CN101903328A - 利用湍流模式下的连续产物萃取在微反应器和毫反应器中形成硝酸酯 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种在两相溶剂体系中连续生产式(II)化合物的方法，HO-R1-ONO2 (II)，式II中，R1是具有3至6个碳原子的直链烷基，所述方法包括：使式(I)化合物与硝酸在第一溶剂的存在下进行接触，HO-R1-OH (I)，式I中，R1如上所定义，其中，式(II)化合物被连续萃取到第二溶剂中，并且所述反应在混合微反应器中实施，所述混合微反应器提供的功率损耗是在相同条件下由内径等于所述混合微反应器的平均水力直径、长度等于所述混合微反应器的长度的圆形横截面、直通道微反应器提供的功率损耗的至少1.3倍。
Description
一元醇和多元醇与诸如硝酸或硝化酸(nitrating acid)的硝化试剂的反应得到相应的硝酸酯，例如由甘油得到的甘油基三硝酸酯(cf.Winnacker，Küchler，″Chemische Technologie″，第7卷，1986，第359至402页)。然而，硝酸酯的制备和处理存在安全问题，因而对生产商提出严格的要求，这主要因为这些产品中的大多数被宣称为爆炸性材料。在处理二醇硝化过程中遇到的问题是：单硝酸酯(即部分硝化的)和二硝酸酯和二醇原料本身可被强氧化试剂硝酸氧化。这种氧化使CO2、H2O和N2都释放出来，并以指数递增，从而导致存在潜在的爆炸危险。WO2005/077883描述了一种在微反应器中制备液体硝酸酯的方法。
具体的挑战是：各个羟基(例如二醇及其同系物中的羟基)发生选择性反应，从而形成单酯化的化合物。因此，在WO2005/077883的均相反应条件下，事实上仅得到多种酯化产物。
Michael W.Barnes等人在Synthesis 1977，484-485中描述了利用萃取原理由多元醇选择性制备相对少量硝酸酯的实验室方法。
此外，WO2004/04328描述了丁二醇单硝化的间歇反应工艺。该反应在-5℃至2℃的温度下在二氯甲烷中实施。硝化反应用水淬灭，随后将单硝化的产物从二硝酸酯和未反应的丁二醇中分离出来。
Rosaguti等人在Chem.Eng.Technol.2005，28(3)；353-361中描述了流体在具有蜿蜒通道、圆形横截面的热交换器中的流动特征。其中描绘了Dean漩涡现象。这些现象由通道中的弯道引起，并促成流体湍流，从而增加了向通道壁面的传热。因此，提供了一种改善在热交换器中由流体传热的方法。Rosaguti等人还教导Dean漩涡形成会迫使该系统“压降惩罚(pressure drop penalty)”。如果管子含有能够在特定流动条件下促成Dean漩涡的弯道，那么特定流通过具有特定长度和水力直径的管道会出现压降。
微反应器是一个或多个特征尺寸在微米至毫米尺度内的反应器。例如可以在V.Hessel和H.
的″Mikroverfahrenstechnik：Komponenten，Anlagen-konzeption，Anwenderakzeptanz″，Chem.Ing.Techn.74，2002，第17-30、185-207和381-400页；S.
等人的″The Potential ofMicroreactors for the Synthesis of Energetic Materials″，第31届国际年会ICT；Energetic Materials-Analysis，Diagnostics and Testing，33，200年6月27-30，Karlsruhe，Germany中找到对微反应器的描述。在讨论微反应器和在微反应器中的工艺的出版物中，特别强调了层流的优点。这被强调为成功实施反应的关键因素。现有技术非常希望雷诺数(Reynolds number)显著低于1000。
例如德国(即IMM，Mainz和Forschungszentrum Karlsruhe)和美国(即MIT和DuPont)已经开发了微反应器、微混合器和微热交换器。
与在连续反应器(具体在微反应器)中使用多相体系相关的问题是两相的混合。流体移动通过反应器通常出现Taylor流或段塞流(slugflow)。这导致各相的交替离散区以相同速率流过反应器，从而允许一定程度的传质。
本发明的目的在于开发一种选择性制备二醇的单硝酸酯的有效方法。
