CN101889973B - 一种犬用伊曲康唑凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种犬用伊曲康唑凝胶剂及其制备方法属于兽用药品;该凝胶剂由伊曲康唑、羟丙基-β-环糊精、卡波姆940、水杨酸、聚乙二醇-400、尼泊金乙酯、无水乙醇、浓盐酸、蒸馏水、三乙醇胺组成,其采用羟丙基-β-环糊精包合技术制备伊曲康唑包合物溶液,用卡波姆940、水杨酸、聚乙二醇-400、尼泊金乙酯及蒸馏水制备凝胶基质,将包合物溶液与凝胶基质混合搅拌均匀,调节ph值,流通蒸汽灭菌,得犬用伊曲康唑凝胶剂;本发明制备的凝胶剂成品为淡黄色,透明均匀,性状稳定,其含量符合标准,药物渗透效果良好,皮肤内药物含量较高;抑菌效果和临床疗效优于常规外用抗真菌剂,对犬皮肤使用具有无刺激、无毒、弱致敏、安全高效的特点。
Description
技术领域
本发明属于兽用药品及制备技术,尤其涉及一种犬用伊曲康唑凝胶剂及其制备方法。
背景技术
伊曲康唑(Itraconazole)为三唑类广谱抗真菌药,由美国强生公司研制,为极难溶于水的药物,为抗真菌药物,其具有抗菌谱广、高效、低毒等优点,但由于皮肤真菌病的顽固性,其治疗过程相对较长,全身给药剂量过大,导致皮肤损伤、胃肠道反应、肝损害等副作用的发生,且费用相对较高;目前国外兽医临床已经有肌肉注射剂的使用,在国内主要还是根据兽医临床工作者针对不同情况对患真菌病的犬使用人用的伊曲康唑胶囊剂,未见犬用的凝胶剂型,所以将其制备为外用剂型,用来治疗浅部真菌感染,不但可以降低给药剂量,减少毒副作用,而且降低药物成本,能有针对性的治疗皮肤真菌感染。
发明内容
本发明的目的在于提供一种犬用伊曲康唑凝胶剂及其制备方法,由该制备方法所制备得到的犬用伊曲康唑凝胶剂具有对皮肤无刺激、无毒、弱致敏、安全、高效等特点,为犬皮肤局部真菌感染的治疗提供一种更为理想的新制剂。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:
一种犬用伊曲康唑凝胶剂,该凝胶剂主要由以下成分按重量比组成:伊曲康唑1.5g、羟丙基-β-环糊精52.5g、卡波姆9401.5g、水杨酸6g、聚乙二醇-40010g、尼泊金乙酯0.1g。一种如上所述的犬用伊曲康唑凝胶剂制备方法:①将精确称取的伊曲康唑和羟丙基-β-环糊精分别放入锥形瓶A和锥形瓶B内,向锥形瓶A内加无水乙醇溶解后,再缓慢滴加浓盐酸;使伊曲康唑完全溶解;将蒸馏水注入锥形瓶B内,使羟丙基-β-环糊精溶解;②在磁力搅拌条件下,将锥形瓶A中的伊曲康唑溶液缓慢滴加入锥形瓶B内,与羟丙基-β-环糊精溶液混合,滴加时间每克伊曲康唑20min,将锥形瓶B置于恒温水浴锅中,在40℃条件下包合,包合时间为24h,用0.8μm微孔滤膜滤过,得到伊曲康唑包合物溶液;③将精确称取的卡波姆940置于小烧杯中,均匀铺撒一层,用喷雾器喷洒适量蒸馏水,溶胀24h,得半透明的卡波姆940胶体;④在卡波姆940胶体中加入聚乙二醇-400、水杨酸及尼泊金乙酯搅拌均匀,得凝胶基质;再将②中包合液缓慢滴加至凝胶基质中,搅拌均匀至无凝块状态,用适量蒸馏水加至100g,最后用三乙醇胺调节pH值至5.0,搅拌至均匀,100℃流通蒸汽灭菌,得犬用伊曲康唑凝胶剂。
