CN101898999B - 一种直接氧化法合成吡啶甲醛化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种直接氧化法合成吡啶甲醛化合物的方法，具体步骤为：包括催化剂合成，甲基吡啶选择性催化氧化两个步骤，采用一系列不同取代位置的甲基吡啶直接氧化合成吡啶甲醛催化合成技术及催化剂的合成方法，发明采用均相络合催化工艺，将原料甲基吡啶或二甲基吡啶等直接在常压下，催化氧化合成相应甲基取代位置的吡啶甲醛产物，催化效率、产品转化率及产品得率高，反应条件便捷，适于工业级规模化生产加工。
Description
【技术领域】
本发明涉及精细化工技术领域，具体地说，是一种直接氧化法合成吡啶甲醛化合物的方法。
【背景技术】
2-吡啶甲醛是缓泻药比沙可定(bysacodyl)及有机磷解毒剂等的关键中间体，4-吡啶甲醛是药物盐酸多萘倍齐(donepezil hydrochloride)等的关键中间体。一直以来，此类化合物的合成效率、合成方法及合成技艺吸引众多研发者的关注。
就2-吡啶甲醛来说，2005年，黄胜堂等提出使用双氧水氧化2-甲基吡啶工艺路线合成(化学试剂，2005，27，(1)，58)，该工艺路线使用原材料易得，成本适中，易于工业化生产加工。但是，由于工艺路线中使用到高温肼解工艺，因此生产条件较为苛刻。
单世明等提出使用二氧化硒合成路线(中国医药工业杂志，1997，28，(8)377)，该工艺路线产品得率高，生产条件温和，但由于合成最后一步使用二氧化硒催化剂，目标产品中不可避免存在还原微粒硒材料，这种微细的硒材料颗粒细微，悬浮于产物中，很难用通用方法分离；并且还原硒材料对人体有害，因而该工艺方法工业上，需要很高的后处理成本。
徐建明等提出使用碘直接氧化合成2-吡啶甲醛和2，4-吡啶甲醛，(中国医药工业杂志，2002，33，(6)，273)该工艺合成简便，原材料易得，但得率较低，一般得率仅仅有8％～35％，因此不适合于工业化生产加工。
陈英奇等对负载在碱性皂土上的钒、钼催化剂进行了研究，给出了反应条件290～300℃下，气相直接催化氧化2-甲基吡啶合成2-吡啶甲醛。(高校化学工程学报2002，16，(4)，436)；该工艺技术选择性80～90％之间，产品纯化简便，氧耗量低，动力消耗少等特点，然而，该工艺有得率偏低，设备投资过大等缺憾。
左金福等给出了更加便捷的合成技术路线(齐鲁药事，2004，23，(2)，40)，此工艺路线是以甲基吡啶氮氧化合物重排合成吡啶甲醇，后进一步氧化、重排得到吡啶甲醛产品；该工艺原料易得，合成便宜，生产条件简洁，产物处理容易等优点，但是该工艺存在反应步骤较多，生产总得率低等缺陷，工业化生产成本依旧较高。
2007年，郭哲等给出了使用2-氰基吡啶合成制备2-吡啶甲醛的新工艺(中国医药工业杂志2007，38，(7)，480)，但2-氰基吡啶原料成本较高，工业生产成本依旧难以有效控制。
沈大冬等给出了氯化法生产合成2-吡啶甲醛工艺(中国医药工业杂志2006，37，(7)，448)，该生产工艺生产效率高，操作便捷，但是该工艺路线氯化工艺不可避免会出现三氯甲基吡啶副产物，因此生产总成本依旧偏高。
直接使用氯气催化2-甲基吡啶合成2-二氯甲基吡啶路线也引起人们关注，相似化合物2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(专利CN101062915)和2，3-二氯-5-三氯甲基吡啶(专利：CN200710042786)给出了不同类型的氯化技术；其中，专利(CN200810062907.5)给出了使用氯气通过合成三氯甲基吡啶中间体，合成6-氯-2-三氯甲基吡啶技术；然而，该技术存在使用高毒性氯气的技术问题。
4-吡啶甲醛和2，6-吡啶甲醛等合成技术，同样也存在多种技术工艺路线，但是总的来说，几乎所有这些技术路线都存在合成步骤多，生产条件苛刻等问题。因此，寻求一条简便，易于工业化的合成技术工艺是解决吡啶甲醛类化合物合成的技术关键。
【发明内容】