本发明人惊讶地发现二醇与硝酸选择性形成单硝酸酯的反应可以通过如下在连续工艺中安全、有效地实施：利用两相溶剂体系将单硝化产物从在第一溶剂中的反应萃取到第二溶剂中。反应条件利用在混合微反应器中产生的湍流，以确保不可混溶的溶剂充分分散并且改善单硝化产物从第一溶剂到第二溶剂的传质。反应以微反应器尺度实施，以确保反应的有效传热。通过本发明的方法，可以实现高产率和高生产量，同时有效传热以控制潜在的副反应风险。
因此，本发明提供了一种在两相溶剂体系中连续生产式(II)化合物的方法，
HO-R1-ONO2 (II)
式II中，R1是具有3至6个碳原子的直链烷基，
所述方法包括：使式(I)化合物与硝酸在第一溶剂的存在下进行接触，
HO-R1-OH (I)
式I中，R1如上所定义，
其中，式(II)化合物被连续萃取到第二溶剂中，并且所述反应在混合微反应器中实施，所述混合微反应器提供的功率损耗是在相同条件下由内径等于所述混合微反应器的平均水力直径、长度等于所述混合微反应器的长度的圆形横截面、直通道微反应器提供的功率损耗的至少1.3倍。
如上所述，微反应器指微小反应器或微型反应器。这些中的每一个与常规尺寸反应器的差异仅在于反应通道结构的构造和尺寸。微反应器是特征尺寸(通道的宽度和深度或板宽度)为微米至毫米的微型反应器。特征尺寸是垂直于穿过微反应器的反应混合物流的尺寸。特征尺寸例如为0.01mm至10mm；通常为0.5至6mm，例如为3.5至5mm。
优选地，微反应器被定义为具有水力直径为20mm或更小的通道的反应器。水力直径Dh被定义为4A/U，其中，A是反应器通道的截面面积，U是所述截面的周长。更优选地，水力直径为0.01mm至10mm，更优选为0.5至6mm，更优选为3.5至5mm，或1、2、3或4mm。
对于圆形管道而言，水力直径Dh等于管道的直径。对于具有矩形截面的矩形管子而言，水力直径等于4LW/2(L+W)，其中，L是矩形长边的长度，W是矩形的宽度。对于特殊的方形管道而言，水力直径Dh等于L。对于环面而言，水力直径Dh＝(4.0.25π(Do 2-Di 2))/π(Do-Di)＝Do-Di，其中，Do是环面的外径，Di是环面的内径。然而，应当注意到：通式4A/U(其中A是反应器通道的截面面积，U是所述截面的周长)允许计算任意形状的反应器通道的水力直径。水力直径可以沿着微反应器的长度变化。
混合微反应器是如上所定义的向通过其的流体(例如两相溶剂体系)提供混合能量的微反应器。
功率损耗或ΔW[Js-1]是流体通过微反应器损耗的功率(单位时间的能量)量。其可以由如下方程表示：ΔW＝ΔPF，
其中：ΔP[Nm-2]是混合微反应器的入口和出口的压力差。该压力差通过在混合微反应器的各个入口和出口通过压力计测量；并且
F是流体流过混合微反应器的流率[m3s-1]。
如本文所述，功率损耗由两部分构成：直通道功率损耗ΔWS和混合能量ΔWM。
直通道功率损耗ΔWS是流体流过内径等于所述混合微反应器的平均水力直径、长度等于所述混合微反应器的长度的圆形横截面、直通道微反应器的功率损耗。在这个体系中，ΔW＝ΔWS，即没有ΔWM。
混合功率ΔWM由于产生漩涡和卷吸流(engulfment flow)而导致通过混合微反应器的流体混合的功率损耗部分。这可被定义为功率损耗和直通道功率损耗之间的差异，即ΔWM＝ΔW-ΔWS。这由混合微反应器的内部几何形状引起。对于特定体系，混合能量可以通过如下计算：
i)测量混合微反应器的入口和出口间的压力差，ΔW；
ii)测量内径等于所述混合微反应器的平均水力直径、长度等于所述混合微反应器的长度的圆形横截面、直通道微反应器的入口和出口间的压力差，ΔWS；然后
iii)从ΔW减去ΔWS，从而得到ΔWM。
原则上，混合微反应器的内部几何形状可以是任何形式，只要ΔW≥1.3ΔWS即可。优选地，ΔW≥1.5ΔWS。更优选地，ΔW≥2ΔWS，例如ΔW≥3ΔWS。
换句话说，优选地，混合微反应器提供的功率损耗是在相同条件下由内径等于所述混合微反应器的平均水力直径、长度等于所述混合微反应器的长度的圆形横截面、直通道微反应器所提供的功率损耗的至少1.5倍(更优选至少2倍，还要更优选至少3倍)。
优选地，内部几何形状是波形，例如蛇形(serpentine)、螺旋形或之字形。混合微反应器的外部形状可以跟随混合微反应器的内部形状或可以为不同的几何形状。以最简化的形式，混合微反应器是管子，其例如通过弯曲或挤压(pinching)变形。