本发明产品应用卡波姆凝胶基质作为伊曲康唑包合物溶液载体,通过涂抹病犬患部皮肤,使药物在局部释放,针对性的抑制皮肤内外致病真菌的生长,从而制备一种适合治疗局部真菌感染、疗效高、毒副作用小,对皮肤无刺激的新型药物制剂,为犬皮肤局部感染真菌的治疗提供一种更为理想新制剂。
本发明的犬用伊曲康唑凝胶剂为淡黄色透明胶体,胶体均匀细腻,无分层,分散性好,药物含量高达97%以上,长期稳定性良好,对高温及低温稳定性良好,但对光照不稳定,需避光保藏。
经实验证明本发犬用伊曲康唑凝胶剂具有如下特点:
1.本发明的产品是由卡波姆940作为凝胶基质制备的一种新型药物制剂,具有对皮肤无毒、无刺激、弱致敏、安全高效、广谱等特点。
2.本发明的产品通过正交筛选方法,确定其最优包合方法及凝胶剂处方。
3.本发明的产品形态规整,分散性好,粒度分布均匀,透明均匀,性状稳定,其含量符合标准,对高温低温稳定,对光不稳定。
4.该制剂药物皮肤渗透效果良好,皮肤内药物含量较高,有利于治疗皮肤真菌感染。
5.本发明的产品与其他抗真菌外用药物相比,能更好的抑制真菌的生长,并对犬皮肤真菌病能够发挥更好的治疗效果,减少药物用量及毒副作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明。
实施例一
精确称取伊曲康唑1.5g于锥形瓶中加无水乙醇,并磁力搅拌下滴加浓盐酸使其完全溶解至透明液体;再称取羟丙基-β-环糊精52.5g,在60℃水浴下加蒸馏水溶解,得羟丙基-β-环糊精溶液;在磁力搅拌下缓慢将羟丙基-β-环糊精溶液滴加到伊曲康唑酸性溶液中,滴加时间为30min,40℃下包合24h,得包合物溶液;另称取卡波姆940 1.5g置于小烧杯中,均匀铺撒一层,用喷雾器喷洒适量蒸馏水,溶胀24h,得半透明的胶冻状物体;在溶胀好的卡波姆940中加入乙二醇-400 10g、水杨酸6g及及尼泊金乙酯0.1g搅拌均匀,再将包合液缓慢滴加至凝胶中,搅拌均匀至无凝块状态,用适量蒸馏水加至100g,最后用三乙醇胺调节pH值至5.0,搅拌至均匀,100℃流通蒸汽灭菌,制得伊曲康唑含量为1.5%的伊曲康唑凝胶剂,标示量为15mg/g。
实施例二
精确称取伊曲康唑3.0g于锥形瓶中加无水乙醇,并磁力搅拌下滴加浓盐酸使其完全溶解至透明液体;再称取羟丙基-β-环糊精105.0g,在60℃水浴下加蒸馏水溶解,得羟丙基-β-环糊精溶液;在磁力搅拌下缓慢将羟丙基-β-环糊精溶液滴加到伊曲康唑酸性溶液中,滴加时间为60min,40℃下包合24h,得包合物溶液;另称取卡波姆940 3.0g置于小烧杯中,均匀铺撒一层,用喷雾器喷洒适量蒸馏水,溶胀24h,得半透明的胶冻状物体;在溶胀好的卡波姆940中加入乙二醇-400 20g、水杨酸12.0g及及尼泊金乙酯0.2g搅拌均匀,再将包合液缓慢滴加至凝胶中,搅拌均匀至无凝块状态,用适量蒸馏水加至200g,最后用三乙醇胺调节pH值至5.0,搅拌至均匀,100℃流通蒸汽灭菌,制得伊曲康唑含量为1.5%的伊曲康唑凝胶剂,标示量为15mg/g。