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种直接氧化法合成吡啶甲醛化合物的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种直接氧化法合成吡啶甲醛化合物的方法，其具体步骤为：包括催化剂合成，甲基吡啶选择性催化氧化两个步骤：
一、催化剂合成
将质量百分比为0.1～8％硝酸银和0.1～11％硝酸钴水溶液混合溶液或0.1～8％硝酸银水溶液或0.1～11％硝酸钴水溶液，搅拌均匀后，缓慢滴加有机络合制剂，加完后，快速搅拌，并使用低温干燥的方法干燥即可得到催化剂；
催化剂结构通式为HOR1-R2N(H)R3R4；其中：R1，R2，R4包括苯基、苄基、吡啶基、甲基吡啶基、直链或支链烷烃、喹啉基、吡咯基、甲基吡咯基、巯基、膦基和带有醚键的直链或支链烷烃或烯烃；R3表示O，N，P及含氧、氮、磷基团；
所述的催化剂主要成份包括银、钴等元素的有机络合制剂；
二、甲基吡啶选择性催化氧化
在5～180℃范围内，将催化剂与溶剂充分混合，直到催化剂在溶剂中溶解澄清，缓慢滴加原料甲基吡啶或二甲基吡啶，严格控制反应温度为30～75℃之间，加完原料后，缓慢升温到体系回流，不断检测原料甲基吡啶或二甲基吡啶消耗，当消耗完全后，结束反应；蒸出溶剂，过滤，即可得到相应的吡啶甲醛或吡啶二甲醛化合物；
所述的溶剂宜为极性溶剂，非质子极性溶剂效果更佳；
溶剂用量依照吡啶极性情况，一般体积用量为原料甲基吡啶用量的1～15倍。
与现有技术相比，本发明的积极效果是：
本发明为均相反应体系，通过均相催化直接将甲基吡啶转化为相应的吡啶甲醛，反应条件温和，且在此温度条件下，不容易发生相应的吡啶甲醛氧化成相应的吡啶甲酸反应，产品纯度高，便于工业化生产；另一方面，由于催化剂制备容易，且得到的催化剂对于吡啶甲醛类化合物完全不溶，产品脱除溶剂后，可以直接过滤，将催化剂与产品分离，并且由于催化剂是一有机络合物，可以根据简单的滴定分析方法获得使用后的催化剂有效含量，因而催化剂套用方便、可靠。
本发明是使用银和钴的有机络合物为催化主体，直接对甲基吡啶等有机化合物催化氧化，制备吡啶甲醛类化合物；与现有技术相比，本催化体系是常压液相反应，转化率高，产品专一，后处理便捷，尤其是对于多取代吡啶类化合物而言，其工业意义更加明显。
【具体实施方式】
以下提供本发明一种直接氧化法合成吡啶甲醛化合物的方法的具体实施方式。
实施例1
2-甲醛吡啶的合成
制备0.1％硝酸银与0.15％硝酸钴混合溶液，常温下缓慢加入2-(4’-苯硫酚)-4-异丙基胺基-喹啉，低温干燥，并用40％甲醇溶液洗涤三遍，真空干燥，制得催化剂备用。
常温下，将0.0127mol催化剂缓慢加入到1L二甲氧基甲烷溶液中，快速搅拌，直到溶液澄清，升温到回流温度，缓慢滴加2-甲基吡啶1.23mol，加完后，升温回流直到2-甲基吡啶消耗完全为止。
蒸除溶剂，过滤，即可得到墨绿色含量不低于95％2-吡啶甲醛液体。
实施例2
4-吡啶甲醛的合成
制备0.1％硝酸银与0.27％硝酸钴混合溶液，常温下缓慢加入2-(4’-苄基醇)-4-苯胺基-吡啶，低温干燥，并用40％甲醇溶液洗涤三遍，真空干燥，制得催化剂备用。
常温下，将0.0127mol催化剂缓慢加入到1L二甲氧基甲烷溶液中，快速搅拌，直到溶液澄清，升温到回流温度，缓慢滴加4-甲基吡啶1.10mol，加完后，升温回流直到4-甲基吡啶消耗完全为止。
蒸除溶剂，过滤，即可得到含量不低于93％，摩尔得率不小于90％的4-吡啶甲醛液体。
实施例3
2，6-吡啶二甲醛的合成
制备0.33％硝酸钴溶液，常温下缓慢加入2-(4-羟基丁基)-4-氨基-吡啶，低温干燥，并用40％甲醇溶液洗涤三遍，真空干燥，制得催化剂备用。
常温下，将0.022mol催化剂缓慢加入到1L N，N-二甲基乙醇胺溶液中，快速搅拌，直到溶液澄清，升温到回流温度，缓慢滴加2，6-二甲基吡啶1.50mol，加完后，升温回流直到二甲基吡啶消耗完全为止。
