天分别灌胃给药荜澄茄醇提物、熊去氧胆酸和0.5％吐温-80。第8天用乌拉坦麻醉后行胆管插管手术，术后平衡0.5小时，然后收集0.5小时的药前胆汁流量，并十二指肠给予相应药物，测定药后每0.5小时的胆汁流量，共4小时，结果见表3。将药后4小时的胆汁量收集在一起，进行胆汁中的总胆红素、无机钙、总胆固醇、胆汁酸、粘液含量测定，结果见表4。

表3连续7天灌服荜澄茄醇提物对大鼠胆汁分泌的影响(M±S)

n＝9，^*p＜0.05，^**p＜0.01。

表4连续给予荜澄茄醇提物对大鼠胆汁成分的影响(M±S)

n＝9，^*p＜0.05，^**p＜0.01。

表1和表3显示荜澄茄水提物、醚提物、醇提物都有促进大鼠胆汁分泌作用，所用剂量的荜澄茄醚提物、醇提物的利胆作用都较50mg/kg的熊去氧胆酸强。

表2和表4显示熊去氧胆酸不明显降低胆汁中的无机钙、总胆红素、总胆固醇、粘液(粘蛋白)含量，却明显降低胆汁中胆汁酸含量；荜澄茄醇提物不明显降低胆汁中胆汁酸含量而明显降低粘液和胆红素含量；荜澄茄醚提物明显降低胆汁中胆固醇含量，也降低胆红素含量。由于胆汁中胆汁酸含量降低不利于胆石溶解，反而有利于胆石形成，因此，荜澄茄提取物应有利于抑制胆石形成，而熊去氧胆酸则相反。

试验例2：抑制小鼠胆石形成的作用

小鼠100只，雌雄各半，体重20.5±1.8g，分成5组。除空白对照组喂正常饲料外，其余4组小鼠均喂致石饲料。每只动物每日按6g饲料喂养。致石饲料配方为：正常饲料中加入1％胆固醇和0.5％胆酸。将试验用药荜澄茄生药粉末或利胆排石片粉末分别均匀混入致石饲料中，并制成软食喂养动物。实验4周，在麻醉状态下取血及摘取胆囊，测定血清总胆固醇含量和观察胆囊中有否胆石形成。从表5可以看出，荜澄茄10g生药/kg组显著降低致石饲料所致小鼠胆石形成，此作用强于利胆排石片。

表5口服荜澄茄生药对致石饲料致小鼠胆石形成及血清胆固醇含量的影响(M±S)

n＝20，^*p＜0.05^**，p＜0.01。

试验例3：溶解试管内人胆石的作用

受试药物均用吐温-80助溶，配成的混悬液中吐温-80的含量为0.8％。全部药液用0.4％的NaOH调节pH到8.5。将外科手术取得的人混合型胆石洗净后放在60℃烘箱中恒重，然后按形状、色泽及重量排列后随机分组。一粒胆石放入一个带塞试管内，加入2ml受试药物，每天振摇3-4次，每天换药液1次，2周后取出胆石，洗净，再放入60℃烘箱内，干燥恒重后称重，二次称出的胆石重量之差即为溶去的胆石重量。数据进行组间t测验。结果见表6。荜澄茄醚提物2ml％组溶解人混合型胆石作用强于熊去氧胆酸0.5g％组。

表6荜澄茄提取物对试管内人混合型胆石重量的影响(M±S)

^**p＜0.01。

试验例4：镇痛作用

小鼠50只，雌雄各半，体重19.6±1.1g，分为5组，灌服荜澄茄醇提物等药物1小时后腹腔注射0.7％乙酸10ml/kg，5分钟后计数10分钟的小鼠扭体反应次数，并进行组间t测验。结果3个剂量组的荜澄茄醇提物均明显减少乙酸致扭体反应的次数，显示出镇痛效应(表7)。

表7灌服荜澄茄醇提物对乙酸致小鼠扭体反应的影响(M±S)

n＝10，^**p＜0.01。

试验例5：抑制二甲苯致小鼠耳肿的作用

雄性小鼠50只，体重23.0±1.7g，分成5组。灌服荜澄茄醇提物等药物45分钟后，用浸透二甲苯的直径0.8cm滤纸紧贴小鼠右耳15秒，50分钟后处死小鼠，沿耳根剪下左右两耳并称重，两耳重量之差即为肿胀重量，数据进行组间t测验。结果见表8，荜澄茄醇提物3.0ml/kg组能显著抑制二甲苯性小鼠耳肿。

表8灌服荜澄茄醇提物对二甲苯性小鼠耳肿的影响(M±s)

n＝10，^**p＜0.01。

试验例6：抑制乙酸提高小鼠腹腔毛细血管通透性的作用

雌性小鼠96只，体重22.4±1.3g，分成8组，灌服药物后0.5小时，静脉注射0.5％依文氏蓝5ml/kg，5分钟后腹腔注射0.7％乙酸10ml/kg，0.5小时后处死，用10ml生理盐水冲洗腹腔，收集洗液，离心后在590nm波长处比色，用t测验比较组间洗液中的依文氏蓝含量。结果见表9，荜澄茄醇提物3个剂量组都能抑制乙酸提高小鼠腹腔毛细血管通透性的作用。

表9灌服荜澄茄醇提物对乙酸提高腹腔毛细血管通透性的影响(M±s)

n＝12，^**p＜0.01。

Claims (6)

1.荜澄茄或其提取物在制备胆道系统疾病治疗药物上的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其中所述提取物包括水溶性提取物和脂溶性提取物。

3.如权利要求2所述的用途，其中所述脂溶性提取物选自醇提物和醚提物。

4.如权利要求3所述的用途，其中所述脂溶性提取物是醚提物。

5.如权利要求1所述的应用，其中所述胆道系统疾病选自胆囊炎、胆管炎和胆结石中的一种或一种以上。

6.如权利要求5所述的应用，其中所述胆结石选自胆囊结石、胆管结石和肝部结石中的一种或一种以上。