本文所用的波形包括任何波形，包括方形、梯形、正弦形和圆形。该波形可以以两维或三维方式运行。其可以是规则的或不规则的。蛇形意味着管道采用圆波或正弦波两维振荡。该形式可以遵循任何波形，包括方形、梯形、正弦形和圆形。螺旋形意味着至少大致遵循螺旋形状的管道。之字形是直段和弯曲交替组合的优选形式的波形。之字形通常以两维形式出现，其通常包括交替的等长度直段和等角度的弯曲。
混合微反应器的截面形状可以沿着反应器的长度变化。例如，它可以来回变化(oscillate)。适于用在本发明中的混合微反应器的一个实例是圆形横截面管，每隔一段距离对其进行挤压从而在各个挤压点处形成椭圆形(elipse)。类似地，水力直径可以沿着反应器的长度变化。例如，它可以来回变化。
图1描绘了具有典型的之字形排列通道的混合微反应器。
图2描绘了具有螺旋形排列通道的混合微反应器。
图3描述了具有重复心形图形的混合微反应器。上述微反应器由Corning GmbH生产。
图4描绘了用于本发明工艺的设备装置的实例。MR1是混合微反应器；MR2和MR3是微反应器。在典型的反应器装置中，HNO3和二氯甲烷在T型混合器中混合；添加1，4-丁二醇并在混合微反应器中实施反应；加水以使该反应在第二反应器中淬灭；然后添加NaOH以在第三微反应器中中和反应混合物。
相同条件下的流动指：除了反应器本身以外，作用在两相溶剂体系中的所有条件都相同。这包括温度、输入压力、流率和试剂的浓度。
内径等于所述混合微反应器的平均水力直径、长度等于所述混合微反应器的长度的圆形横截面、直通道微反应器基本上为具有固定直径的环形管道。
混合微反应器的长度被认为是由入口到出口、沿着混合微反应器内部空间所定义的通过质心(centre of mass)的路径的距离。通道的长度取决于所需保留时间，该保留时间可以变化，例如由0.01秒到1000秒，优选由0.5秒到200秒，更优选由1秒到100秒，最优选由10秒到80秒。
平均水力直径被定义为混合微反应器的水力直径的平均值。实践中，这可以通过如下估算：计算沿着混合微反应器的长度以1cm间隔(优选1mm间隔)取样的水力直径。
用在本发明方法中的混合微反应器包括用于接收物料流的入口和用于排出产物流的出口。反应物在混合微反应器中彼此接触，这允许化学反应在狭窄受限的空间(例如通道)内进行。以使得传热和/或传质的特征时间非常短的方式来选择微反应器。因此，可以以可控方式处理高速率的反应和传热。热量被传递到不会与反应物或产物接触的传热流体中或从不会与反应物或产物接触的传热流体中传递出。
多个混合微反应器可以并联组合，从而形成微结构反应器。进入的反应物通过歧管系统或者其它分配系统分配到各个微反应器。各个微结构反应器可以包括：用于混合进入的反应物和/或反应介质的混合区。各个微结构反应器可以包括：允许反应介质获得足够转化的保留区。微结构反应器可由多个以递增编号方式的并联亚单元(具有保留区的混合区)构成或可以包含多个以递增编号方式的并联亚单元(具有保留区的混合区)，从而获得足够生产能力。实例是例如多通道的整体反应器。
本发明的方法优选在多通道的微结构反应器，诸如整体反应器、HEX反应器或印刷电路热交换反应器中进行。
微反应器向反应提供高传质能力和高传热能力。通过在微反应器中实施该方法，减少了安全担忧并使危险条件的存在最小化。爆炸危险被消除了，或者至少爆炸的风险大幅降低了。事实上，利用微反应器的一个优点在于：其允许使用更苛刻的条件，例如更高的温度和更高的试剂浓度。这提高了反应产率，并且使用较之例如先前已知的更有效的铑络合物催化剂在经济上更切实可行的低效催化剂。
式(I)化合物优选是1，3-丙二醇或1，4-丁二醇。
式(I)化合物与硝酸的反应在第一溶剂中进行。第一溶剂通常是亲水的，优选是水。
第二溶剂通常是疏水的。合适的第二溶剂是式(II)化合物(所需产物单硝酸酯)在其中具有高溶解度并且在反应条件下是惰性的有机溶剂(例如疏水萃取相)。优选的第二溶剂是卤代烃，诸如二氯甲烷和四氯乙烷。
由于所需产物在所用有机溶剂中具有较高溶解度，产物可以离开强酸硝化条件和氧化条件。因此，可能在第一溶剂中出现的形成不需要的二硝酸酯和氧化产物的过程被显著抑制了或防止了。
在混合微反应器中获得大于200的雷诺数。优选地，雷诺数介于400和2000之间，更优选在500至1500之间，还要更优选在600至1000之间。