试验例1本发明犬用伊曲康唑凝胶剂制产品的质量控制考察
凝胶性状:在3批次中分别随机选5个样品,观察其透明度,放置过程中有无变色、沉淀,胶体是否细腻,结果表明各样品均呈淡黄色,透明,胶体细腻,未见沉淀。
药物鉴别:称取0.05g于100mL烧杯中,加入20mL甲醇超声20分钟溶解后,用折叠定量滤纸过滤到100mL容量瓶中,并用甲醇反复溶解过滤,最后冲洗滤纸,加入甲醇定容至刻度,摇匀,用微量移液器精密量取100μL置于石英比色皿中,用紫外分光光度计检测,其在伊曲康唑最大吸收波长262nm处有最大吸收,证明其为该药物(n=15)。
pH测定:取1.0g凝胶与小烧杯中,加入煮沸蒸馏水20.0mL,震荡,超声溶解,然后用pH计测量样品pH值为5.05±0.15(n=15)。
离心试验:取凝胶剂样品共15个,转移至离心管中,4000r/min离心15min,观察样品是否有分层,胶体是否细腻,结果表明各样品均未出现分层,胶体细腻。
脂质体初步稳定性研究:光加速试验结果表明光照对伊曲康唑回收率有明显影响,故制剂包装应为避光包装;高温及低温实验结果表明,伊曲康唑凝胶剂高温及低温都较稳定;加速试验结果表明凝胶呈淡黄色,透明,胶体细腻,无分层及沉淀,凝胶剂对时间(6个月)比较稳定。
试验例2本发明犬用伊曲康唑凝胶剂在体外皮肤中渗透性及离体皮肤中伊曲康唑滞留量的研究
实验采用改进的Franz扩散池为药物渗透剂释放装置,进行体外皮肤渗透性及离体皮肤中伊曲康唑滞留量的研究:选择大鼠背部皮肤作为犬皮肤的替代物进行体外经皮渗透实验,将处理好的大鼠皮肤块用101胶水固定于扩散池接受室开口边缘上,将PEG-400生理盐水(V∶V=2∶8)从取样口处注入装置内,充满并是液体与鼠皮紧密接触无气泡,精确称取1.0g伊曲康唑凝胶均匀涂抹于固定好的大鼠皮肤上,将此装置在32℃水浴并磁力搅拌,分别在0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h与24h抽取5.0mL渗透接受液,并继续补充同体积的空白接受液,将抽取的样品,采用高效液相色谱方法进样检测,得不同时间渗透接受液中的伊曲康唑浓度,按公式计算出累积释药量。取处理好鼠皮,剪成适当大小的9块,分别用101胶水固定于9组改进的Franz扩散池接受室开口边缘上,将PEG-400生理盐水(V∶V=2∶8)从取样口处注入装置内,充满并使液体与鼠皮紧密接触无气泡;精密称取伊曲康唑凝胶剂1.0g,均匀涂抹于鼠皮上,保证凝胶与皮肤紧密接触无气泡,将此装置于32℃恒温水浴并磁力搅拌,分别在0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12.0h、16.0h、20.0h与24.0h停止实验,取下皮肤,用玻璃棒轻轻擦拭剩余凝胶,再反复用生理盐水冲洗,冲净后用滤纸去水分,剪除边缘部分,称重、剪碎,以适量生理盐水为匀浆液匀浆,后置于50mLEP管中加生理盐水至10mL,超声打碎、匀化,加入甲醇40mL,于32.0℃水浴加热并磁力搅拌,平衡24h后,取5.0mL提取液,置于7mLEP管中,加入1.00mL乙腈沉淀剂,振荡5min后,4000r/min离心15min,取上清液,用0.22μm微孔滤膜过滤,得大鼠皮肤伊曲康唑凝胶剂的甲醇提取液,按测定方法进样检测,得结果计算伊曲康唑凝胶剂的累积皮肤滞留量。