蒸除溶剂，过滤，即可得到含量不低于95％，摩尔得率不小于83％的4-吡啶甲醛液体。
实施例4
3-吡啶甲醛的合成
制备0.22％硝酸银溶液，常温下缓慢加入2-(羟乙基)-4-苯胺，低温干燥，并用40％甲醇溶液洗涤三遍，真空干燥，制得催化剂备用。
常温下，将0.0133mol催化剂缓慢加入到1L二甲氧基甲烷溶液中，快速搅拌，直到溶液澄清，升温到回流温度，缓慢滴加4-甲基吡啶1.25mol，加完后，回流直到3-甲基吡啶消耗完全为止。
蒸除溶剂，过滤，即可得到含量不低于90％，摩尔得率不小于75％的4-吡啶甲醛液体。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
Claims (4)
1.一种直接氧化法合成吡啶甲醛化合物的方法，其特征在于，具体步骤为，包括催化剂合成，甲基吡啶选择性催化氧化两个步骤，
一、催化剂合成
制备0.1％硝酸银与0.15％硝酸钴混合溶液，常温下缓慢加入2-(4’-苯硫酚)-4-异丙基胺基-喹啉，低温干燥，并用40％甲醇溶液洗涤三遍，真空干燥，制得催化剂备用；
二、甲基吡啶选择性催化氧化
常温下，将0.0127mol催化剂缓慢加入到1L二甲氧基甲烷溶液中，快速搅拌，直到溶液澄清，升温到回流温度，缓慢滴加2-甲基吡啶1.23mol，加完后，升温回流直到2-甲基吡啶消耗完全为止，蒸除溶剂，过滤，即可得到墨绿色含量不低于95％2-吡啶甲醛液体。
2.一种直接氧化法合成吡啶甲醛化合物的方法，其特征在于，具体步骤为，包括催化剂合成，甲基吡啶选择性催化氧化两个步骤，
一、催化剂合成
制备0.1％硝酸银与0.27％硝酸钴混合溶液，常温下缓慢加入2-(4’-苄基醇)-4-苯胺基-吡啶，低温干燥，并用40％甲醇溶液洗涤三遍，真空干燥，制得催化剂备用；
二、甲基吡啶选择性催化氧化
常温下，将0.0127mol催化剂缓慢加入到1L二甲氧基甲烷溶液中，快速搅拌，直到溶液澄清，升温到回流温度，缓慢滴加4-甲基吡啶1.10mol，加完后，升温回流直到4-甲基吡啶消耗完全为止，蒸除溶剂，过滤，即可得到含量不低于93％，摩尔得率不小于90％的4-吡啶甲醛液体。
3.一种直接氧化法合成吡啶甲醛化合物的方法，其特征在于，具体步骤为，包括催化剂合成，甲基吡啶选择性催化氧化两个步骤，
一、催化剂合成
制备0.33％硝酸钴溶液，常温下缓慢加入2-(4-羟基丁基)-4-氨基-吡啶，低温干燥，并用40％甲醇溶液洗涤三遍，真空干燥，制得催化剂备用；
二、甲基吡啶选择性催化氧化
常温下，将0.022mol催化剂缓慢加入到1L N，N-二甲基乙醇胺溶液中，快速搅拌，直到溶液澄清，升温到回流温度，缓慢滴加2，6-二甲基吡啶1.50mol，加完后，升温回流直到二甲基吡啶消耗完全为止，蒸除溶剂，过滤，即可得到含量不低于95％，摩尔得率不小于83％的4-吡啶甲醛液体。
4.一种直接氧化法合成吡啶甲醛化合物的方法，其特征在于，具体步骤为，包括催化剂合成，甲基吡啶选择性催化氧化两个步骤，
一、催化剂合成
制备0.22％硝酸银溶液，常温下缓慢加入2-(羟乙基)-4-苯胺，低温干燥，并用40％甲醇溶液洗涤三遍，真空干燥，制得催化剂备用；
二、甲基吡啶选择性催化氧化
常温下，将0.0133mol催化剂缓慢加入到1L二甲氧基甲烷溶液中，快速搅拌，直到溶液澄清，升温到回流温度，缓慢滴加4-甲基吡啶1.25mol，加完后，回流直到3-甲基吡啶消耗完全为止，蒸除溶剂，过滤，即可得到含量不低于90％，摩尔得率不小于75％的4-吡啶甲醛液体。
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| 徐建明等.2-吡啶甲醛和2 4-吡啶二甲醛的简便合成.《中国医药工业杂志》.2002 |
| 徐建明等.2-吡啶甲醛和2, 4-吡啶二甲醛的简便合成.《中国医药工业杂志》.2002,第33卷(第6期),第273-274页. * |
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