在上述条件下，可以形成特别细微、稳定的反应混合物的乳液。以这种方式可以抑制不希望的第二反应，诸如原料和产物的氧化。
对于二醇的硝化而言，诸如氧化的第二反应是个问题，因为该氧化可以释放大量能量。在混合微反应器中，这由于非常高的混合微反应器的表面积/体积比而被有效去除或控制。因此，由混合微反应器提供的有效传热降低了失控副反应的风险(否则其可能造成爆炸)。
已经发现两相体系混合物中的酸相特别危险，其往往造成以自动催化方式自发分解。硝酸是有力的氧化试剂，其可以氧化二醇、单硝酸酯产物和二硝酸酯产物，从而导致爆炸。为了降低这种在间歇工艺中无法控制的危险，优选在混合微反应器中或在随后的微反应器中对两相反应混合物进行中和。经中和的具有≥7pH的反应相现在仅包含所形成的硝酸酯发生热分解的可能性。优选地，本发明的方法进一步包括随后通过将pH调节到至少7来中和两相溶剂体系的步骤。该随后的中和步骤可以在随后的微反应器中实施。
混合微反应器的工作体积(working volume)很小，这降低了必须被处理至最小值的有害物质量。因此，如果发生爆炸，那么本发明的方法比间歇方法更安全。
通过使用混合微反应器将两种溶剂有效混合到一起起到降低爆炸可能性的作用，因为单硝酸酯被有效转移到第二溶剂中，并且免于与硝酸接触。因此，可氧化材料在第一溶剂中的浓度被降低了。
由于在本发明的方法中可得到短保留时间以及对反应时间和保留时间的控制，所以反应可以在间歇工艺中无法达到的温度下实施。升高的温度允许反应与间歇工艺相比反应速率更快，因此试剂的生产量更高。可以达到0℃至90℃的温度。优选的温度为10℃至60℃，更优选为30至50℃，特别优选为约40℃。
通常，混合微反应器入口处的压力为1至50bar，优选为2至30bar，更优选为5至20bar。
在优选的实施方式中，本发明提供了一种用于连续制备单硝酸酯的方法，其中，使式(I)化合物HO-R1-OH(I)，式I中，R1是具有3至6个碳原子的直链烷基，与硝酸在微反应器中在第一溶剂的存在下并且在两相湍流中进行反应，从而形成相应的单硝酸酯，其中所述反应产物被连续萃取；然后将所述两相反应混合物在所述微反应器中或者在第二微反应器中直接中和。
通常，增大的湍流相对于直线微反应器的优势随着流率增加。通常，流率高于0.1ms-1，优选高于0.2ms-1，更优选高于0.3ms-1，例如为0.5至5ms-1。
在混合微反应器中使用Dean漩涡现象来实现两种溶剂的高度混合。这克服了由于Taylor流或段塞流而引起的不良混合的问题。高度混合使式(II)化合物在被进一步硝化成二硝基酯之前向第二溶剂的萃取增强了。这导致了高产率、高选择性的产物。如本文所述，该现象在装置中通过压降测量。
为了实现将所需硝酸酯产物从第一溶剂(例如酸性的亲水性反应相)有效萃取到第二溶剂(例如疏水性萃取相)中，使用浓度为65％至90％、优选为75％至90％、特别优选为80-85％的硝酸溶液。
通常，硝酸在使用前被稳定。“稳定”意指通过与例如脲的稳定剂进行反应去除任意形式的氧化氮和亚硝酸盐。
通常，在反应前，将脲加入硝酸，直到后者变成无色。优选地，添加0.1至3重量％的脲，更优选添加0.5至1.5重量％的脲，特别优选添加1重量％的脲。
为了实现亲水相-疏水相之间的有效传质，极细乳液的生产和稳定也很重要。细微乳液可以非常容易地通过雷诺数大于1000、优选大于2000、特别优选为约2500的湍流方式实现。
由于已经得到的硝酸酯选择性萃取到疏水性萃取相中，所以酯离开了亲水相的酸性酯化条件并且可以以高选择性、高产率方式获得。
这种将所需产物从反应相中有效移入萃取相中的原理也可以应用到其它反应中，例如用于通过酰化对醇进行选择性保护。
通过以下实施例阐述本发明，但并不意欲将本发明局限于此。
实施例1
为了能够在得自Corning的玻璃微反应器中实施反应，微反应器必须允许或具有用于如下操作的模块：
-由二醇和二氯甲烷生产乳液；
-二醇/二氯甲烷乳液与硝酸混合；
-保证足够保留时间的保留模块；
-用水有效终止反应并且将反应混合物降低至低于10℃的模块；
-用碱将两相反应混合物设定至pH＞7的三个进一步的混合模块；
-为了能够去除足够的能量，在碱的各次添加之间的可以进一步热交换的模块。中和期间，温度应当被保持在不超过25℃，更好低于10℃，从而抑制副产物的形成。
对1，4-丁二醇实施单硝酸酯化。二氯甲烷被用作溶剂，采用脲稳定的85％强度的硝酸被用作硝化试剂。