体外渗透实验各时间点累积释药量分别为:0.336μg/cm2、0.972μg/cm2、2.343μg/cm2、3.966μg/cm2、4.723μg/cm2、5.28μg/cm2、5.573μg/cm2、5.891μg/cm2、6.017μg/cm2;各时间点体外皮肤药物滞留量曲线见附图1,可以看出随时间变化,离体皮肤内药物的滞留量增加,说明药物进入皮肤组织效果良好。
结果表明:在一定时间内这两个指标都随着时间的延长而增多,伊曲康唑凝胶剂药物渗透效果良好,但总体渗透的药物量很小,而离体皮肤内药物的滞留量相对要大很多,表明皮肤内药物含量较高,利于治疗皮肤真菌病
试验例3本发明犬用伊曲康唑凝胶剂的皮肤毒理实验研究
(1)本发明明犬用伊曲康唑凝胶剂对大鼠皮肤急性毒性试验
取大鼠48只,大鼠躯干背部脱毛,脱毛面积约为60cm2,将大鼠按性别体重平均分为8组:完整皮肤低浓度组、破损皮肤低浓度组、完整皮肤中浓度组、破损皮肤中浓度组、完整皮肤高浓度组、破损皮肤高浓度组、完整皮肤空白组、破损皮肤空白组(低浓度5mg/g、中浓度15mg/g、高浓度20mg/g)。在大鼠去毛区按各组剂量均匀涂抹凝胶,厚度1mm左右,约2.0g,分笼饲养。连续给药7d。结果各组均未见全身中毒及动物死亡情况,体重、毛发、眼睛、黏膜未见异常变化,粪便,尿液,呼吸及四肢活动正常,破损皮肤中、高剂量组出现轻微红斑或/和轻微水肿化变化各一例,根据表1和表2进行评价及评分,结果为:分值<0.5属于无刺激反应;将出现皮肤变化动物脱颈处死,剖检,各鼠心、肝、脾、肺、肾未发现任何异常。
表1皮肤刺激反应评分标准
表2皮肤刺激强度评价
(2)本发明犬用伊曲康唑凝胶剂对家兔皮肤刺激试验效果
将健康家兔部脊柱两侧进行脱毛,单侧脱毛面积约为50cm2,取16只脱毛处理的家兔,体重2kg左右,雌雄各半,将其按性别体重平均分为四组:一次给药完成皮肤组、一次给药破损皮肤组、多次给药完整皮肤组、多次给药破损皮肤组,试验采用自身对照方法,左右皮肤对比,左侧去毛区均匀涂抹空白凝胶厚度约为1mm,约2.0g,作为对照;右侧去毛区同法涂抹等量伊曲康唑凝胶剂,动物分笼饲养。一次给药组如上法给药一次,给药24h后用温蒸馏水去除残留物,用滤纸吸干,分别于1h、24h、48h及72h肉眼观察涂抹部位皮肤并记录出现红斑及水肿情况;多次给药组每天给药一次方法如上,连续给药1周后,用温蒸馏水去除残留物,用滤纸吸干,分别于1h、24h、48h及72h肉眼观察涂抹部位皮肤并记录出现红斑和水肿情况。结果表明出现刺激反应动物在48h后刺激反应消失,刺激平均分值小于0.5,伊曲康唑凝胶对家兔皮肤无刺激性。
(3)本发明犬用伊曲康唑凝胶剂对豚鼠皮肤致敏效果
取白色豚鼠12只,脊柱两侧脱毛,单侧脱毛面积约为9cm2,平均分3组(每组4只雌雄各半)伊曲康唑凝胶剂组、空白凝胶对照组、阳性对照组(涂抹致敏物1%2、4-二硝基氯代苯)。致敏接触:在伊曲康唑凝胶剂组豚鼠左侧去毛区涂抹伊曲康唑凝胶,厚度1mm,约0.2g,给药6h,动物分笼饲养。第7天及第14天,以同样方法重复一次。空白凝胶对照组、阳性对照组方法同上。激发接触:与末次给药后的第14天,在伊曲康唑凝胶剂组豚鼠背部右侧去毛区涂抹0.2g伊曲康唑凝胶,作用6h后用玻璃棒拭去凝胶,分别在给药6h,24h、48h及72h观察皮肤过敏情况,空白凝胶对照组、阳性对照组同法操作按表1判断红斑及水肿出现情况通过下列公式计算反应平均值及致敏率。依照表3分析伊曲康唑凝胶致敏率为0,具有弱致敏性,阳性对照物2,4-二硝基氯苯的致敏率为100%,具有极度致敏性。
表3致敏率分类
结果表明研制的犬用伊曲康唑凝胶剂无刺激、无毒、弱致敏,用于治疗犬皮肤真菌病安全无毒
试验例4本发明犬用伊曲康唑凝胶剂对犬小包子菌的体外抑制作用及对临床感染小孢子的犬治疗效果。
(1)本发明产品对对犬小包子菌的体外抑制作用
采用滤纸片琼脂扩散法进行抑菌试验:受试菌株来源于本教研室从患真菌病犬身上分离出的犬小孢子菌,在超净台中将保存的受试菌株接种于改良的沙保弱培养基,在28℃培养,10天,用接种环挑取菌落,放入装有生理盐水中的带盖塑料离心管中,涡旋振荡,使其充分的分散在盐水中,然后静置3-5min,大颗粒沉于底部,取上层均质液体(含孢子以及菌丝片段)至无菌EP管中,振荡15s混匀。最后,用血细胞计数板镜检,调节其至5×106CFU/mL(每个孢子即为1个CFU,菌丝以1个分隔处记为1个CFU),备用。精密称取犬用伊曲康唑凝胶剂(1.5%)0.10g酮康他索软膏(1%)0.15g(阳性对照药剂),空白凝胶剂0.10g(阴性对照)分别置于小烧杯中,加3.0mL甲醇搅拌,超声15min溶解用定型滤纸过滤至10mL容量瓶中,用甲醇定容至刻度并摇匀。制成浓度为150μg/mL的伊曲康唑及酮康唑甲醇溶液,并用甲醇分别配制成20.0μg/mL、5μg/mL、0.5μg/mL的三种浓度溶液,将空白凝胶剂也按同比稀释,备用。用打孔器制备滤纸片,取10个装有滤纸片的西林瓶在无菌操作下,分别加入上述制备的伊曲康唑凝胶剂、酮康他索软膏、空白凝胶剂不同浓度甲醇溶液及甲醇各3.0mL,常温下浸泡1h,再于37℃恒温箱干燥10h,盖好瓶盖,4℃下保存。在9个灭菌后的培养皿中倒入已制备并灭菌的45℃的培养基溶液,冷却至常温,成板。用灭菌的接种环,沾取制备好的菌悬液,均匀涂抹于制备的培养基平板上,将制备好的试验用的滤纸片,按3个浓度分成3组,每个组都依次等距放置含伊曲康唑凝胶剂、酮康他索软膏、空白凝胶剂、甲醇滤纸片,每一组平行做3次,共9个试验平板,在28℃培养2周,观察。抑菌试验结果判断:出现抑菌环直径在9毫米以上为敏感用“++”表示,直径6-9毫米为低敏用“+”表示,无抑菌圈为不敏用“-”表示这3组试验的结果见表4。由结果表可看出犬用伊曲康唑凝胶剂对犬小孢子菌有明显的抑制作用,而且高于酮康他索软膏,空白凝胶组也显示出对犬小孢子菌的低抑制作用。
表4抑菌试验结果表