作为比较，通过气相色谱确定中和后1，4-丁二醇单硝酸酯和1，4-丁二醇二硝酸酯在有机相中的重量百分率。结果和条件汇总在下表1中。
表1：层流和湍流的比较结果
| 保留时间 | [sec] | 96 | 96 | 24.0 | ||
| 1，4-丁二醇单硝酸酯的产率 | [％] | 3 | 12.2 | 56.1 | ||
| 1，4-丁二醇二硝酸酯的产率 | [％] | 0 | 3.5 | 16.4 | ||
| 基于所形成的硝化产物的选择性 | [％] | 97.5 | 99.9 | 99.8 |
实施例2-6
在毛细管反应器中实施1，4-丁二醇的单硝基酯化，其中，毛细管是线性的或者被弯曲成螺旋形或之字形。二氯甲烷被用作溶剂，采用脲稳定的85％强度的硝酸被用作硝化试剂。HNO3/BD的摩尔比为15。DCM/HNO3的体积为1。以0.9的NaOH/HNO3摩尔比使用20％NaOH。通过气相色谱测定中和后1，4-丁二醇单硝酸酯和1，4-丁二醇二硝酸酯在有机相中的重量百分率。结果和条件汇总在下表2中。试剂混合、反应混合物在特定温度下保留特定时间、混合物稀释以及中和在T型件和被弯曲成不同形状和的圆形横截面的毛细管的布置(图1和图2)中实现，并对结果进行比较。
下表中，记录了实验163的压降为0.82，并且记录了实验127的压降为1.14。
表2中使用的缩写：
-(对比)Ex：(对比)实例
-Ex：实例
-C Ex：对比例
-Exp.No.：实验号
-L：线性毛细管通道
-Z：之字形毛细管通道
-S：螺旋形毛细管通道(螺旋直径为4mm)
-vol.：体积
-temp.：温度
-res.时间：保留时间
-sec：秒
-conc.：浓度
-conv.BD：丁二醇的转化率，相对于原料丁二醇的％
-选择性MN：所形成的单硝酸酯，相对于原料丁二醇的％
-选择性DN：所形成的二硝酸酯，相对于原料丁二醇的％
Claims (11)
1.一种在两相溶剂体系中连续生产式(II)化合物的方法，
HO-R1-ONO2 (II)
式II中，R1是具有3至6个碳原子的直链烷基，
所述方法包括：使式(I)化合物与硝酸在第一溶剂的存在下进行接触，
HO-R1-OH (I)
式I中，R1如上所定义，
其中，式(II)化合物被连续萃取到第二溶剂中，并且所述反应在混合微反应器中实施，所述混合微反应器提供的功率损耗是在相同条件下由内径等于所述混合微反应器的平均水力直径、长度等于所述混合微反应器的长度的圆形横截面、直通道微反应器提供的功率损耗的至少1.3倍。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述混合微反应器提供的功率损耗是在相同条件下由内径等于所述混合微反应器的平均水力直径、长度等于所述混合微反应器的长度的圆形横截面、直通道微反应器提供的功率损耗的至少2倍。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述两相溶剂体系的流率为至少0.1ms-1。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中，所述混合微反应器的内部几何形状具有之字形形式。
5.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中，所述混合微反应器的内部几何形状包括重复心形图形。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的方法，其中，在所述混合微反应器中实现400至2000的雷诺数。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中，所述第二溶剂是卤代的有机溶剂。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的方法，其在30℃至60℃的温度下实施。
9.如权利要求1至8中任意一项所述的方法，其中，所述式(I)化合物是1，4-丁二醇。
10.如权利要求1至9中任意一项所述的方法，进一步包括随后通过调节pH到至少7来中和所述两相溶剂体系的步骤。
11.如权利要求1至10中任意一项所述的方法，包括一个以上并联的混合微反应器。
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