结果表明:犬用伊曲康唑凝胶剂对犬小孢子菌有明显抑制作用,且优于酮康他索软膏。
(3)本发明产品对临床感染小孢子的犬治疗效果
动物来源及分组:患病动物来自于就诊于东北农业大学动物医院,并被动物医院化验室鉴定为感染真菌的犬。选取体重相近的5只及自己饲养患病犬5只,共10只为治疗组,自己饲养的患病犬2只为空白对照组。体重3.0-4.0kg。
给药前病原菌的培养与鉴定:对治疗组犬,采集病变处皮屑及毛发样本按,空白对照组犬的犬在与治疗组犬患病相似部位取皮屑及毛发样本,按抑菌试验中方法进行病原菌分离纯培养,28℃,培养2周,观察是否有真菌菌落生长,记录其外观特征,并通过镜检初步鉴定。
给药方法:治疗组正常饲养每天给药一次采用患部涂抹方式,均匀涂抹一层伊曲康唑凝胶剂(15mg/g),厚度约为2mm左右,连续涂抹4周,给药后给犬戴上伊丽莎白项圈防止其舔食药物,对照组正常饲养,但不给药,持续4周;
给药后病原菌的培养与鉴定:对两组犬按(2)中方法进行皮肤采样并接种于改良的沙堡弱氏平板培养基上,28℃培养2周左右观察是否由真菌菌落生长,如有则进行显微镜检查。
结果为治疗组10只犬采集样本20个,经培养及镜检鉴定有1个样本有犬小孢子菌,占样本总数5%,治愈率为95%;对照组2只犬采样本4个,经培养及镜检鉴定有4个样本有犬
小孢子菌,占样本总数100%。结果表明犬用伊曲康唑凝胶剂作为光谱抗真菌药物剂型具有一定的临床应用意义,该药有明显的抑制致病性真菌作用,可通过抑制犬体表浅部真菌的生长繁殖,达到治疗真菌病的目的。
结果表明:犬用伊曲康唑凝胶剂治疗犬小孢子菌引起的犬皮肤真菌病治愈率较高,初步证明该制剂具有良好的临床应用效果。
Claims (2)
1.一种犬用伊曲康唑凝胶剂,其特征在于该凝胶剂主要由以下成分按重量比组成:伊曲康唑1.5g、羟丙基-β-环糊精52.5g、卡波姆940 1.5g、水杨酸6g、聚乙二醇-400 10g、尼泊金乙酯0.1g。
2.一种如权利要求1所述的犬用伊曲康唑凝胶剂制备方法,其特征在于:
①将精确称取的伊曲康唑和羟丙基-β-环糊精分别放入锥形瓶A和锥形瓶B内,向锥形瓶A内加无水乙醇溶解后,再缓慢滴加浓盐酸;使伊曲康唑完全溶解;将蒸馏水注入锥形瓶B内,使羟丙基-β-环糊精溶解;
②在磁力搅拌条件下,将锥形瓶A中的伊曲康唑溶液缓慢滴加入锥形瓶B内,与羟丙基-β-环糊精溶液混合,滴加时间为每克伊曲康唑20min,将锥形瓶B置于恒温水浴锅中,在40℃条件下包合,包合时间为24h,用0.8μm微孔滤膜滤过,得到伊曲康唑包合物溶液;
③将精确称取的卡波姆940置于小烧杯中,均匀铺撒一层,用喷雾器喷洒适量蒸馏水,溶胀24h,得半透明的卡波姆940胶体;
④在卡波姆940胶体中加入聚乙二醇-400、水杨酸及尼泊金乙酯搅拌均匀,得凝胶基质;再将②中包合液缓慢滴加至凝胶基质中,搅拌均匀至无凝块状态,用适量蒸馏水加至100g,最后用三乙醇胺调节pH值至5.0,搅拌至均匀,100℃流通蒸汽灭菌,得犬用伊曲康唑凝胶剂。
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